Absorção: parte 2

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Absorção - Parte 2 1
Absorção - Parte 2
Processos físicos envolvidos na 
translocação de moléculas do fármaco
As moléculas de fármaco se movem pelo organismo de duas maneiras: fluxo de 
massa e difusão. No fluxo de massa, a natureza química do fármaco não importa, 
visto que o sistema cardiovascular é capaz de conduzir as moléculas por longas 
distâncias dentro do organismo. Porém, a natureza química dos fármacos interfere 
na difusão como, por exemplo, a capacidade de atravessar barreiras hidrofóbicas e 
o tamanho molecular
MOVIMENTO DAS MOLÉCULAS DE FÁRMACOS 
ATRAVÉS DAS BARREIRAS CELULARES
Separando os compartimentos aquosos há membranas celulares. O endotélio 
vascular é a camada que separa o plasma das células e a sua disposição 
anatômica varia entre os tecidos. Por exemplo, no fígado, o endotélio não é 
contínuo aumentando a permeabilidade do local. Já na barreira hematoencefálica e 
na placenta, o endotélio é contínuo, o que impede a passagem de muitas 
moléculas. Essas características interferem na distribuição e ação dos fármacos.
As moléculas pequenas atravessam as membranas celulares de quatro maneiras 
principais:
Difusão lipídica
Absorção - Parte 2 2
As moléculas apolares (nas quais os elétrons estão distribuídos uniformemente) 
dissolvem-se livremente na camada lipídica da membrana, difundindo-se 
prontamente através das membranas celulares. O número de moléculas que 
atravessam a membrana por unidade de área na unidade de tempo é determinado 
pelo:
Coeficiente de permeabilidade (P): fatores que contribuem é a solubilidade da 
membrana e o coeficiente de difusão.
Captura iônica 
A ionização e a permeabilidade membranar afetam não só a velocidade na qual os 
fármacos atravessam a membrana, mas também a distribuição em fase de equilíbrio 
das moléculas de fármacos entre os compartimentos aquosos.
Moléculas lipossolúveis → difundem para dentro da célula → metabolizadas → 
podem liberar um metabólito carregado → fica preso na célula (importante para 
fármacos com ação intracelular)
pH e ionização
Um fator complicador importante com relação à permeação da membrana é o fato 
de que muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, existindo, portanto, tanto na 
forma não ionizada quanto na ionizada; a razão entre as duas formas varia com o 
pH. Para uma base fraca, B, a reação de ionização é:
Em ambos os casos, a forma ionizada possui uma lipossolubilidade muito baixa e 
não passam pela membrana plasmática, exceto quando há mecanismos de 
transporte específicos. A lipossolubilidade de uma espécie sem carga, B ou AH, 
depende da natureza química do fármaco; para muitos fármacos, a espécie sem 
carga é suficientemente lipossolúvel para permitir uma rápida difusão através da 
membrana, mas existem exceções (p. ex., antibióticos aminoglicosídios) em que 
mesmo a molécula sem carga é insuficientemente lipossolúvel, não apresentando 
difusão de monta. Em geral, isso se deve aos grupos ligantes de hidrogênio (como 
as hidroxilas do componente açúcar dos aminoglicosídios) que fazem com que a 
molécula sem carga fique hidrofílica.
Absorção - Parte 2 3
Constante de dissociação (pKa): quanto menor, mais forte é o ácido. Em outras 
palavras, é o pH onde as concentrações ionizadas e não ionizadas de um fármaco 
são iguais
Partição pelo pH e aprisionamento iônico
Partição teórica de um ácido fraco (ácido acetilsalicílico) e uma base fraca (petidina) 
entre compartimentos aquosos (urina, plasma e suco gástrico) de acordo com a 
diferença de pH entre eles. Os números representam concentrações relativas 
(concentração plasmática total = 100). Presume-se que a forma não carregada em 
cada caso possa atravessar a barreira celular que separa os compartimentos, 
atingindo, assim, a mesma concentração em todos os três. Variações na ionização 
fracional em função do pH dão origem a grandes diferenças na concentração total 
em relação ao plasma.
Partição pelo pH significa que ácidos fracos se concentram em compartimentos com 
pH alcalinos e bases fracas, em pH ácido. Portanto:
Droga ácida + meio ácido = não ioniza favorecendo a absorção
Absorção - Parte 2 4
Droga ácida + meio básico = ioniza e dificultando absorção = acúmulo no local
Droga básica + meio ácido = dissocia dificultando a absorção = acúmulo no local
Droga básica + meio básico = não dissocia favorecendo absorção
Consequências da partição pelo pH:
O aprisionamento da base livre de alguns fármacos antimaláricos no ambiente 
ácido do vacúolo alimentar do parasito da malária contribui para a interrupção 
da via de digestão da hemoglobina que é a base do seu efeito tóxico sobre o 
parasito.
