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PIGMENTAÇÕES E CALCIFICAÇÕES PIGMENTAÇÕES: são o processo de formação ou acumulo de pigmento normal ou patológicos no organismo, esses pigmentos podem ser endógenos sendo os produzidos pelo próprio organismo, como derivados da hemoglobina (pigmentos biliares, hematoidina, hemossiderina), melanina e lipofuscina. Ou podem ser pigmentos exógenos formados no exterior do organismo que acabam penetrando e se depositando no interior do organismo. Os principais pigmentos endógenos são: bilirrubina, hematoidina, hemossiderina, melanina e lipofuscina. Os principais pigmentos exógenos são: antracnose, argiria e tatuagem. BILIRRUBINA: é um pigmento esverdeado, sendo derivada da porção heme da hemoglobina livre resultante da hemocaterese de hemácias e de hemoproteínas (catabolismo do anel tetrapirrolico chamado porfirina, onde o ferro está inserido). Ela é transportada pelo sangue, sendo que sua maior parte é transportada pela albumina, em formato de bilirrubina não conjugada. É captada pelo polo basal dos hepatócitos e posteriormente conjugada com o ácido glicurônico, se tornando uma bilirrubina conjugada que é hidrossolúvel; essa forma de bilirrubina é frouxamente ligada a albumina e quando seus níveis plasmáticos se elevam ela é rapidamente secretada pela urina sem maiores complicações. A excreção da bilirrubina conjugada pelos canalículos biliares depende do transporte ativo da bilirrubina na membrana canalicular/apical do hepatócito, isso ocorre pela proteína associada a resistência de múltiplas dobras, sendo a MRP2, essa proteína associada a resistência de múltiplas dobras é responsável pelo transporte na membrana do hepatócito. Quando há disfunção dessa proteína ou quando há obstrução biliar por cálculos, cirrose ou tumores, existe uma outra proteína transportadora localizada na membrana basolateral do hepatócito, também pode transportar essa bilirrubina conjugada para o plasma, funcionando como uma rota alternativa para o transporte da bilirrubina. Uma vez transportada ela vai para os ductos biliares e posteriormente para o ducto hepático, sendo armazenada na bile, posteriormente para o ducto colédoco e depois para ampola de Vater (localizada no duodeno). Uma vez no intestino, o pigmento entrando em contato com a flora bacteriana ela se transforma em outras derivações como o estercobilinogênio, além disso, é o pigmento da bilirrubina misturado a microbiota do intestino que é responsável por dar o pigmento característico as fezes. A síndrome de Kernicterus é caracterizada pelo aumento da bilirrubina não conjugada no RN, onde há impregnação não reversível no SNC, principalmente nos gânglios basais, essa heperbilirrubinemia causa uma alteração do metabolismo e função neuronal, desenvolvendo uma encefalopatia. Pela clinica é observado a deposiçãi do pigmento em pele, mucosas e esclera. Devido sua forma e solubilidade, esse pigmento penetra a barreira hematoencefálica e se aculula no SNC causando uma grande alteração do metabolismo desencadeando varias alterações, ela é uma lesão não reversível, porém pode ser prevenida. O que pode causar a hiperbilirrubinemia e icterícia são anemias hemolíticas que causam um aumento na produção de bilirrubina, doenças genéticas que reduzem a captação e transporte da bilirrubina pelos hepatócitos além de diminuir sua excreção celular, obstruções biliares também podem causar esse problema, como mal formações em RN, cálculos ou tumores em vias biliares causando colestase (acumulo de bilirrubina no fígado), a agressão direta do hepatócito por hepatoxicidade à drogas, provicando lesão e acumulo de pigmento; além disso, algumas doenças como cirrose e hepatites com combinação de lesões podem evoluir para o acumulo de bile no hepatócito e causar icterícia. A cirrose causa a obstrução do fluxo de bilirrubina no fígado causando colestase e retenção de bile no próprio fígado. O acumulo de pigmento biliar no hepatócito é chamado de colestase, podendo estar no citoplasma, no polo biliar dos hepatócitos e nos canalículos biliares. HEMATOIDINA: é constituído por uma mistura de lipídeos e o pigmento semelhante a bilirrubina, mas é desprovido de