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Agentes antifúngicos Fungos - células eucariontes, microorganismo mais complexo. São patogênicos para o homem. Fungos e infecções fúngicas: Leveduras - Cryptococcus neoformans (causa meningite meningocócica) Fungos do tipo levedura que produzem uma estrutura semelhante a um micélio - Candida albicans (Cândida) Fungos filamentosos com micélio verdadeiro - Aspergillus fumigatus (eliminado pelas fezes pombo e morcego, e pode colonizar pulmão de individuações com doenças estruturais do corpo, como dpoc) Fungos dimórficos - Histoplasma capsulatum (Histoplasmose - transmitido pelas fezes do morcego, comum em cavernas, casas de rocas abandonadas.. - doença respiratória) Pneumocystis jirovecii - pneumocistose, tratamento com antibacteriano sulfa Dermatomicoses - Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton (infecções de pele, cabelos e unhas - onicomicose) Candidiase superficial (mucosa boca, vagina e pele) Micoses sistêmicas - blastomicose, PCC, coccidioidomicose.. Micoses oportunistas - aspergilose, candidose, criptococose, pneumocistose Drogas usadas para tratar infecções fúngicas -> Naturais: polienos, equinocandinas, griseofulvina -> Sintéticas: imidazóis, triazóis Mecanismo de ação Os dois grupos (polienos e anzóis) tem como mecanismo de ação um local que não existe na célula humana, os antifúngicos naturais se ligam nesse local. A membrana plasmática da célula fúngica tem como principal esterol: o ergosterol! Então os medicamentos vão atuar nesse local (célula humana principal esterol eh colesterol) Como ocorre então? Polienos: anfotericina se liga ao ergosterol, criando poros e aberturas na membrana plasmática, rompendo assim a integridade da célula, gerando distúrbio celulares -> morte da célula. Azois: impedem a síntese do ergosterol. Com isso na formação de nova célula fúngica, ela está desprotegida na sua membrana plasmática, gerando um desequilíbrio e levando a morte da célula. Antibióticos antifúngicos NATURAIS ● Anfotericina Grupo de antifúngicos poliênicos - Fungicida ou fungistática, dependendo da dose. Habitualmente fungicida, pois rompe a membrana e mata. Pode ser usada como segunda opção da LV. Grande avidez pelo ergosterol, mas não pelo colesterol da célula humana-> especificidade de atuação na célula fúngica! Como ela rompe, vai ter desequilíbrio na permeabilidade. Em dosagens terapêuticas é fungicida. Ela não atua sobre bactérias. Em doses baixas fungistática e doses altas de fungicida. Tem amplo espectro de ação, mas ela tem um número enorme de efeitos adversos, por isso o uso clínico dela ela eh para tratamento de infecções fúngicas graves e potencialmente fatais. Não se usa anfotericina em doenças mais “banais", em que não há risco de vida para o paciente. Padrão ouro para tratamento de: candidíase grave, criptococose - meningite, aspergillus, hospedeiros imunodeprimidos.. Habitualmente usada sozinha. Mecanismo de ação: tem ação seletiva e se liga às membranas, têm maior avidez para o ergosterol da membrana fúngica, sendo assim interfere na permeabilidade e funções de transporte formando grandes poros na membrana e criando um canal iônico transmembrana, causando perturbações grave no balanço de íons e vai levar a morte da célula. Aspectos farmacocinéticos: não é por VO, pq eh instável em meio ácido. Apenas parenteral, exclusivo IV, tem que ser lentamente (6h) para reduzir os efeitos colaterais. Tem que ser solução glicosada (não salina). Existem dois tipos de formulações da anfotericina: Anfotericina b desoxicolato (convencional) e Anfotericina b desoxicolato, diluída em sais biliares e tem também a lipossomal, diluída em lipídios. Não existe diferença de eficácia terapêutica entre essas duas, a lipossomal