Acidificação da urina: base fracas → dissocia e fica presa no lúmen tubular → 
acelera eliminação
ácidos fracos → aumenta concentração da forma molecular → acelera reabsorção 
→ retarda eliminação.
alcalinização: bases fracas → aumenta concentração da forma molecular → 
acelera reabsorção → retarda eliminação
ácidos fracos → aumenta ionização → retido no lúmen tubular → acelera 
eliminação.
O aumento do pH do plasma (p. ex., pela administração de bicarbonato de 
sódio) faz com que ácidos fracos sejam extraídos do SNC para o plasma. O 
oposto é verdadeiro, ou seja, a redução do pH do plasma (p. ex., pela 
administração de um inibidor da anidrase carbônica, como a acetazolamida) faz 
com que ácidos fracos sejam concentrados no SNC, potencialmente 
aumentando sua neurotoxicidade. Esse conhecimento tem consequências 
práticas na escolha do método de alcalinização da urina para o tratamento de 
uma superdosagem de ácido acetilsalicílico: o bicarbonato e a acetazolamida 
aumentam o pH urinário e, portanto, facilitam a eliminação dos salicilatos. Por 
outro lado, o bicarbonato reduz a distribuição de salicilatos no SNC, enquanto a 
acetazolamida a aumenta.
Transporte mediado por transportadores
Proteínas integrais, glicoproteína P, proteínas carreadoras.
De um ponto de vista farmacocinético geral, os principais locais em que os SLC 
(incluindo OCT e OAT) são expressos, e o transporte de fármacos mediado por 
transportadores é importante, são:
Barreira hematencefálica
Absorção - Parte 2 5
Trato gastrintestinal
Túbulo renal
Trato biliar
Placenta.
OCT: transportadores de cátion orgânicos OAT: transportadores de ânions 
orgânicos.
Glicoproteína-P
Estão presentes nas membranas ciliadas dos túbulos renais, no canalículo biliar, 
nos processos basais de astrócitos nos microvasos cerebrais1 e no trato 
gastrintestinal. Desempenham papel importante em absorção, distribuição e 
eliminação de muitos fármacos, e frequentemente colocalizam-se junto com os 
transportadores SLC de fármacos, de modo que um fármaco que tenha sido 
concentrado, por exemplo, por um transportador OAT na membrana basolateral de 
uma célula tubular renal possa então ser bombeado para fora da célula por uma P-
gp na membrana luminal.
A competição entre fármacos para o mesmo transportador provoca interações 
fármaco-fármaco.
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
A proteína plasmática mais importante no que se refere à ligação de fármacos 
consiste em albumina, que liga muitos fármacos ácidos (p. ex., varfarina, anti-
inflamatórios não esteroides, sulfonamidas), e um pequeno número de fármacos 
básicos (p. ex., antidepressivos tricíclicos e clorpromazina). Outras proteínas 
plasmáticas, incluindo a β-globulina e uma glicoproteína ácida cujo nível aumenta 
nas doenças inflamatórias, também foram implicadas na ligação de determinados 
fármacos básicos, como a quinina.
A quantidade de ligação de um fármaco a proteínas depende de três fatores: a 
concentração de fármaco livre, sua afinidade pelos locais de ligação e a 
concentração de proteínas.
A albumina plasmática liga muitos fármacos diferentes, podendo, então, haver 
competição entre eles. Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a administração 
do fármaco B pode reduzir a ligação proteica do fármaco A, aumentando a 
concentração plasmática da sua forma livre. Para que isso ocorra, o fármaco B 
precisa ocuparuma fração apreciável dos pontos de ligação
Absorção - Parte 2 6
Partição água/óleo 
Afinidade que a droga tem em água e óleo
Membrana bicamada lipídica: drogas lipossolúveis são mais facilmente absorvidas.
Entretanto, as drogas polares necessitam da ajuda de proteínas transportadoras 
para poder atravessar e a absorção é mais lenta e parte desta fração e uma parte 
da quantidade de fármaco acaba não sendo absorvida.
Vale ressaltar que o tecido adiposo, apesar de ser um grande compartimento apolar, 
o acúmulo de fármaco neste local é limitado, visto que só 2% do débito cardíaco 
chega neste local tornando a distribuição lenta.