Absorção e Distribuição de Fármacos

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Absorção e Distribuição de Fármacos:
Farmacodinâmica:
- O que o fármaco faz com o organismo;
- Local de ação; Mecanismo de ação; Efeitos farmacológicos;
Farmacocinética:
- O que o organismo faz com fármaco;
- Medida e a interpretação formal de alterações temporais nas concentrações de
um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à dose administrada;
- Determina o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco;
- Objetivos:
+ Determinar esquemas posológicos;
+ Maximizar a eficácia e reduzir os efeitos adversos;
+ Individualizar a terapia;
+ Monitorar fármacos com janela terapêutica (margem entre a dose terapêutica
e a dose tóxica) estreita;
- Assegurar que a quantidade de fármaco que foi administrada é suficiente para que
haja a concentração do fármaco no sítio de ação, para que ocorra o efeito
farmacológico;
- Fases da farmacocinética:
+ Absorção; Distribuição; Metabolismo; Excreção;
- Ação sistêmica: Fármaco chega ao seu local de ação pela circulação sistêmica;
- Ação local: Fármaco não precisa atingir a circulação sistêmica para chegar no seu
local de ação;
- Fármaco é absorvido --- circulação sistêmica;
- Fármaco livre chega aos seus receptores e desencadeia a ação farmacológica;
- Alguns tecidos, dependendo do fármaco, podem atuar como reservatório e fazem
com que o fármaco dure mais tempo;
- Fatores que podem influenciar os processos farmacocinéticos:
+ Fatores relacionados ao paciente;
● Idade; sexo; tabagismo; consumo de álcool ou outros medicamentos;
etnia; desnutrição;
+ Fatores relacionados aos estados patológicos:
● Disfunções hepáticas ou renais, insuficiência cardíaca; infecções;
queimaduras;
Absorção:
+ Passagem de um fármaco de seu local de administração para a circulação
sistêmica;
+ Movimento das moléculas do fármaco através das barreiras celulares;
https://youtu.be/xiuWdJYyIKs
+ Transporte através das membranas celulares:
● Difusão passiva (as características de tamanho e solubilidade do
fármaco influenciam nesse processo);
● Transportadores;
● Endocitose e pinocitose;
● Aquaporinas;
+ Transportadores:
● Regulam a entrada e a saída de moléculas fisiologicamente
importantes, (tais como açúcares, aminoácidos, neurotransmissores)
e fármacos;
● Duas famílias importantes:
1) Transportadores SLC (solute carrier): transporte passivo
OTCs e OATs (transportadores de cátions e ânions orgânicos,
respectivamente);
2) Transportadores ABC (ATP-binding cassette): transporte
ativo;
+ Difusão lipídica:
● Influencia na velocidade e na quantidade de fármaco que vai ser
absorvida;
● Fatores:
- Lipossolubilidade;
+ Absorção;
+ Penetração nos tecidos;
+ Excreção
Quanto maior a lipossolubilidade, maior a velocidade de difusão
- Grau de ionização (deixa a molécula mais ou menos
lipossolúvel. Molécula carregada: não passa pela membrana
facilmente);
- Tamanho das partículas;
- Gradiente de concentração;
+ Ionização e aprisionamento iônico:
● A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca;
● A fração de ionização depende do pH local e do pKa;
- pKa: constante de dissociação. Corresponde ao pH no qual
50% das moléculas encontram-se ionizadas;
- Ácido fraco: molécula que é doador de próton (H +) e forma um ânion (base
conjugada). Antes de perder o próton, consegue atravessar melhor a barreira, pois
não possui carga. Num ambiente ácido, a forma ácida sem carga predomina (+
lipossolúvel). Num ambiente básico, a forma ácida carregada predomina e quando
dissocia, o próton se liga à base em excesso do meio (no gráfico, o pKa = 3);
- Base fraca: molécula receptora de próton (H +) e forma um cátion (ácido
conjugado). Antes de ganhar o próton consegue atravessar melhor a barreira, pois
não possui carga. Num ambiente ácido a forma carregada (menos lipossolúvel)
predomina. Num ambiente básico, a forma básica sem carga predomina;
OBS:
- Grau de ionização afeta:
+ velocidade para atravessar as membranas;
+ distribuição de equilíbrio entre compartimentos aquosos, se houver diferença
de pH entre eles;
- Portanto: No equilíbrio, a concentração de formas ionizadas e não-ionizadas será
diferente entre os compartimentos;
Fármaco ácido:
- Em pH ácido:
+ Forma não ionizada;
+ Forma mais lipossolúvel;
+ Favorece mais a absorção;
- Em pH básico:
+ Forma carregada
+ Forma mais hidrossolúvel;
+ Favorece mais a excreção;
Paciente se intoxicou com um fármaco ácido. Um dos procedimentos é alcalinizar a urina
com, por exemplo, bicarbonato, pois o pH se torna mais básico do que era, o tornando mais
hidrossolúvel e o fármaco irá se concentrar mais nos túbulos renais e irá acelerar a
excreção;
Fármaco básico:
- Em pH ácido:
+ Forma carregada;
+ Forma mais hidrossolúvel;
+ Favorece mais a excreção;
- Em pH básico:
+ Forma não ionizada;
+ Forma mais lipossolúvel;
+ Favorece mais a absorção;
- Fatores que interferem na absorção do fármaco:
1) Relativos ao fármaco:
+ Lipossolubilidade e grau de ionização;
+ Dose administrada (quanto maior a dose, maior a quantidade de
fármaco que chega no sangue);
+ Instabilidade no pH estomacal;
+ Forma farmacêutica (interfere na velocidade de absorção do
organismo);
2) Área de superfície absortiva e fluxo sanguíneo local;
3) Via de administração (velocidade e extensão);
4) Ligados ao indivíduo:
+ Conteúdo intestinal (alimentado ou em jejum);
+ Motilidade gastrointestinal - diarreia x estase intestinal, dieta (fibras),
variabilidade individual no trânsito gastrointestinal;
+ Doenças e polimorfismos
- Biodisponibilidade:
+ É a fração (F) de uma dose de um fármaco que tem acesso à circulação
sistêmica;
- Por vias oral e fecal há o metabolismo de primeira passagem, o que causa a
diminuição da biodisponibilidade;
- IV: 100% biodisponível, de forma imediata;
- Outras vias: pico de concentração demora mais;
Alguns medicamentos não podem ser diluídos em água (ex: um comprimido ou uma
cápsula), pois eles acabam se dissociando na água e a absorção do organismo é
prejudicada.