e diluída em lipídios, então a superioridade dela eh a redução de efeitos adversos da anfotericina, mas ao mesmo tempo eh ela mais cara; quando paciente tem reação adversa com a convencional, aí sim a lipossomal (governo libera), se tiver doença renal, cardíaca ou hepática já inicia com a lipossomal, devido aos menores efeitos colaterais, mas lembrar que EFICÁCIA E A MESMA!! Penetra pouco em alguns tecidos ou membranas, incluindo BHC, mas se a concentração for maior ela atravessa, por isso usada no tratamento meninge. Pode ter adm intratecal, dentro do líquor pelo forame maior, em casos mais graves. Excreção renal, meia vida longa 48h, mas até dois meses após o tempo ainda tem vestígio encontrado na urina. Efeitos adversos: mais comum e mais grave é a toxicidade renal, ocorre na maioria dos pacientes, por isso para usar o medicamento ele deve estar bem hidratado, se necessário faz hidratação com soro antes, para que possa urinar bem e diminuir a toxicidade renal. A maioria acaba o tratamento e se recupera dessa disfunção renal em sua totalidade, mas tem que ser monitorado. Também tem hipocalemia, queda de potássio, tem que monitorar tbm, pois pode gerar arritmia cardíaca. Ela é hepatotóxica e cardiotóxica, pode causar hepatite, aumento transaminase, arritmia cardíaca. O que é muito frequente também, não tão grave quando disfunção renal/cardíaca/hepática, que ocorre nos primeiros usos do pacientes, vai ser febre, calafrios, tremores.. Essas reações iniciais são muito fortes e normalmente se coloca dipirona no soro para aliviar esse tipo de sintoma. Causa muita flebite também. Nomes comerciais: Fungizon, anfotericina B, fungi B Principais usos: quando graves - candidíase, criptococose, aspergilose invasiva, blastomicose... ● Nistatina Tem a estrutura semelhante da anfotericina, polieno com mesmo mecanismo ação. Diferentemente da anfotericina ela é muito tóxica. Nistatina possui espectro estreito para candida, não é usada nem parenteral e uso dela apenas tópica (mucosa oral, vaginal ou pele) Tem como efeitos: náuseas, vômitos e diarreia. ● Griseofulvina Espectro estreito, usado para dermatófitos (doenças micóticas da pele, unhas e cabelos), o uso oral, concentra muito na pele, altera os mecanismos de reprodução do fungo, meia vida plasmática grande e mata lentamente o fungo. Ela vai induzir enzimas do citocromo p450. Ela é muito bem tolerada, mas pode causar alguns efeitos como fotossensibilidade, . Não deve ser adm em grávida. Ela é menos eficaz que os azóis, e o tratamento mais prolongado. SINTÉTICOS ● Azóis antifúngicos -> Imidazóis: cetoconazol (VO), cetoconazol, miconazol, tioconazol (esses 3 últimos são de uso tópico) -> Triazóis: itraconazol e fluconazol Mecanismo de ação Os dois têm o mesmo mecanismo. Triazóis tem como vantagens a melhor absorção, metabolização mais lenta, menores efeitos adversos e tem espectro mais amplo. Eles inibem a enzima fúngica 3a do citocromo p450 que leva a uma diminuição do ergosterol, inibindo, assim, a replicação do fungo, levando a morte ***Anfotericina e azois: não são usados juntos! Quando precisar pode migrar o tratamento, mas devido aos mecanismos de ação deles não se deve utilizá-los ao mesmo tempo. Eles atuam sob o ergosterol , o esterol na membrana citoplasmática do fungo, a anfotericina se liga ao ergosterol já formado e abre poros, já os azois não deixam o ergosterol se formar. Sendo assim, ao usar anfotericina ele já atua naquele ergosterol presente na membrana, se não deixa o ergosterol se formar (ação dos azois) então vai ter uma diminuição do sítio de ligação da anfotericina, e além disso, ela é tóxica. Usar ela quando deixar de ser caso grave, aí sim migra para uso de azois. ● Imidazóis Cetoconazol (VO) Bem absorvido pelo TGI, os