ferro. É formado após a degradação de hemácias depois da fagocitose de macrófagos, ou seja, onde há muita hemácia os macrófagos irão fagocitar e esse pigmento pode ser formado. Além disso, ele possui uma grande associação com hemossiderina, pois a quebra de hemácias libera ferro e o pigmento, sendo muito comum em hematomas em reabsorção, tecidos necróticos (tumores). E é um pigmento inócuo para o organismo (não causa danos). EM SUMA, ESSE PIGMENTO ESTÁ RELACIONADO A DESTRUIÇÃO DE HEMÁCIAS. Na microscopia ele se apresenta como cristais em forma de agulha ou placas romboidais ou irregulares de cor amarelo ouro, alaranjado ou dourado, ele está associado a hemossiderina em áreas de hemorragia como tumores ou absorção de hematomas (batida no joelho, por exemplo). HEMOSSIDERINA: o ferro é vital para os seres vivos pois participa de vários processos metabólicos, porém, o ferro em excesso é potencialmente toxico para as células desse modo, é necessário um constante equilíbrio entre absorção, transporte e armazenamento desse pigmento. No corpo, o ferro é armazenado de forma intracelular em forma de ferritina e hemossiderina, cerca de 20 a 25% de todo ferro corporal é armazenado nos hepatócitos e macrófagos do fígado, medula óssea, baço e linfonodos; quase todo o restante está presente na hemoglobina, existe ainda um ferro restante que está presente na mioglobina, nos citocromos que são enzimas que possuem o ferro como constituinte necessárias no metabolismo. Como dito, o excesso de ferro nas células forma micelas de ferritina que se agregam formando um pigmento castanho chamado de hemossiderina, quando ele esta muito acumulado na célula torna-se visível a microscopia e macroscopia. O acumulo de hemossiderina é chamado de hemossiderose que pode ser localizada em uma pequena área, como infarto ou pode ser sistêmica, nesse ultimo caso, como por exemplo quando há um aumento da absorção intestinal de ferro há o acumulo do ferro em macrófagos de fígado, baço, medula óssea, linfonodos e pele; esse quadro também pode ser causado por anemias hemolíticas, após varias transfusões repetidas em pacientes hematológicos, podendo haver o acumulo de ferro nos tecidos. A hemocromatose é uma doença genética onde há um aumento da absorção intestinal do ferro com acumulo de ferro nos tecidos, nos macrófagos do fígado, pâncreas, hipófise, coração e esse acumulo pode causar lesão celular. MELANINA: é um pigmento endógeno que significa pigmento de cor castanha a negra, ela também está presente em peixes, anfíbios, repteis, aves e plantas, as diversidades que observamos na pele, cabelos e olhos dos seres humanos resulta da distribuição de melanina no organismo. Os melanócitos são originados de células precursoras da crista neural que vão para varias partes do organismo; a melanina é um pigmento complexo que é sintetizado pelos melanócitos da pele que estão presentes em geral na camada basal da epiderme em condições normais e na matriz do folículo piloso (chamados melanócitos secretores). O pigmento também pode ser encontrado no globo ocular e nas leptomeninges (chamados melanócitos contingentes), os quais possuem melanina, porém não fabricam. A função da melanina na pele está muito relacionada a fotoproteção, protegendo as células da epiderme (queratinócitos) contra a radiação ultravioleta principalmente dos raios B, além disso tem ação antioxidante, ação de absorver o calor, possui uma função cosmética com relação a identificação de etnias diferentes, além de deixar a pele mais bonita e brilhante e determina o fototipo da pele. Existem dois tipos de melanina, sendo a eumelanina e a feomelanina. A eumelanina é insolúvel de coloração castanha a negra que possui a função fotoprotetora e antioxidante, jáa feomelanina é solúvel em solução alcalina de coloração amarelo avermelhada, possuindo ação antioxidante. A cor dos olhos e do cabelo por exemplo, é determinada pela proporção dos dois tipos de melanina no organismo, um cabelo negro/preto tem 99% de eumelanina e 1% de feomelanina, o cabelo castanho ou loiro possui 95% de eumelanina e 5% de feomelanina, as pessoas de cabelo ruivo possuem uma predominância de feomelanina, mesmo ainda possuindo a