Tranquilizantes; Relaxantes Musculares; Anticonvulsivantes- Drogas que atuam no SNC parte III

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA 
VETERINÁRIA
AULA 13 
ANESTÉSICOS LOCAIS, 
ANTICONVULSIVANTES, 
TRANQUILIZANTES E 
RELAXANTES MUSCULARES 
DE AÇÃO CENTRAL – PARTE III
1
ANESTÉSICOS LOCAIS
2
FARMACODINÂMICA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
 Mecanismo de ação: os anestésicos locais impedem a geração e a
condução de impulsos nervosos na membrana nervosa através de sua
interação com canais de sódio, isto faz com que haja uma ação
estabilizadora do potencial de ação na membrana dos neurônios.
 À medida que o efeito anestésico progride em um nervo, o limiar para a
sua excitabilidade elétrica se eleva gradualmente, o potencial de ação
declina e a condução do impulso nervoso se torna mais lenta.
 Assim, diminui a probabilidade de propagação do potencial de ação e a
condução nervosa é reduzida. 3
FARMACOCINÉTICA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
 O anestésico local atravessa as membranas do nervo por difusão, obedecendo a
um gradiente de concentração que depende basicamente da lipossolubilidade
do medicamento, do pH do meio e da concentração do medicamento.
 Possuem alta absorção na aplicação tópica na mucosa (lidocaína em spray na
orofaringe); e o agente vasoconstritor pode ser empregado para diminuir a
absorção.
 A distribuição do anestésico local ocorre quando estes são inadvertidamente
administrados na corrente sanguínea.
 A biotransformação ocorre no plasma pelas esterases plasmáticas e hepáticas;
praticamente não se acumulam no plasma e nos tecidos.
4
PRINCIPAIS ANESTÉSICOS LOCAIS
 Cloridrato de procaína – menos tóxica que os demais. 
 anestesia infiltrativa: 1 a 2 % (descorna, caudectomia, ruminotomia); 4% 5 a 
10 ml na anestesia epidural (cirurgias obstétricas e perineais em grandes 
animais); anestesia perineural 4% (bloqueio de nervos digitais, enucleação
em equinos e bovinos).
 Anestesia de curta duração (30 a 60 min).
 Não deve ser empregada juntamente com sulfonamidas, por inibir as ações 
do antibiótico.
 Dose máxima – 10 mg/Kg.
5
PRINCIPAIS ANESTÉSICOS LOCAIS
 Cloridrato de lidocaína – mais potente que a procaína.
 anestesia tópica 10%, 5% ou 1-2% (intubação orotraqueal em felinos e equinos); infiltração em 
pequenos e grandes animais 0,5 a 2%; soluções de 1 a 2% anestesia perineural, epidural e intra-
ocular (principalmente equinos) em pequenos e grandes animais. 
 Anestesia de duração moderada (60 a 120 min). 
 Atravessa a barreira placentária – desencadeia problemas cardíacos no feto. 
 Efeito antiarrítmico – dose 1 a 2 mg/Kg IV (arritmias ventriculares em cães e gatos).
 Efeitos tóxicos – convulsão é o sinal mais comum da intoxicação, enquanto que bradiarritmias e 
distúrbios na condução são mais raros (em equinos mais comum tremores musculares). 
 Cloridrato de prilocaína, bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína. 6
USOS DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
 Procedimentos cirúrgicos – mais comum
 Alívio de dores intensas
 Antiarrítmico
7
FORMAS DE USOS DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
 Anestesia superficial ou tópica – mucosas de olho, nariz e boca
(apresentação sob a forma pomadas ou spray – bloqueio de terminações
nervosas e indução da perda da sensibilidade dolorosa).
 Anestesia por infiltração – método mais usual aplicados em pequenas
quantidades nos tecidos por via intradérmica, subcutânea ou mais
profundamente em áreas musculares – o medicamento se difunde até as
terminações nervosas para produzir seu efeito.
8
FORMAS DE USOS DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
 Anestesia perineural – bloqueio da condução do nervo sensorial que
inerva a região onde será executada a cirurgia. O próprio campo cirúrgico
não é tocado, mas é necessário que se leve o anestésico bastante próximo
ao nervo a ser bloqueado.
