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Trombose Venosa Caroline Lea o Trombose Venosa Profunda/Superficial A trombose venosa é uma patologia relativamente comum e potencialmente grave, sendo motivo frequente de atendimento em emergências, gerando alto custo social e econômico. A trombose venosa superficial consiste na presença de um trombo no sistema venoso superficial, geralmente associado a um processo inflamatório e, por isso, é chamada de tromboflebite superficial (TFS). A trombose venosa profunda (TVP) é caracterizada pela presença de um trombo no sistema venoso profundo. Ao contrário da TFS, está fortemente associada a complicações com alta morbimortalidade. A principal delas é o tromboembolismo pulmonar (TEP). A distinção entre TVP e TFS é fundamental para instituição do tratamento adequado e prevenção de suas complicações. Trombose no sistema venoso superficial As principais veias dos membros inferiores que podem cursar com TFS são a safena magna e a safena parva (Figura 1). É comum ter dor e sensibilidade no local associadas a eritema e edema. Pode-se encontrar um cordão palpável (endurecimento) no trajeto da veia comprometida. O diagnóstico é constituído principalmente pela apresentação clínica e, se necessário, por um exame complementar evidenciando trombo no sistema venoso superficial, geralmente uma ultrassonografia venosa com doppler. O tratamento visa aliviar os sintomas locais, impedir a extensão do coágulo para o sistema venoso profundo e evitar a recorrência e o desenvolvimento de eventos mais graves. Utiliza-se anti-inflamatório não esteroide para pacientes com TFS com sintomas leves e, nos casos mais sintomáticos, heparina de baixo peso molecular (HBPM) (enoxaparina 40 mg por via subcutânea por dia por 8-12 dias). Trombose do sistema venoso profundo A TVP de membros inferiores é dividida didaticamente em: Distal: quando os trombos estão restritos às veias profundas da panturrilha (Figura 2), raramente causando sintomas ou embolia pulmonar. A Veia safena magna V. safena parva probabilidade do trombo se estender para as veias proximais e subsequentemente causar TEP aumenta com a gravidade do estímulo protrombótico inicial. Proximal: quando os trombos se encontram nas veias poplíteas, femorais ou ilíacas (Figura 2). Está mais comumente associada ao desenvolvimento de TEP. Epidemiologia O tromboembolismo venoso (tev) inclui trombose venosa profunda (tvp) e embolia pulmonar (ep) e é uma causa cardiovascular de morte e de incapacidade. Nos estados Unidos (eua), o surgeon general estima que haja entre 100.000 e 180.000 mortes anualmente causadas por ep e declarou que essa é a causa de morte passível de prevenção mais comum nos pacientes hospitalizados. Os sobreviventes podem sucumbir às incapacidades produzidas pela hipertensão pulmonar tromboembólica crônica ou à síndrome pós-trombótica. A hipertensão pulmonar tromboembólica crônica causa dispneia, especialmente aos esforços. Na síndrome pós-trombótica (também conhecida como insuficiência venosa crônica) há lesão das válvulas venosas do membro inferior causando edema de tornozelo ou de panturrilha e dolorimento na perna, principalmente após ficar longo tempo de pé. Na sua forma mais grave, a síndrome pós-trombótica causa úlcera varicosa. A TVP e o TEP afetam mais de um milhão de americanos a cada ano. Estima-se que 1 a 2:1.000 americanos/ano tenham TVP. Na população acima de 80 anos a estimativa chega a 1:100/ano. Fatores de Risco Gestação: cinco vezes maior que na não grávida, devido alterações fisiológicas, como aumento do potencial trombogênico, diminuição da atividade fibrinolítica, aumento da distensibilidade venosa, compressão venosa pelo útero, diminuição de velocidade de luxo venoso (mais significativo no membro inferior esquerdo), trauma das veias durante o parto. » Parto cesariano (cinco vezes maior que no parto normal). » Tabagismo. » Idade materna avançada (> 40anos): a diminuição da resistência da parede da veia poderia propiciar a dilatação da mesma, com consequente diminuição da velocidade sanguínea, facilitando o desenvolvimento da trombose. Também foi encontrada uma menor atividade fibrinolítica nas veias das pernas de indivíduos de mais de 65 anos. » Obesidade: possivelmente