eumelanina. A melanogênese é um processo complexo mas consiste em que a tirosina que é originada da hidroxilação da fenilalanina é hidroxilada pela tirosinase e acaba sendo oxidada em dopaquinona, esse último é o precursor comum da eumelanina e da feomelanina. Algumas coisas atuam na formação da melanina produzida pelos melanócitos, sendo elas a exposição solar (os raios UVB estimulam a sua produção, aumentando os números de melanócitos e melanossomos e determina a transferência dos melanossomos para os ceratinócitos adjacentes; além disso, aumenta a expressão do Hormônio estimulante de melanócitos, desse modo, a exposição solar em si própria já estimula a produção de melanina. Para uma pessoa produzir a quantidade correta de melanina é importante ressaltar que são necessários níveis dietéticos adequados de tirosina e fenilalanina, por isso crianças desnutridas geralmente apresentam cabelo avermelhado, já que a disponibilidade de tirosina e fenilalanina são é suficiente para a síntese de melanina no organismo. Existe ainda a influencia hormonal, onde os hormônios atuam na formação de melanina pelos melanócitos na melanogênese, sendo eles o estrógeno, progesterona, durante a gravidez há uma produção maior de melanina no mamilo, na região vulvar e na região da linha alba das pacientes. Além disso, o hormônio estimulante de melanócitos também influencia no processo. Há ainda uma influência genética que determina a melanogênese no individuo e o fototipo da pele. Na epiderme, cada melanócito existente nela distribui melanina para cerca de 30 a 40 ceratinócitos adjacentes, isso ocorre pelo deslocamento dos melanossomos que estão presentes no citoplasma dos melanócitos, desse modo eles se deslocam ao longo dos dentritos dos melanócitos e realizam uma transferência de melanina para o citoplasma dos ceratinócitos. Nos ceratinócitos, os grânulos de melanina migram para a região acima do núcleo dos ceratinócitos, fazendo um efeito protetor dos raios UV, desse modo eles evitam lesões no DNA, funcionando como uma espécie de guarda sol. Conforme ocorre a maturação dos ceratinócitos nas camadas da epiderme com o processo natural de descamação, os melanossomos são digeridos por lisossomos e a melanina é eliminada junto com os ceratinócitos da epiderme. As pessoas brancas não expostas ao sol, os melanossomos são encontrados mais exclusivamente na camada basal da epiderme e em menor grau, já nas pessoas negras, os melanossomos são encontrados nos melanócitos da camada basal, mas também em todo espessura da epiderme, até na camada córnea, além disso, há mais produção de melanossomos por melanócitos e possuem maior melanização, sendo maiores e são mais dispersos. Nos negros há menor degradação dos melanossomos pelos lisossomos, desse modo a pele apresenta-se mais pigmentada. Dentre as disfunções presentes nas etapas da melanogênese existem as Hiperpigmentações que podem ser as efélides (sardas), nevos e melanoma (tumor maligno), todas essas lesões são lesões de melanócitos que podem ocorrer pelo aumento da produção de melanina e serem lesões hiper pigmentadas. Alguns medicamentos, hormônios, metais pesados e quimioterápicos podem causar o aumento da presença de melanina em determinadas regiões. Existem também as Hipopigmentações que podem estar relacionadas a dermatites, agressões da camada basal da epiderme, fazendo com que esse pigmento caia para a derme papilar e seja absorvido, criando uma área de hipopigmentação, varias dermatites podem causar esses problemas. Além disso, existem as causas congênitas de hipopigmentação, por exemplo, o albinismo e existem as causam adquiridas como por exemplo o vitiligo. VITILIGO: é uma doença adquirida, caracterizada pela perda parcial ou completa progressiva de melanócitos produtores de melanina na epiderme, ela evolui com zonas hipopigmentadas, principalmente nas regiões de mão, punhos, axila, peri-oral-orbital-anal. É uma doença de etiologia autoimune com componente genético e é uma perda parcial, com desaparecimento dos melanócitos; o diagnostico é quase sempre clinico e quando a lesão está se iniciando pode ser feito o diagnostico histológico, em casos de dúvida, a técnica utilizada é a