 Anestesia espinal – injeção do anestésico local em alguma parte do canal
espinhal, paralisando temporariamente regiões do organismo inervadas
por aquelas por aquela área
 Na anestesia subaracnóidea, a solução anestésica é introduzida abaixo da
aracnoide, em contato direto com o líquor; na anestesia epidural ou
peridural, o anestésico é injetado ao redor da dura máter).
9
FORMAS DE USOS DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
 Anestesia intravenosa – realizada através da injeção do
anestésico local IV com a circulação sanguínea interrompida por
torniquete – promove a anestesia local por embebição.
 Cuidados devem ser tomados na retirada precoce (menos de
10 a 15 min – toxicidade anestésica) e mais de 60 minutos
(necrose tecidual).
 Anestesia intra-articular.
10
ANTICONVULSIVANTES
11
ASPECTOS GERAIS DOS ANTICONVULSIVANTES
 Anticonvulsivantes são medicamentos utilizados em pacientes
que apresentam convulsões ou alterações cerebrais como
agressividade e síndrome cerebral.
 Podem ser usados como medicamentos únicos em cães que
apresentam epilepsia idiopática ou em associação com outros
medicamentos quando a origem das convulsões se deve a
alterações metabólicas ou orgânicas em progressão.
12
FENOBARBITAL
 Mecanismo de ação: induz aumento da concentração do GABA
no SNC.
 É absorvido completamente por via oral. Cerca de 40 a 60%
ligam-se às proteínas plasmáticas, os níveis plasmáticos se
estabilizam entre 7 e 10 dias e meia-vida está em torno de 47 a
74h no cão; é um potente indutor enzimático para sua própria
metabolização, aumentando a sua eliminação que varia de 30 a
102h; sofre biotransformação hepática lenta e eliminação renal
lenta.
13
FENOBARBITAL
 Efeitos farmacológicos: o fenobarbital limita a difusão dos potenciais de
ação e eleva o limiar de convulsões – por isso é utilizado em animais com
convulsões generalizadas e focais, ou quando o custo da terapia é um fator
a ser considerado (baixo custo).
 A maioria dos barbitúricos tem efeitos anticonvulsivantes, mas o
fenobarbital é exclusivo em produzir o efeito anticonvulsivo com doses
menores do que as necessárias para causar sedação pronunciada.
 Não é útil para controlar convulsões que estejam ocorrendo porque o
lapso de tempo entre a administração até o aparecimento do efeito é de
20 minutos aproximadamente; cães desenvolvem tolerância à sedação em
duas semanas; pode desenvolver hepatotoxicidade.
14
PRIMIDONA
 O mecanismo de ação da primidona é similar ao do
fenobarbital, uma vez que após sua biotransformação o
metabólito mais potente é o fenobarbital.
15
BENZODIAZEPÍNICOS
 Diazepam, clonazepam e o clorazepato dipotássico.
 Os benzodiazepínicos são prontamente absorvidos pelo TGI, a injeção IM provoca
absorção irregular, o uso IV é mais utilizado.
 Distribuição ampla por todo o organismo, atravessam a BHE e alcançam concentrações
fetais semelhantes às maternas; ligam-se intensamente ás proteínas plasmáticas.
Biotransformação hepática e eliminação renal.
 Mecanismo de ação: No SNC os benzodiazepínicos agem profundamente sobre o
sistema límbico (septum, hipocampo, amígdala, formação reticular) e também reduzem a
atividade funcional do hipotálamo e do córtex. Essas ações se dão através da
potencialização dos efeitos inibitórios do GABA no referidos locais do cérebro e na
medula, bloqueiam a excitação e deprimem centralmente os reflexos espinais.
16
BENZODIAZEPÍNICOS
 Diazepan: absorvido por via oral, é rapidamente biotransformado pelo fígado em 
vários metabólitos; eliminação renal; meia vida plasmática é de 1 a 2 dias. 
