Imunodeficiências Primárias - Robbins & Cotran

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IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
Referência: Porth e Bases Patológicas das Doenças (Robbins & Cotran) 
 
Wathyson Alex de Mendonça Santos 
Imunodeficiência primária (IDP): anormalidade em uma ou mais partes do sistema 
imunológico que resulta no aumento da suscetibilidade para estados patológicos 
normalmente erradicados por uma resposta imune de funcionamento adequado, incluindo 
infecções por microrganismos invasores ou desenvolvimento de distúrbios neoplásicos 
• Primário: possui caráter hereditário, como características ligadas ao sexo, traços 
autossômicos dominantes ou recessivos 
➢ A maioria deles é herdada como traços autossômicos recessivos, sendo vários 
ligados ao sexo e causados por mutações no cromossomo X 
• A principal causa de muitos IDP: mutações que afetam as vias de sinalização (ex: 
citocinas e sinalização de citocinas subunidades receptoras e vias metabólicas) 
• A autoimunidade também está associada a IDP 
• Muitos IDP têm consequências gravemente debilitantes e fatais 
• A detecção precoce é possível, mas nem sempre a triagem é realizada pelos pediatras 
 
Sinais de que uma criança pode sofrer de IDP 
Jeffrey Modell Foundation/Primary Immunodeficiency Resource Center 
 
Otite, sinusite e pneumonia (recorrente - período de 1 ano - sem resposta à 
administração prolongada de antibióticos) 
Déficit de crescimento 
Aftas persistentes ou infecções fúngicas 
Recorrência de abscessos cutâneos ou em outros órgãos; 
Histórico familiar positivo de IDP 
 
• Áreas demográficas com alta taxa de consanguinidade apresentam taxa muito maior 
do que na população geral 
➢ Coorte de pacientes do Hospital da Criança na cidade do Cairo, Egito, 62,5% 
dos pacientes com diagnóstico de IDP eram filhos de pais consanguíneos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DEFEITOS DA IMUNIDADE ADAPTATIVA 
 
IMUNODEFCIÊNCIAS HUMORAIS 
Associadas à disfunção das células B e diminuição da produção de imunoglobulinas. 
• Sendo essas Ig essenciais para a defesa do organismo contra bactérias 
➢ Risco maior de infecções por: S. pneumoniae, H. influenzae, Staphylococcus 
aureus e vários microrganismos gram negativos, incluindo Pseudomonas. 
• As células T 
não são afetadas: a 
resposta à infecção 
viral é normal 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPOGAMAGLOBULINEMIA TRANSITÓRIA DO LACTENTE 
• Característica: nos RN existe redução dos níveis séricos de 1 ou mais Ig (A, D, E, 
G, M), resultando em infecções recorrentes. Mais comum IgA e IgG 
➢ Os RN são protegidos de infecções por IgG que atravessam a placenta. Essa Ig 
diminui ao longo dos 6 meses iniciais conforme a imunidade do lactente evolui 
• Sintomas: manifestam à medida que diminuem os níveis de anticorpos IgG maternos 
durante os 6 primeiros meses de vida, e o sistema imunológico da criança ainda não 
é capaz de sintetizar adequadamente e por conta própria as imunoglobulinas 
• Manifestações clínicas: infecções das vias respiratórias superiores e inferiores 
(incluindo pneumonia), alergias e asma alérgica 
• Tratamento: antibioticoterapia profilática; administração IV de IG pode 
desempenhar pape importante na qualidade de vida da criança. 
A maioria dos casos de HTI tem resolução espontânea quando a criança alcança 3 anos 
de idade, mas alguns persistem até a adolescência e estão mais associados a outros 
distúrbios de imunodeficiência primária 
 
DISTÚRBIOS DE IMUNODEFICIÊNCIA HUMORAL PRIMÁRIA 
Afetam a diferenciação de células B e a produção de anticorpos resultam de 
comprometimento no processo de diferenciação e maturação de células estaminais 
linfoides da medula óssea. 
Podem interromper a produção de uma ou de todas as Ig em qualquer ponto ao longo do 
ciclo de diferenciação e maturação. 
 