de imunohistoquimica, pois a coloração de HE não permite a identificação dos melanócitos com tanta clareza. ALBINISMO: doença genética, autossômica recessiva na qual há ausência de produção de melanina pelos melanócitos, ocorrendo uma atividade alterada da via genética das tirosinases, não havendo produção de melanina. Os albinos possuem melanócitos porem eles não possuem a capacidade de produção. LIPOFUSCINA: é também conhecido como pigmento de desgaste, é um marcador biológico do envelhecimento celular, contém proporções de proteínas e lipídeos formando polímeros não degradáveis, esses polímeros não degradáveis se acumulam no citoplasma das células caracterizando o envelhecimento celular. Com a renovação celular ocorre a degradação oxidativa de varias macromoléculas celulares (proteínas glicadas com ligações cruzadas entre moléculas de fosfolipídeos, ácidos graxos, colesterol e metais). Há a teoria do envelhecimento pelo estresse oxidativo causando lesão celular sempre com acumulo de lipofuscina. Com o envelhecimento há o acumulo de lipofuscina em vários tecidos, como neurônios, células musculares cardíacas e esqueléticas e epitélio da retina (degeneração macular relacionada a idade, podendo causar cegueira). Na macroscopia o órgão com acumulo de lipofuscina apresenta uma redução volumétrica e ponderal do órgão, que passa a possuir uma coloração parda (hipotrofia parda), essa coloração é relacionada ao acumulo do pigmento. Pacientes com caquexia em razão de uma evolução de neoplasia maligna também ocorre a degradação desses materiais que se transformam em pigmento podendo haver acumulo no miocárdio e fígado. Na microscopia o pigmento é representado por grânulos amarelados intra-citoplasmáticos e autofluorescentes e pode ser reconhecido pela coloração específica de PAS. PIGMENTAÇÕES EXÓGENAS Podem entrar no organismo por vias de inalação, deglutição ou vias parenterais (injeções e tatuagens). Esse pigmento exógeno após o contato pode se depositar na região ou pode ser transportado pela circulação a outras regiões do organismo, ou podem ser fagocitadas pelos macrófagos. ANTRACOSE: é a inalação do pigmento de partículas de carbono, muito acentuada em trabalhadores de minas de carvão, em pacientes fumantes, está presente na poluição atmosférica e queimas de biomassa para uso doméstico, como fogão a lenha e fogueiras, nesses casos há uma grande produção de pigmentos de antracnose e quando inalado, suas grandes partículas são filtradas pelo nariz e pelo caminho na via aérea, porém as pequenas partículas conseguem passar pelos filtros do organismo e acabam penetrando nos pulmões. Quando penetram nos pulmões pela inalação são fagocitadas por macrófagos pulmonares e podem ser transportadas pelos linfáticos aos linfonodos regionais, podendo causar fibrose e diminuição da função respiratória, em casos do pigmento em grandes quantidades. Na macroscopia há pigmento negro pelo órgão afetado e até os linfonodos hilares podem estar enegrecidos, muitas vezes ele pode ser confundido com melanomas metastáticos, porém é apenas pigmento de antracnose. Na microscopia o pigmento apresenta-se granuloso grosseiro de coloração negra, podendo se apresentar livre ou dentro dos macrófagos.ARGIROSE: também chamada de argiria que significa prata e é a deposição de sais de prata nos tecidos (nos olhos é chamada de argirose). Os sais de prata são muito variáveis, dependem da solubilidade, da capacidade de ligação com tecidos, do grau de sequestro e metabolização e excreção. Existe a argiria localizada na qual há a impregnação mecânica da pele e mucosas pelo pigmento da prata, podendo ocorrer por exemplo pelo uso de brincos, trabalhadores de fabricas de produtos que contenham prata e em tratamentos odontológicos, a amálgama usada em restaurações é uma mistura de mercúrio e prata. Além disso, alguns medicamentos são a base de prata e desodorantes também podem conter prata causando um acumulo de prata nos linfonodos axilares, pacientes com lesões na pele, por exemplo dermatites podem favorecer a passagem desses pigmentos exógenos. Existe ainda a argiria sistêmica ou generalizada que ocorre pela inalação crônica de compostos de prata solúveis. Pacientes