pela dificuldade de mobilização de pacientes acamados e talvez a uma diminuição da atividade fibrinolítica que ocorreria em obesos. » Raça (maior prevalência em negras). » Necessidade de imobilização: o tempo de imobilização é um fator clínico muito importante. Mesmo com um período de imobilização menor que 7 dias a incidência de trombose pode ser de 15% e em períodos mais longos pode chegar até a 80%. » Insuficiência venosa crônica. » Cardiopatias cianóticas: devido ao aumento da pressão venosa central, a diminuição da velocidade de circulação, imobilidade do paciente e talvez a hipóxia tecidual. » Neoplasias: principalmente em pacientes submetidos a condições desencadeantes de TVP como operações, imobilização, fratura de quadril. Também porque certos tumores produzem ou induzem a produção de fatores pró-coagulantes e em outros há diminuição da atividade fibrinolítica. E ainda a infiltração ou compressão pelo tumor levando a redução do luxo sanguíneo. » Síndrome antifosfolípide. » Trombofilia: devem ser pesquisadas a deficiência congênita de proteína C, proteína S e anti-trombina III em pacientes jovens com TVP em locais não comuns. Assim como fator de Leiden, alteração da protrombina, anticoagulante lúpico, hiperhomocisteinemia, displasminogenemia e disibrinogenemia, entre outros, que também podem aumentar a incidência da doença. » Tromboembolismo prévio: a ocorrência de TVP prévia aumenta de 3 a 4 vezes o risco de TVP em pacientes submetidos a operações. Este aumento pode ser por alguma predisposição do indivíduo (perpetuação dos fatores de risco individuais) ou por fatores locais, como obstrução venosa, alteração da parede ou da válvula venosa no local da TVP prévia. » Trauma: a interpretação da incidência é difícil devido à associação com fraturas de quadril e de membros inferiores. Incidência em trauma de membros inferiores = 69% e trauma de tórax, face ou abdome = 50%. » Anticoncepcionais e terapia de reposição hormonal: os estrógenos aumentam os níveis sanguíneos de fatores de coagulação como o II, VII, VIII, IX e X, reduzem os níveis de antitrombina III, depletam o ativador do plasminogênio das paredes vasculares e aumentam complexos solúveis de monômeros de fibrina no plasma. Também alterações na viscosidade sanguínea e da parede vascular foram descritas com o uso de estrógenos. O risco de TVP aumenta 2 - 8 vezes com uso de anticoncepcional e 2 - 4 vezes na terapia de reposição. Fisiopatologia Inflamação e ativação de plaquetas: a tríade de virchow de estase venosa, hipercoagulabilidade e lesão do endotélio levam a recrutamento de plaquetas ativadas, as quais liberam micropartículas. Essas micropartículas contêm mediadores pró inflamatórios que se ligam a neutrófilos estimulando-os a liberar seu material nuclear e a formar redes extracelulares, denominadas armadilhas extracelulares de neutrófilos. Essas redes pró-trombóticas contêm histonas que estimulam a agregação plaquetária e promovem a síntese de trombina dependente de plaquetas. Trombos venosos se formam e florescem em ambiente de estase, baixa tensão de oxigênio e aumento da expressão (upregulation) de genes pró-inflamatórios. Estados pró-trombóticos as duas mutações genéticas autossômicas dominantes mais comuns são a do fator v de leiden, que causa resistência ao anticoagulante endógeno, a proteína c ativada (que inativa os fatores v e viii da coagulação), e a mutação do gene da protrombina, que aumenta a concentração plasmática da protrombina. A antitrombina, a proteína c e a proteína s são inibidores da coagulação que ocorrem naturalmente. As deficiênciasdesses inibidores, ainda que raras, estão associadas à tev. A síndrome antifosfolipídeo representa a causa adquirida mais comum de trombofilia e está associada à trombose venosa ou arterial. Outros fatores predisponentes comuns são câncer, obesidade, tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal crônica, transfusão sanguínea, viagens de longa distância, poluição do ar, contraceptivos orais, gestação, terapia de substituição hormonal pós-menopausa, cirurgia e traumatismo. Embolização quando trombos venosos profundos se desprendem do seu local de formação, eles embolizam para veia cava, átrio direito e ventrículo direito, e se alojam na