Distribuição:
- Passagem do fármaco da corrente sanguínea (compartimento central) para os
demais órgãos e tecidos;
- Principais compartimentos:
+ plasma (5% do peso corpóreo);
+ líquido intersticial (16%);
+ líquido intracelular (35%);
+ líquido transcelular (2%);
+ gordura (20%);
- Logo após a administração IV, há um pico de concentração e conforme o fármaco
chega na circulação ele está pronto para ser distribuído para os outros tecidos;
- Chega nos compartimentos mais vascularizados primeiro e depois vai se
propagando para outros tecidos;
- A velocidade de eliminação depende de: se o fármaco está formando depósito;
solubilidade; etc…
- quanto mais lipossolúvel for um fármaco, mais etapas são necessárias para que
ocorra a metabolização e excreção desse fármaco;
- Fatores que afetam a distribuição:
+ Fluxo sanguíneo local;
● Quanto maior o fluxo sanguíneo, a molécula de fármaco chega mais
rápido e em maior quantidade;
+ Ligação às proteínas plasmáticas;
● Albumina (principalmente para
ácidos);
● Alfa-1-glicoproteína ácida (para
básicos);
● outros: lipoproteínas circulantes;
leucócitos; etc…
● Fração livre: Ação
farmacológica
+ O fármaco A possui uma
baixa taxa de ligação às
proteínas plasmáticas,
deixando uma parte livre;
+ Essa parte livre sai do
espaço vascular e ir para
o local de ação onde
deverá atuar, se ligando
ao seu receptor
específico. Além disso ela
irá para o sistema excretor
para que seja excretada;
+ O fármaco B possui uma
alta afinidade com as
proteínas plasmáticas, portanto irá permanecer mais tempo no
espaço vascular;
● A quantidade de fármaco que irá se ligar às proteínas depende de:
+ Concentração do fármaco (quanto maior a concentração do
fármaco, pode haver uma saturação das proteínas e
proporcionar mais fração livre);
+ Afinidade do fármaco pelos locais de ligação;
+ Concentração das proteínas (pode ser afetada por patologias,
como problemas renais que causam hipoalbuminemia e
podem comprometer a excreção do fármaco);
Uma extensa ligação proteica retarda a eliminação do fármaco (metabolismo e/ou
filtraçãoglomerular)
● Processo passível de saturação e competição:
+ A competição entre dois fármacos à ligação às proteínas
plasmáticas resulta em um aumento da fração livre de um ou
ambos os fármacos.
+ Resultado: Intensificação da resposta farmacológica e/ou
tóxica;
+ Relevante para fármacos com índice terapêutico estreito;
+ Relevante quando o fármaco deslocador também reduz a
eliminação do fármaco deslocado;
● Fatores que interferem na disponibilidade de proteínas plasmáticas:
+ Distúrbios hepáticos:
- Pacientes com hipoalbuminemia (desnutrição, cirrose..)
apresentam padrão de distribuição alterado para a
maioria dos fármacos ;
+ Distúrbios renais:
- Proteinúria;
+ Distúrbio cardíacos:
- IAM aumenta alfa-1-glicoproteína ácida (assim como
câncer; artrite; etc..);
+ Fármacos em depósito:
● Fármacos lipofílicos: geralmente psicofármacos; acumulam-se no
tecido adiposo e demoram mais para serem liberados;
OBS:
- Pessoas obesas podem ser sedados com alguns anestésicos por um período de
tempo maior do que um indivíduo não obeso, devido ao depósito no tecido adiposo;
+ Permeabilidade através das barreiras biológicas:
● Se o fármaco não for lipossolúvel, ele não irá atravessar as barreiras,
portanto não será distribuído por estes tecidos;
Características de fármacos que penetram mais facilmente a barreira
hematoencefálica:
- Baixa ionização em pH plasmático (forma mais lipossolúvel);
- Baixa ligação à proteínas plasmáticas;
- Altamente lipofílicas;
- Baixo peso molecular;
- Não sofrer efluxo;
Volume de distribuição (Vd):
- a proporção de fármaco que se divide entre o plasma e os compartimentos teciduais;
- Vd é baixo para fármacos principalmente retidos no compartimento vascular e alto
para fármacos que sofrem ampla distribuição em músculo, tecido adiposo e outros
compartimentos não vasculares.
https://youtu.be/vDRPNrFtgmQ
https://youtu.be/YlCulYOjKk0
https://youtu.be/vDRPNrFtgmQ
https://youtu.be/YlCulYOjKk0