Agamaglobulinemia ligada ao X 
(A) hipogamaglobulinemia transitória, (B) agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, (C) 
imunodeficiência variável comum e (D) deficiência de subclasse de IgG. 
Forma clássica das doenças 
As células B estão ausentes ou intensamente diminuídas na circulação, e os níveis séricos de 
todas as classes Ig estão diminuídos. As células pré-B, que expressam o marcador da linhagem 
B CD19, mas não a Ig de membrana, são encontradas em número normal na medula óssea 
Os centros germinativos dos linfonodos, das placas de Peyer, do apêndice e das tonsilas são 
subdesenvolvidos 
Os plasmócitos estão ausentes em todo o corpo 
As reações mediadas por células T estão normais 
 
• Característica: distúrbio hereditário ligado ao sexo, de padrão recessivo; afeta 
1:250.000 indivíduos do sexo masculino. Incapacidade dos precursores de linfócitos 
B (células pró-B e células pré-B) de evoluírem para células B maduras 
• Hipogamaglobulinemia profunda e grave suscetibilidade à infecção 
➢ Propensão a infecções por bactérias encapsuladas, como S. pneumoniae, H. 
influenzae tipo b, Giardia lamblia, meningococos 
• A mutação está localizada no Xq21.3Xq22: causando mutações em uma tirosina-
cinase citoplasmática chamada de tirosina-cinase de Bruton (Btk) 
➢ Btk: proteína expressa em todas as fases de desenvolvimento das células B, 
principalmente na maturação, possuindo papel importante na via de sinalização 
do receptor de células pré-B. 
• Sintomas: geralmente são assintomáticos (6 meses) devido a existência de Ig 
maternas 
➢ Quando diminuem: os indivíduos do sexo masculino afetados desenvolvem 
infecções altamente fatais e que não respondem ao tratamento com antibióticos 
• Diagnósticos: demonstração de níveis séricos baixos ou sem imunoglobulina 
• Tratamento: administração crônica de IVIG e antibióticos profiláticos, é apenas 
parcialmente efetiva, custa caro e está associada a complicações graves a longo prazo 
➢ Novos tratamentos: terapia genética para promover a expressão de btk 
 
Deficiência seletiva de imunoglobulina A 
• Disturbio de IDP mais comum: de 1:200 a 1:900 
• Característica: redução moderada à acentuada nos níveis de IgA sérica e secretora 
➢ A IgA secretora se liga aos agentes patogênicos intestinais e a seus produtos 
tóxicos, assim como naturaliza um e outro; 
• Manifestações clínicas: leves ou inexistentes. Os pacientes sintomáticos comumente 
se apresentam com infecções sinopulmonares recorrentes e diarreia. 
➢ Como a IgA é o principal Ac nas secreções externas, as defesas da mucosa ficam 
enfraquecidas e ocorrem infecções nos tratos respiratório, GI e urogenital 
• Mecanismo: pode estar associado à mutações genéticas do gene de TACI e a 
existência de células T supressoras de IgA 
• Complicações: Esses pacientes têm alta frequência de alergia do trato respiratório e 
de uma variedade de doenças autoimunes, particularmente LES e AR. 
 
Imunodeficiência Variável Comum 
• Frequente, porém mal definida; afeta ambos os sexos igualmente. 
• Característica comum: hipogamaglobulinemia, geralmente afeta todas as classes de 
Ig, as vezes só IgG 
• Mecanismo: anomalia presente no receptor para uma citocina chamada BAFF, que 
promove a sobrevivência e a diferenciação de células B, ou em uma molécula 
chamada ICOS (coestimulador indutível), que é homóloga ao CD28 e está envolvida 
na ativação de células T e nas interações entre as células T e B. 
➢ Os mecanismos citados são responsáveis por uma parcela mínima dos casos 
• Manifestações clínicas: são causadas por deficiência de anticorpos, por isso 
assemelham-se às da agamaglobulinemia ligada ao X. Os sintomas podem aparecer 
na infância ou adolescência 
• Áreas de células B dos tecidos linfoides (linfonodo, baço e intestino) estão 
hiperplasiadas, refletindo uma ativação incompleta (▲células B → 0/= Ac). 
• Alta frequência de doenças autoimunes: principalmente AR. 
 