 Após administração IV o diazepam penetra imediatamente no SNC sendo por 
isso o anticonvulsivante de eleição em casos de emergência – indicado em status 
epilepticus, convulsões generalizadas e focais, convulsões mioclônicas e crises de 
ausência. Não se usa o diazepam como anticonvulsivante único em cães, pois 
este desenvolve tolerância em 1 a 2 semanas. Em gatos mantém a sua eficácia, 
sendo o segundo medicamento de eleição depois do fenobarbital. 
 Efeitos colaterais – sedação e polifagia. Em gatos a administração oral pode levar 
a uma necrose hepática fulminante. 
17
TRANQUILIZANTES MAIORES
TRANQUILIZANTES MENORES
RELAXANTES MUSCULARES
DE AÇÃO CENTRAL
18
TRANQUILIZANTES
 Esses termos são usadosem veterinária para se referir a drogas que
acalmam o animal e promovem o sono, mas não necessariamente
induzem o sono, mesmo em doses altas.
 Os animais tranquilizados usualmente são calmos e fáceis de lidar, mas
podem ser despertados e responder a estímulos de modo normal (por
exemplo, mordendo, arranhando, escoiceando).
 Quando usados como pré-anestésicos estas drogas permitem o uso de
menos anestésico geral.
19
TRANQUILIZANTES
 Tranquilizantes, sedativos, calmantes são denominações
empregadas para medicamentos que induzem a tranquilização
dos animais.
 Divididos em tranquilizantes maiores - derivados fenotiazínicos
(clorpromazina, levomepromazina, acepromazina) e
butirofenônicos (haloperidol, droperidol, azaperona) e
tranquilizantes menores (ansiolíticos, psicossedativos) –
benzodiazepínicos, buspirona e bloqueadores 𝛽- adrenérgicos. 20
TRANQUILIZANTES MAIORES
21
TRANQUILIZANTES MAIORES
 Mecanismo de ação: os tranquilizantes maiores bloqueiam
receptores da dopamina, da noradrenalina e serotonia centrais;
e perificamente podem exercer efeitos α-adrenolítico, anti-
histaminérgico,antisserotoninérgico e anticolinérgico.
 Atuam seletivamente em algumas regiões do SNC como
núcleos talâmicos, hipotálamo, vias aferentes sensoriais,
estruturas límbicas e sistema motor, e também podem atuar no
sistema nervoso autônomo.
22
TRANQUILIZANTES MAIORES - FARMACOCINÉTICA
 Tanto fenotiazínicos quanto butirofenônicos são absorvidos
pelo TGI e por via parenteral; são amplamente distribuídos
pelos tecidos, principalmente fígado, pulmões e encéfalo; sofrem
diferentes processos de biotransformação (oxidação,
hidroxilação e conjugação), e são eliminados pela urina e fezes.
23
TRANQUILIZANTES MAIORES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS
 Os tranquilizantes maiores atuam seletivamente em algumas regiões do SNC: núcleos
talâmicos, hipotálamo, vias aferentes sensoriais, estruturas límbicas e sistema motor; também
são capazes de atuar na periferia, afetando o sistema nervoso autônomo.
 Atuam bloqueando receptores pós-sinápticos da dopamina, neurotransmissor presente em
particular no sistema nigroestriatal, mesocortical e mesolímbico.
 Atuam nos receptores pré-sinápticos da dopamina, receptores responsáveis pela regulação
da síntese e liberação do neurotransmissor.
 O bloqueio dos receptores da dopamina promovem AUMENTO DA PRODUÇÃO E
LIBERAÇÃO da dopamina, na tentativa de vencer o bloqueio – desenvolve-se um aumento
na degradação enzimática da dopamina e consequentemente aumento dos metabólitos da
dopamina cerebral – ácido homovanílico (HVA) e ácido dihidroxifenilacético (DOPAC), sem
alterar os níveis de dopamina; ocorre ainda um aumento da taxa de renovação (turnover) da
dopamina.