outros não são absorvidos. Ele distribui bem por diversos órgãos e tecidos, mas não atinge snc. Excretado pela urina. Espectro razoável. Indicações clínicas: PCC, candidíase mucocutânea, histoplasmose, candidíase oral na aids, malassezia furfur. Efeitos: pode evoluir com hepatite, tem como risco toxicidade do fígado. E ele inibe síntese de esteróides, inclusive a testosterona e pode causar ginecomastia no homem. Uso tópico - cetoconazol, miconazol, tioconazol Aplicação cutânea (tinea do corpo, tinha do pé, tinea crural, candidíase cutânea) Azóticos tópicos: clotrimazol, miconazol,cetoconazol, miconazol ● Triazóis Itraconazol (VO) Mais bem absorvidos (junto com refeição), espectro de ação mais amplo, metabolismo hepático, meia vida longa (usado uma vez ao dia), não tem como ser usado em meningite (não penetra) Indicações clínicas: dermatofitoses, onicomicoses e tinea, candidíase oral, vaginal e esofágica. Ele tem resultados superiores junto com fluconazol na candidíase. Ele é fármaco de escolha em infecções não meníngeas, micoses da unha, tineas.. Efeitos adversos: muito bem tolerado, só em doses maiores que causa mais efeitos (tontura..) tem raras reações alérgicas (síndrome de stevens johnson), não é relatada inibição de esteroidogênese, pode ter interação medicamentosa (menos que cetoconazol). Interações medicamentosas: rifampicina, fenitoína.. (diminui o itraconazol) ● Fluconazol Semelhante itraconazol, mas tem duas vantagens: IV e VO, penetração SNC (Atravessa BHC) - pode ser escolha para meningite (se muito grave é a anfotericina) porém tem espectro mais limitado. Meia vida de 25h. Principais usos: candidíase, meningite.. / profilaxia de infecções fúngicas sistemas (pacientes pós transplantes de medula óssea)/ tratamento de manutenção de meningite criptocócica Efeitos mais leves e bem tolerados, como cafaleia, náusea e dor abdominal. Raro hepatite. ● Voriconazol (triazólico de 2 geração) Infecções fúngicas invasiva, VO E IV Bem tolerado, causa fotofobia, meia vida 6h, metabolismo no fígado. Indicado para infecções superficiais e invasivas por Candida, aspergilose invasiva, pacientes imunocomprometidos ● Equinocandinas (naturais) - nova classe de drogas antifúngicas Não tem efeitos graves como a anfotericina. Ainda não substitui a anfot. Elas não atua no ergosterol na membrana plasmática, ela atua na enzima 1-3-b glucana sintetase, não presente na cel humana, e que mantém a estrutura da membrana celular fúngica - age na parede celular Fármacos: caspofungina, micafungina e anidulafungina ● Caspofungina Uso venoso, eliminação hepática, não sofre metabolização dependente do citocromo p450, é bem tolerada e pode causar alterações de enzimas hepáticas, não tem nefrotoxicidade (é uma alternativa da anfot.) usada na terapêutica de segunda linha, candidíase e aspergilose invasiva (quando não puder usar anfot) Agentes antifúngicos tópicos Útil para infecções fúngicas superficiais, dermatofitoses, candidíase, tinea versicolor. Não tem sucesso em onicomicose, tinha do couro cabeludo e esporotricose Forma de creme ou solução e pós para pés e lesões úmidas das virilhas. Imidazóis e triazóis: aplicação cutânea - tinha do corpo, tinha do pé, tinea cruris,tinea versicolor, candidíase cutânea (2x ao dia, 3-6 semanas)/ aplicação vaginal - candidíase vaginal (1x dia ao deitar, 1-7 dias)) Azóticos tópicos: clotrimazol, econazol, cetoconazol e miconazol ● Ciclopirox olamina - antifúngico sintético Esmalte para onicomicose Uso combinado com itraconazol. ● Terbinafina Contra dermatófitos em creme ● Nistatina Tratamento tópico para infecções por Cândida - pele e mucosa (oral, vulvovaginal) Obs Candidiase-> o mais usado sao imidazóis tópicos ou tioconazol.
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