circulação pulmonar, causando, assim, a ep aguda. Paradoxalmente, esses trombos às vezes embolizam para a circulação arterial através de forame oval patente ou de comunicação interatrial. Muitos pacientes com ep não apresentam evidências de tvp porque o trombo já embolizou para os pulmões. Fisiologia As anormalidades mais comuns na troca de gases são hipoxemia arterial e aumento no gradiente alveolar-arterial de tensão de o2, o que representa ineficiência na transferência de o2 nos pulmões. O espaço morto anatômico aumenta, uma vez que o gás respirado não entra nas unidades de troca gasosa do pulmão. O espaço morto fisiológico aumenta porque a ventilação para a as unidades de troca gasosa excede o fluxo sanguíneo venoso que passa pelos capilares pulmonares. Outras alterações fisiopatológicas são: 1. Aumento da resistência vascular pulmonar causada por obstrução vascular ou secreção pelas plaquetas de agentes neuro-humorais vasoconstritores, como a serotonina. A liberação de mediadores vasoativos pode produzir desequilíbrio na relação ventilação- perfusão em locais distantes do êmbolo, explicando, assim, a possível discordância entre uma ep de pequena monta associado a um grande gradiente alveolar-arterial de o2. 2. Comprometimento da troca gasosa em razão de aumento no espaço morto alveolar causado por obstrução vascular, hipoxemia em razão de hipoventilação alveolar em relação à perfusão no pulmão não obstruído, o shunt da direta para a esquerda ou redução da transferência de monóxido de carbono, em razão da perda de superfície de troca gasosa. 3. Hiperventilação alveolar devido à estimulação reflexa dos receptores alveolares. 4. Aumento da resistência das vias respiratórias em razão da constrição de vias respiratórias distais aos brônquios. 5. Redução da complacência pulmonar em razão de edema pulmonar, hemorragia pulmonar ou perda de surfactante. Quadro clínico Deve ser realizada cuidadosa história clínica para identificação dos possíveis fatores predisponentes e desencadeantes da TVP, embora muitas vezes ela possa ocorrer sem nenhuma causa aparente. A TVP não é apenas uma doença localizada, mas de todo o organismo. O paciente pode apresentar sintomas gerais como febre, mal-estar, taquipneia e taquicardia. Os sintomas e sinais locais da presença do trombo no interior da veia, por seu efeito mecânico, inflamatório e reflexo, dependem do grau, localização e extensão da lesão. O sintoma mais comum é a dor na panturrilha, coxa ou região inguinal que pode não ser significativa e ser descrita pelo paciente como de pequena intensidade, às vezes em forma de cãibras ou sensação de peso na perna ou coxa que se agrava em poucos dias. No entanto, a TVP dos membros inferiores pode ser assintomática, especialmente em pacientes com moléstias graves, idosos e restritos ao leito. Quando a dor se instala, tende a se exacerbar com a atividade física e a melhorar com o repouso e elevação do membro no leito. A musculatura da perna deve ser cuidadosamente examinada no sentido de se identificarem regiões de empastamento muscular e cordões dolorosos endurecidos palpáveis nos trajetos vasculares. O sinal mais característico, porém não específico de trombose venosa da panturrilha, é o sinal de Homans, ou seja, limitação da dorsiflexão do pé causada pela irritabilidade dos músculos sóleo e gastrocnêmio. O edema unilateral do membro é bastante sugestivo de TVP. Quando bilateral, devese suspeitar de causa sistêmica, como insuficiência cardíaca congestiva; no entanto, pode ocorrer quando há trombose de cava inferior. O grau do edema é variável, dependendo da circulação colateral e extensão do processo trombótico. O edema do pé e da perna sugere que a trombose atingiu a veia poplítea ou femoral e, quando há edema até a raiz da coxa, é sinal de comprometimento iliacofemoral. Nos pacientes acamados, o edema pode estar ausente ou ser de pequenas proporções devido à diminuição da pressão venosa no decúbito horizontal. A circulação colateral se faz em parte pelas veias superficiais que se tornam dilatadas e visíveis, em especial na região inguinal nas tromboses iliacofemorais. Em tromboses venosas extensas pode haver vasospasmo arterial que produz palidez por diminuição de irrigação da pele, caracterizando