com argiria sistêmica apresentam a pele de cor cinza azulada, sendo mais pronunciada em áreas expostas, pois a oxidação da prata é um estimulante da produção de melanina. Na microscopia a argiria é demostrada como grânulos arredondados negros encontrados em glândulas sudoríparas e sebáceas, folículos pilosos, vasos, fibras elásticas e ao redor de fibras nervosas. TATUAGEM: introdução de pigmentos insolúveis na derme (acidental ou propositalmente), geralmente os corantes usados são corantes orgânicos, sais de metais e solventes a base de água ou álcool. Elas podem ser feitas para fins estéticos ou reparadoras (camuflar cicatrizes). A tatuagem permanente consiste na inoculação do pigmento na derme por meio de um corte na epiderme, já a tatuagem transitória (hena) ela atinge somente o estrato córneo e quando a epiderme se renova através de sua camada basal as outras camadas vão se renovando, ocorre a descamação da pele e o pigmento é eliminado. O pigmento que é inoculado na derme é fagocitado por macrófagos, células endoteliais, fibroblastos, matriz extracelular e pode também ser transportado por linfonodos desse modo, é possível confundir esse pigmento com neoplasias, por se mostrarem com uma coloração escura e ser transportado por linfonodos. A tatuagem definitiva é feita por meio de uma lesão mecânica rápida e por isso há uma relação inflamatória, além disso, podem ocorrer reações alérgicas com hipersensibilidade retardada. Na microscopia observa-se um pigmento enegrecido podendo estar dentro de macrófagos, mastócitos e fibroblastos entre colágeno dérmico. CALCIFICAÇÕES O cálcio e o fosfato então em constante mobilização no organismo e possuem um balanço delicado, sua forma iônica é a forma ativa e esse balanço depende da absorção intestinal do cálcio, deposição, remodelação óssea, reabsorção e excreção do cálcio pela urina. Os tecidos calcificados do organismo são os ossos e dentes correspondendo a 99% do cálcio presente no organismo e os níveis séricos de cálcio ativo no organismo estão sempre próximos dos níveis de saturação e esses níveis séricos sempre altos favorecem a precipitação de cristais de cálcio, chamada de nucleação, que é a precipitação de um pequeno cristal que vai se aglomerando, formando focos de calcificação. A calcificação patológica é a deposição de cálcio em locais normalmente não calcificados. O seu mecanismo ainda não é estabelecido, além da saturação do cálcio sérico estar sempre alta, acredita-se que alterações no pH favorecem a formação de cristais. No tecido ósseo mineralizado a calcificação se dá sobre o colágeno, formando a chamada matriz osteoide. A calcificação patológica, ao invés de se dar sobre o colágeno como ocorre no osso, ela ocorre sobre outros substratos celulares como secreção de glândulas, áreas de necrose, tecido conjuntivo, etc. Os processos de calcificação natural e patológicos são muito semelhantes a nível químico, por exemplo alterações do pH, e em ambos os processos há formação da hidroxiapatita, porém nas calcificações patológicas existem outras proteínas especificas que participam do processo. Entre as calcificações patológicas, elas podem ser distróficas (se dá em organismos com níveis de cálcio normais), metastáticas (em pacientes com hipercalcemia) ou idiopáticas (relacionadas a níveis de cálcio normal). CALCIFICAÇÕES DISTRÓFICAS: são as que mais ocorrem e é uma calcificação patológica que se dá em tecidos que possuem fatores locais, como alterações previas que favorecem as calcificações (nucleações), uma parada de cálcio em uma região formando um núcleo primário. Os tecidos em geral como tecidos atróficos, capsulas fibróticas, cicatrizes possuem uma atividade vital diminuída, desse modo, os locais onde ocorrem essas calcificações patológicas são locais que possuem essas alterações. Alguns exemplos são tuberculose pulmonar onde há uma necrose caseosa e sobre essa área de necrose forma-se uma calcificação do nódulo e esse nódulo muitas vezes é detectado por um simples raio X. Outro achado muito comum associado a calcificação é a esteatonecrose que é a necrose gordurosa, quando ocorre na mama, como é um órgão no qual o estroma pode ser adiposo, a