24
TRANQUILIZANTES MAIORES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS –
BLOQUEIO DE RECEPTORES DA DOPAMINA
 Sistema nigroestriatal – bloqueio dos receptores da dopamina são
responsáveis pela catalepsia (perda da motilidade voluntária, com
rigidez espástica dos músculos, permitindo que os membros
permaneçam em qualquer posição em que sejam colocados, por
tempo indeterminado); perda da estereotipia (movimentos que se
repetem compulsivamente no tempo, sem variação e aparentemente
sem objetivo). Obs.: estereotipia é provocada por agonistas
dopaminérgicos (apomorfina) ou por agentes liberadores da
dopamina (anfetamina) – e em uso prolongado em humanos a
anfetamina manifesta-se com síndrome extrapiramidal (alterações
no psiquismo, motricidade e das funções neurovegetativas).
25
TRANQUILIZANTES MAIORES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS –
BLOQUEIO DE RECEPTORES DA DOPAMINA
 Sistema mesocortical ou mesolímbico – o bloqueio dos
receptores da dopamina nesses locais são responsáveis pela
ação antipsicótica e pelo antagonismo da toxicidade provocada
pela anfetamina.
 Sistema túbero-infundibular – o bloqueio dos receptores da
dopamina nesse local é responsável pela hipersecreção de
prolactina e algumas alterações endócrinas, como diminuição da
secreção dos neuro-hormônios hipotalâmicos (TSH, ACTH, LH,
FSH,ADH), e ainda a hipotermia.
26
TRANQUILIZANTES MAIORES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS -
BLOQUEIO DE RECEPTORES DA DOPAMINA
 Centro emético (localizado na formação reticular lateral do bulbo) – este centro se
comunica com a zona deflagradora dos quimiorreceptores que possuem receptores de
dopamina – o bloqueio desses receptores dopaminérgicos determina o efeito antiemético
dos tranquilizantes maiores.
 Centros bulbares cardiovascular e respiratórios – tranquilizantes maiores deprimem estes
locais, porém poucos efeitos são observados sobre a respiração, mas os reflexos
vasomotores mediados pelo hipotálamo e tronco cerebral são deprimidos resultando em
queda da pressão arterial mediada centralmente.
 Tranquilizantes maiores (neurolépticos) produzem um estado de indiferença aos estímulos
exteriores sem efeito hipnótico e sem perda de consciência; outros efeitos – diminuição da
agressividade, inibição das reações vegetativas emocionais, potencialização dos efeitos
hipnóticos dos anestésicos gerais, dos opioides, dos analgésicos anti-inflamatórios e
diminuição do limiar convulsivo (favorecem o aparecimento de convulsões). 27
TRANQUILIZANTES MAIORES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
 Além de atuarem em receptores da dopamina no SNC, os tranquilizantes maiores
podem bloquear receptores da noradrenalina e da serotonina no SNC e também
exercer efeitos antagonistas em receptores periféricos da noradrenalina,
histamina, (receptores 𝐻1), serotonina e da acetilcolina.
 Esses efeitos podem ser maiores ou menores, dependendo do medicamento.
 Hipotensão – ocorre por bloqueio α-adrenérgico periférico e também por ação
central, levando a taquicardia reflexa.
 Hipotermia – promovem queda da temperatura corporal devido à vasodilatação
dos vasos sanguíneos da pele e parte por ação nos mecanismos
termorreguladores do hipotálamo.
 Efeito antiarrítmico – semelhante aos anestésicos locais – estabilizam as
membranas das células especializadas do coração.
28
TRANQUILIZANTES MAIORES
 Portanto, essas substâncias fazem bloqueio pós-sináptico, 
tornando o receptor da dopamina incapaz de responder 
ao neurotransmissor endógeno (dopamina). 
Derivados fenotiazínicos – clorpromazina, 
levomepromazina e acepromazina. 
Derivados butirofenônicos – haloperidol, droperidol, 
azaperona.
29
TRANQUILIZANTES MAIORES
Usados em medicação pré-anestésica, potencializadores 
da analgesia (neuroleptoanalgesia) e antieméticos. 
 Farmacocinética: tanto os derivados fenotiazínicos como 
os butirofenônicos são absorvidos pelo TGI e por via 
parenteral. Uma vez absorvidos são amplamente 
distribuídos pelos tecidos (principalmente fígado, pulmões 
e encéfalo) sofrendo processos de biotransformação 
hepática e eliminação renal e biliar. 30
TRANQUILIZANTES MAIORES– EFEITOS FARMACOLÓGICOS
 Efeitos cardiovasculares: hipotensão por bloqueio de 
receptores adrenérgicos α1 e diminuição do tônus do 
sistema nervoso simpático. 