o que se chama de flegmasia alba dolens. Quando a trombose venosa é extensa e maciça, pode haver bloqueio da circulação colateral e o retorno venoso pode ser tão prejudicado que a estase compromete de forma grave o leito capilar com risco de necrose da extremidade. Nessa condição, o membro adquire coloração fortemente violácea, caracterizando a flegmasia cerulea dolens, podendo ocorrer gangrena venosa, com taxa de mortalidade extremamente alta e os pacientes que sobrevivem com frequência podem necessitar de amputação do membro. No entanto, felizmente, as complicações isquêmicas na TVP são raras, ocorrendo em 2 a 10% dos pacientes. Complicações Síndrome pós-trombótica Sequela da trombose venosa profunda (STVP), também conhecida como síndrome pós-flebítica ou síndrome pós-trombótica, é condição patológica na qual distúrbios funcionais do retorno venoso do sangue dos membros inferiores determinam a sintomatologia e as lesões tróficas características que a situam dentro de um grupo de doenças que compõem a síndrome de hipertensão venosa crônica. A STVP acomete pessoas de diferentes faixas etárias, podendo produzir complicações estéticas e funcionais que evoluem lentamente, estendendo-se ao longo dos anos. Além do edema e aumento de volume do membro acometido, podem surgir lesões cutâneas típicas, como fibrose do tecido celular subcutâneo e hiperpigmentação, além de úlceras que recidivam com frequência; as sequelas cutâneas e funcionais, mesmo com a cura da lesão, são definitivas. No membro superior, as tromboses e sequelas são muito pouco frequentes e geralmente se manifestam de maneira crônica por aumento de volume do membro. Uma série de publicações mostra as horas de serviço perdidas, as faltas ao trabalho e mesmo a aposentadoria de indivíduos jovens em uma fase precoce e produtiva da vida. STVP pode ser considerada também uma doença gravitacional, ou seja, estado mórbido cuja fisiopatologia se associa às dificuldades que a ação da gravidade opõe ao retorno venoso do sangue dos membros inferiores. Embora existam vários fatores que participam da circulação venosa, o mecanismo propulsor básico é representado pelo coração venoso periférico. A pressão residual final no leito arteriolocapilar, promovida pela sístole cardíaca, a compressão da esponja plantar, o acoplamento de artérias e veias contidas em bainhas musculoaponeuróticas inextensíveis e a aspiração produzida durante a inspiração respiratória são fatores complementares. O coração venoso periférico é constituído por: musculatura posterior da perna, seios venosos contidos no seu interior e veias tronculares profundas envolvidas por esses músculos, veias perfurantes comunicantes e sistema venoso superficial. Todas essas veias são providas de válvulas que orientam a coluna sanguínea da periferia para a profundidade e desta para o coração. A hipertensão venosa crônicaé consequência da manutenção da pressão venosa elevada durante o movimento deambulatório. A contração da musculatura posterior da perna propulsiona o sangue centripetamente; quando o paciente está parado e em bípede estação, ou sentado, as válvulas se fecham e impedem o refluxo sanguíneo. A pressão venosa medida no dorso do pé é considerada elevada quando seu valor é superior a 30 mm de mercúrio e, quanto mais alta, maior a incidência de lesão trófica e úlcera. A desorganização circulatória é determinada por oclusão crônica ou recanalização e lesão valvular do segmento venoso poplíteofêmoroilíaco ou das veias de perna. O aumento de pressão gerado se transmite pelas veias menores ao leito arteriolocapilar e a longo prazo determina varizes secundárias e/ou lesões tróficas, como dermatofibrose, pigmentação e, em vários casos, estase. Classicamente se admite que a hipertensão venosa crônica no leito arteriolocapilar interfere nas trocas metabólicas entre sangue e tecido, ocorrendo a retenção de catabólitos ácidos, resultando em acidose tecidual. Nesta situação se altera uma série de reações enzimáticas e bioquímicas com aumento de histamina, serotonina, bradicinina que são substâncias vasodilatadoras e vasopermeabilizantes e que determinam migração leucocitária. Grandes moléculas proteicas passam para o interstício, estimulando o aumento de fibroblastos e