necrose nesses tecidos é muito característica e esse tecido favorece a calcificação e a alteração distrófica, podendo ser facilmente confundida com um carcinoma, porém é apenas a necrose do tecido gorduroso. Outro exemplo é o que ocorre na pancreatite aguda; com a necrose do pâncreas é liberado a lipase pancreática sobre os triglicérides com os ácidos graxos entram em contato com os fluidos intersticiais do peritônio e isso favorece um tipo de calcificação muito característica da pancreatite chamada de calcificação em pingo de vela, em razão da liberação das enzimas pancreáticas por conta da necrose causando um tipo de esteatonecrose. Nesse tipo de calcificação podem ocorrer áreas de infarto com necrose isquêmica, podem ocorrer fibroses de capsulas, cicatrizes, placas de ateroma, trombos, secreções de ductos e glândulas (mama, glândula salivar, próstata, pâncreas) e podem estar associados a lesões malignas ou benignas de câncer de mama. Existem as calcificações psamomas que é uma forma peculiar de calcificação onde existe um depósito em camadas de sais de cálcio, formando o aspecto especifico psamomatoso, podendo ocorrer em meningiomas, carcinomas papilifero da tireoide, e muito frequente no carcinoma seroso papilifero do ovário. Litopédio: quando há o desenvolvimento de uma gravidez abdominal, o feto chega a se desenvolver por um período e posteriormente passa por um processo de necrose, morrendo. Sobre o feto cria-se uma calcificação distrófica. CALCIFICAÇÕES METASTÁTICAS: é quando o cálcio é reabsorvido dos ossos em condições patológicas, causando hipercalcemia e hiperfosfatemia, e esse cálcio livre na corrente sanguínea se deposita em outros locais. Isso pode ocorrer em situações de hiperparatireoidismo primário, com adenoma ou hiperplasia de paratireoide causando uma hipersecreção de paratormônio que estimula a reabsorção óssea e a atividade osteoclástica, o osso fica livre na corrente sanguínea e tende a se depositar em outras regiões do corpo. Existe o hiperparatireoidismo secundário que ocorre pela insuficiência renal crônica, causando hiperplasia das paratireoides pela diminuição do cálcio sério. Outra situação é a produção ectópica de paratormônio ou moléculas que imitem paratormônio, por exemplo produção por neoplasias (principalmente neuroendócrinas) elas podem produzir moléculas afins do paratormônio podendo causar a chamada síndrome paraneoplásica, havendo calcificação metastática não pela neoplasia, mas pela liberação de cálcio que se deposita em outros locais. Outra situação que é mais comum é o acometimento ósseo disseminado por neoplasias, ocorrendo principalmente em neoplasia metastática de próstata, pulmão, rim e neoplasias primarias, como mielomamúltiplo (quando o paciente apresenta muitas lesões o osso é reabsorvido e substituído por neoplasias), o cálcio é mobilizado, cai na corrente sanguínea e se deposita em outros lugares. Esse processo é chamado de depósitos metastáticos de cálcio, ou seja, não é o tumor maligno que causa metástase, e sim o cálcio que fica livre na corrente sanguínea e se deposita em órgãos como pulmão, rins, artérias, veias e córdeas, procurando sempre compartimentos alcalinizados por conta do pH principalmente nas células e interstício. Na macroscopia o órgão acometido se torna endurecido de aspecto calcário, os pulmões ficam com aspecto de esponja marinha e os rins apresentam nefrocalcinose podendo diminuir a função renal e se depositando também na pele. CALCIFICAÇÕES IDIOPÁTICAS: é um termo utilizado quando não se sabe a fisiopatologia da doença, essa calcificação é o depósito de cálcio, geralmente cutâneo e múltiplo, sem lesões previas, sem aumento dos níveis sérios de cálcio ou fosfato, podendo causar depósitos na pele, sem saber porque, com eliminação transperpidérmica de material calcário. O nódulo fica calcificado na pele e vai sendo eliminado pela pele. Calcinose escrotal: é uma situação muito rara, a qual não se conhece exatamente a causa, porém encontrou-se relação com cistos epidérmicos que cumulam queratina, podendo se romper e causar uma reação inflamatória que favorecem a calcificação e nucleação.
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