Animais com tônus simpático aumentado devido a 
hipovolemia podem se tornar profundamente hipotensos 
após a administração de fenotiazínicos devido à reversão 
da adrenalina. 
31
TRANQUILIZANTES MAIORES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS
 Efeitos respiratórios: doses altas deprimem a respiração. Em
combinação com opióides para produzir neuroleptoanalgesia, os
tranquilizantes fenotiazínicos são associados com depressão
respiratória.
 Efeitos gastrointestinais: a motilidade é deprimida. Porque
interferem com a ação da dopamina na zona disparadora
quimiorreceptora no bulbo; causa depressão do centro
termorregulador no cérebro (diminui a temperatura).
32
TRANQUILIZANTES MAIORES - USOS TERAPÊUTICOS 
 Tranquilização, geralmente sem efeito analgésico.
 A maioria das drogas são efetivas como anti-eméticos.
 A administração de um fenotiazínico prévio ao uso de
anestésico inalatório pode reduzir a incidência de arritmias
causadas pela sensibilização do miocárdio às catecolaminas.
 Usos: via oral, IV, IM ouSC.
33
CONTRAINDICAÇÕES TRANQUILIZANTES MAIORES 
 Administração da adrenalina é contraindicada quando se faz uso dos
derivados fenotiazínicos – uma vez que receptores α-adrenérgicos estão
bloqueados.
 Quando se empregam anestésicos epidurais os derivados fenotiazínicos
são contraindicados por potencializar a hipotensão induzida pelos
anestésicos locais.
 Envenenamento por organofosforados.
 Tratamento com anti-helmíntico organofosforado.
 Histórico de convulsões – diminuem o limiar para causar a convulsão. 34
TRANQUILIZANTES MENORES
35
TRANQUILIZANTES MENORES - BENZODIAZEPÍNICOS
 Farmacocinética: prontamente absorvidos pelo TGI; injeção IM provoca absorção
irregular com risco de formação de precipitados; uso IV bastante difundido na pré-
anestesia e no controle das convulsões.
 Distribuição ampla; atravessam a barreira hematoencefálica e alcançam
concentrações feitais semelhantes às maternas; ligam-se intensamente às proteínas
plasmáticas.
 Reações de biotransformação dos benzodiazepínicos: desalquilação e hidroxilação
com posterior conjugação glicurônica realizada no microssomo hepático; metabólitos
ativos são produzidos de forma variada de acordo com o benzodiazepínico original.
 A eliminação se faz fundamentalmente pela urina, na forma de metabólitos
conjugados com o ácido glicurônico e portanto inativos.
36
TRANQUILIZANTES MENORES - BENZODIAZEPÍNICOS
 Efeitos terapêuticos:
No SNC os benzodiazepínicos agem sobre o sistema
límbico (septum, hipocampo, amígdala, formação
reticular) e também reduzem a atividade funcional do
hipotálamo e do córtex.
37
TRANQUILIZANTES MENORES
 Benzodiazepínicos – mecanismo de ação - atuam em receptores do ácido-γ-amino-butírico A (𝐺𝐴𝐵𝐴𝐴)
no cérebro.
 O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, existindo em quase todas as regiões do
encéfalo, embora em concentrações variáveis. Os benzodiazepínicos são considerados agonistas de
receptores do 𝐺𝐴𝐵𝐴𝐴 (receptores ionotrópicos, acoplados aos canais de cloro, cuja abertura reduz a
excitabilidade da membrana neuronal), assim como os barbitúricos, o etanol, o mucimol, a bicuculina e a
picrotoxina.
 Os benzodiazepínicos ao se ligarem ao receptor do 𝐺𝐴𝐵𝐴𝐴, abrem o canal de cloreto, induzindo uma
hiperpolarização da membrana pós sináptica, impedindo a passagem do estímulo nervoso.