a fibrose tecidual resultante acaba comprimindo os capilares por ela envolvidos. A hemoglobina, que permanece no interior dos tecidos, transforma-se em hemossiderina que dá coloração castanha à pele. Nesse ambiente, ocorre aumento da melanogênese com maior produção de melanina, que também contribui para o escurecimento cutâneo; espontaneamente ou por trauma pode ocorrer lesão de pele nessa área de alteração trófica, iniciando-se a úlcera de estase venosa que tem dimensões variáveis, muitas vezes cicatriza e recidiva ou permanece aberta cronicamente. Phlegmasia alba dolens Na phlegmasia alba dolens, uma complicação rara da TVP durante a gestação, as pernas tornam-se leitosas. A fisiopatologia é desconhecida, mas o edema pode aumentar a pressão dos tecidos moles acima da pressão de perfusão capilar resultando em isquemia do tecido e gangrena úmida. Na phlegmasia cerulea dolens, a trombose venosa iliofemoral maciça acarreta oclusão venosa quase total, a perna torna-se isquêmica, extremamente dolorosa e cianótica. A fisiopatologia pode envolver estase completa do fluxo sanguíneo arterial e venoso no membro inferior porque o retorno venoso é ocluído ou o edema maciço interrompe o fluxo sanguíneo. Gangrena venosa pode se desenvolver. Raramente, coágulos venosos podem ser infectados. A tromboflebite supurativa da veia jugular (síndrome de Lemierre), infecção bacteriana (em geral anaeróbica) da veia jugular interna e tecidos moles circunjacentes podem suceder tonsilofaringite, sendo geralmente complicadas por bacteremia e sepse. Na tromboflebite pélvica séptica, a trombose pélvica desenvolve-se após o parto e se torna infectada, causando febre periódica. Tromboflebite supurativa (séptica), uma infecção bacteriana de uma veia superficial periférica, compreende infecção e coagulação que, em geral, é causada por cateterismo venoso. Embolia pulmonar Depois que a trombose venosa profunda se desenvolve, o coágulo pode se deslocar e se mover pelo sistema venoso e coração direito para se alojar nas artérias pulmonares, ocluindo parcial ou totalmente um ou mais vasos. As consequências dependem do tamanho e do número de êmbolos, condição subjacente dos pulmões, grau de funcionamento do ventrículo direito (VR) e habilidade do sistema trombolítico intrínseco corporal de dissolver os coágulos. A morte ocorre em decorrência de uma falha no ventrículo direito. Pequenos êmbolos podem não ter nenhum efeito fisiológico agudo e muitos podem iniciar a lise imediatamente e desaparecer em horas ou dias. Êmbolos maiores podem desencadear aumento reflexo da ventilação (taquipneia), hipoxemia por desequilíbrio de ventilação/perfusão (V/Q) e baixo teor de oxigênio no sangue venoso misto como resultado do baixo débito cardíaco, atelectasia decorrente da hipocapnia alveolar e anormalidades no surfactante e aumento na resistência vascular pulmonar causado pela obstrução mecânica e vasoconstrição. A lise endógena reduz a maioria dos êmbolos, mesmo aqueles de tamanho moderado, e as alterações fisiológicas diminuem no decorrer de horas ou dias. Alguns êmbolos resistem à lise e podem se organizar e persistir. De acordo com os efeitos fisiológicos, a EP pode ser classificada como: Maciça: Função ventricular direita prejudicada com hipotensão, como definido por uma PA sistólica < 90 mm Hg ou uma queda na pressão arterial sistólica ≥ 40 mm Hg em relação à linha de base por um período de 15 min; prediz um risco significativo de morte dentro de horas ou dias Submaciça: Função ventricular direita prejudicada sem hipotensão Pequena: Ausência de comprometimento do ventrículo direito e ausência de hipotensão A EP em sela descreve uma embolia pulmonar que se aloja na bifurcação da artéria pulmonar principal e nas artérias pulmonares direita e esquerda; EPs em sela geralmente são submaciças ou maciças. Em 3 a 4% dos casos, a obstrução residual crônica leva à hipertensão pulmonar (hipertensão pulmonar tromboembólica crônica) que pode evoluir ao longo de anos e pode resultar em insuficiência cardíaca direita crônica. Quando grandes êmbolos ocluem as principais artérias pulmonares ou quando vários êmbolos pequenos ocluem > 50% dos vasos mais distais, a pressão no ventrículo https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-pulmonares/hipertens%C3%A3o-pulmonar/hipertens%C3%A3o-pulmonar https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-pulmonares/hipertens%C3%A3o-pulmonar/hipertens%C3%A3o-pulmonar direito aumenta, o que pode ocasionar insuficiência ventricular direita aguda, choque ou morte súbita. O risco de morte depende do grau e da taxa de aumento nas pressões cardíacas do lado direito e do estado cardiopulmonar subjacente do paciente. Pacientes com doença cardiopulmonar preexistente têm maior risco de morte, mas jovens e/ou pacientes saudáveis podem sobreviver à EP que oclui > 50% do leito pulmonar. O infarto pulmonar (interrupção do fluxo sanguíneo arterial pulmonar levando à necrose do tecido pulmonar, às vezes representado por um padrão de acometimento pleural [localizado perifericamente], frequentemente em forma de cunha, na radiografia de tórax [corcova de Hampton] ou outras modalidades de imagem) ocorre em < 10% dos pacientes diagnosticados com EP. Esse índice baixo é atribuído ao suprimento sanguíneo duplo do pulmão (i.e., brônquico e pulmonar). Em geral, o infarto pulmonar é decorrente de êmbolos menores que se alojam nas artérias pulmonares mais distais. Diagnóstico A literatura existente recomenda a anamnese e o exame físico, combinados com a realização de testes laboratoriais e exames de imagem. O sistema de predição clínica de TVP mais bem estudado é o escore de Wells. Escore de Wells É um modelo de predição clínica, baseado em sinais e sintomas, fatores de risco e diagnósticos alternativos, estimando a probabilidade pré-teste para TVP. Essa classificação tem se mostrado útil na abordagem inicial do paciente com suspeita de TVP. Em sua primeira versão, categoriza os pacientes com probabilidade baixa, moderada ou alta de TVP. D-dímeros São proteínas plasmáticas produzidas especificamente após a lise da fibrina. Suas concentrações estão quase invariavelmente elevadas na presença de qualquer processo trombótico. Entretanto, embora seja bastante sensível (>95%), apresenta pouca especificidade (20-50%), elevando-se em outras condições não trombóticas, como sepse, gravidez e cirurgia. A baixa dosagem de D-dímeros no plasma praticamente exclui odiagnóstico de trombose venosa. Por isso, o exame serve apenas como screening para o diagnóstico de TVP. Ultrassonografia venosa com doppler A ultrassonografia (US) venosa com doppler é o exame de imagem que tem a melhor relação custo-benefício, podendo ser realizada em pacientes bastante debilitados, sendo recomendada como método diagnóstico de escolha na emergência. Na suspeita de TVP de membro inferior, a combinação entre a probabilidade pré-teste, o teste D-dímeros e a US venosa com doppler tem se mostrado como uma estratégia diagnóstica segura Prevenção: Pequenos cuidados podem prevenir a trombose tanto pós-cirurgia como no cotidiano. Por isso, é fundamental manter-se em movimento, se possível, fazer atividades físicas rotineiramente. Além de ingerir bastante líquido. As principais formas de prevenir a trombose são: Praticar exercícios físicos regularmente; Evitar o consumo de álcool e tabagismo; Manter uma dieta equilibrada são as principais maneiras de prevenir a trombose. Caso você tenha que fazer algum tratamento ou tomar algum medicamento, como prevenção de trombose, não fique com dúvidas e pergunte sempre. Algumas atitudes também ajudam a diminuir o risco de se desenvolver uma trombose. Evitar o aumento do peso corporal. Usar meias elásticas no caso de insuficiência venosa, sempre com orientação médica. Movimentar-se ao máximo no dia, respeitando as limitações orientadas pela equipe de saúde. Realizar exercícios recomendados pela equipe de saúde. Parar de fumar. Ingerir líquidos. Referências: Trombose venosa de membros inferiores: diagnóstico e manejo na emergência - Marília Martins de castro -2018. Projeto diretrizes SBACV - trombose venosa profunda diagnóstico e tratamento – 2015. Protocolos clínicas e diretrizes terapêuticas - trombose venosa profunda - Samuel de Paula Miranda. Ministério da saúde - Trombose: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento e prevenção. Tratado de clínica médica – Antônio Carlos Lopes Medicina interna - Harrisson
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