 Induzindo efeitos miorrelaxantes (ação depressora sobre reflexos supraespinhais), efeitos ansiolóticos
(atuação sobre sistema reticular), efeito sedativo/hipnótico (atuação sobre formação reticular e sistema
límbico) e efeito anticonvulsivante. 38
BENZODIAZEPÍNICOS
 Diazepam, clonazepam e o clorazepato dipotássico. 
 Os benzodiazepínicos são prontamente absorvidos pelo TGI, a injeção IM provoca absorção irregular, o uso IV é mais 
utilizado. 
 Distribuição ampla por todo o organismo, atravessam a BHE e alcançam concentrações fetais semelhantes às maternas; 
ligam-se intensamente ás proteínas plasmáticas. Biotransformação hepática e eliminação renal. 
 Mecanismo de ação: No SNC os benzodiazepínicos agem profundamente sobre o sistema límbico (septum, hipocampo, 
amígdala, formação reticular) e também reduzem a atividade funcional do hipotálamo e do córtex. Essas ações se dão através 
da potencialização dos efeitos inibitórios do GABA no referidos locais do cérebro e na medula, bloqueiam a excitação e 
deprimem centralmente os reflexos espinais. 
 Diazepan: absorvido por via oral, é rapidamente biotransformado pelo fígado em vários metabólitos; eliminação renal; meia 
vida plasmática é de 1 a 2 dias. 
 Após administração IV o diazepam penetra imediatamente no SNC sendo por isso o anticonvulsivante de eleição em casos 
de emergência – indicado em status epilepticus, convulsões generalizadas e focais, convulsões mioclônicas e crises de ausência. 
Não se usa o diazepam como anticonvulsivante único em cães, pois este desenvolve tolerância em 1 a 2 semanas. Em gatos 
mantém a sua eficácia, sendo o segundo medicamento de eleição depois do fenobarbital. 
 Efeitos colaterais – sedação e polifagia. Em gatos a administração oral pode levar a uma necrose hepática fulminante. 39
RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL
40
RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL
 Guaifenesina, metocarbamol, benzodiazepínicos, baclofeno.
 Guaifenesina – um relaxante muscular de ação central comumente utilizado com esta
finalidade em equinos, e menos comumente em cães, bovinos e suínos.
 Mecanismo de ação: possível atuação como agonista de receptores da glicina. Este
neurotransmissor é encontrado no tronco cerebral e na medula espinhal promovendo
hiperpolarização pós sináptica dos neurônios motores.
 Os primeiros músculos nos quais se observa o relaxamento são aqueles dos membros,
ao contrário dos– contrariamente aos bloqueadores musculares periféricos, a
músculos respiratórios, que, em geram, não são afetados guaifenesina não causa
relaxamento do diafragma, podendo por isso ser utilizada sem a necessidade de
respiração artificial.
41
RELAXANTES MUSCULARES DE AÇÃO CENTRAL
 A guaifenesina possui a vantagem de apresentar leve efeito
analgésico e sedativo, assim ela potencializa o efeito da
medicação pré-anestésica.
 Administrada via oral ou IV, atravessa a barreira placentária e
promove depressão dos movimentos fetais.
 Usos em equinos para MPA, tratamento do tétano, intoxicação
por estricnina, contenção química e em manobras obstétricas.
42
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 Cortopassi SRG, Fantoni DT, Bernardi MM. Anestésicos locais. Spinosa HS, Górniak SL, 
Bernardi MM. Farmacologia aplicada à medicina veterinária. 5ed. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2015. p. 140-146.
 Andrade Neto JP. Anticonvulsivantes. Spinosa HS, Górniak SL, Bernardi MM. Farmacologia 
aplicada à medicina veterinária. 5ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. p 147-156. 
 Spinosa HSS, Górniak SL. Tranquilizantes, antidepressivos, agonistas alfa 2 adrenérgicos e 
relaxantes musculares de ação central. Spinosa HS, Górniak SL, Bernardi MM. Farmacologia 
aplicada à medicina veterinária. 5ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. p. 157-169. 
 Riedesel DH. Drogas que atuam no sistema nervoso central. Ahrens FA. Farmacologia 
veterinária. Porto Alegre: Artes médicas, 1997. p. 81-106. 
43