Síndrome de Hiper-IgM 
• Neste distúrbio, os pacientes afetados fabricam anticorpos IgM, mas têm deficiência 
em sua capacidade de produzir anticorpos IgG, IgA e IgE 
• Mecanismo: o defeito nessa doença afeta a capacidade das células T auxiliares de 
transmitir sinais de ativação às células B eaos macrófagos. 
➢ A função da Célula T Helper exige a ligação do CD40L presente nas células T 
ativadas, com o CD40, presente nas células B, macrófagos e APC. 
➢ Essa interação desencadeia mudança de classe da Ig e maturação por afinidade 
nas células B, e estimula as funções microbicidas dos macrófagos 
• 70% das pessoas com essa síndrome possuem mutações no gene codificador de 
CD40L, localizado no Xq26. 
• Manifestações clínicas: infecções piogênicas recorrentes porque o nível de 
anticorpos IgG opsonizantes é baixo 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS MEDIADAS POR CÉLULAS 
São um grupo heterogêneo de doenças que surgem de defeitos em um ou mais 
componentes da resposta imunomediada por células. 
As subpopulações de linfócitos T trabalham coletivamente para proteger contra infecções 
por fungos, protozoários, vírus e bactérias intracelulares; controlar a proliferação de 
células malignas; e coordenar a resposta imune como um todo. 
Por isso, defeitos nos diferentes componentes do sistema podem resultar em uma gama 
de respostas imunológicas. 
DISTÚRBIOS DE IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA MEDIADA POR 
CÉLULAS 
• Resultam da expressão deficiente do complexo TCR, da produção defeituosa de 
citocinas e de defeitos na ativação de células 
• O transplante de medula óssea é o tratamento de escolha em crianças com as formas 
mais graves de imunodeficiência de células T. 
➢ Mais modernos: transplante alogênico de stem cells hematopoiéticas e terapia 
genética. 
• Principal risco: doença enxerto contra hospedeiro 
 
Síndrome de DiGeorge (Hipoplasia Tímica) 
• Deficiência de células T que decorre da insuficiência no desenvolvimento da 3ª e 4ª 
bolsas faríngeas (timo, paratireoide inferior, superior e corpo ultimobranquial) 
➢ Por volta da 12ª semana; pode estar associada à deleção do cromossomo 22q11.2 
(+ de 50% dos casos) 
• Manifestações: perda variável da imunidade mediada por células T (hipoplasia/falta 
do timo), tetania (falta das paratireoides) e defeitos congênitos do coração e dos 
grandes vasos 
• Expressão fenotípica 
➢ RN: hipoplasia/ausência tímica e das paratireoides; defeitos congênitos de 
cabeça, pescoço, palato e coração 
➢ Distúrbios faciais: hipertelorismo, micrognatia (mandíbula pequena); orelhas de 
implantação baixa com perda auditiva associada; divisão da úvula; palato ogival 
ou fenda palatina (problemas na alimentação, qualidade da fala e atraso na 
linguagem); e fraqueza da musculatura da cavidade oral e da nasofaringe 
• Tratamento: dependente dos sintomas apresentados 
➢ As anomalias cardíacas são reparadas logo após o nascimento 
➢ Hipo/aplasia do timo: transplante de timo ou de células T totalmente 
correspondentes 
• A gravidade varia desde a inexistência de células T circulantes até contagens normais. 
• Crianças com disfunção grave das células T apresentam propensão maior para 
infecções recorrentes ou crônicas por vírus, fungos e bactérias intracelulares. 
• O comprometimento da função das células T auxiliares afeta a apresentação de 
antígenos a células B e a subsequente produção de anticorpos 
 
Imunodeficiência com hiper-IgM ligada ao X. 
• Grupo heterogêneo de distúrbios de IDP resultantes da recombinação defeituosa na 
mudança de classe de Ig durante o processo de maturação de células B que resulta em 
deficiência de IgG, IgA e IgE, mas em níveis elevados de IgM3 
• Apenas no sexo masculino 
• Mecanismo: incapacidade das células T de sinalizar as células B para a troca de 
isótipos IgG e IgA, continuando a expressar IgM. 
➢ Resultado da mutação genética de CD40L 
• Crianças: apresentam infecções recorrentes sinopulmonares que podem evoluir para 
bronquiectasia e pneumonia. 
• 40% dos casos, o sintoma de apresentação é uma infecção oportunista, como 
Pneumocystis jiroveci (PJP) 
 
IMUNODEFCIÊNCIAS ASSOCIADAS A DOENÇAS SISTÊMICAS 
Síndrome de Wiskott-Aldrich 
• Doença ligada ao X 
• Características: trombocitopenia, eczema e uma nítida vulnerabilidade a infecções 
recorrentes, resultando na morte precoce 
• Mecanismo: mutações no gene codificador da proteína da síndrome de Wiskott-
Aldrich (WASP), que está localizada no Xp11.23 
➢ WASP: regulador essencial da montagem da actina em todas as células 
hematopoéticas (incluindo as plaquetas) em resposta a sinais emitidos pela 
membrana celular. Pode estar envolvida em resposta dependente do citoesqueleto 
(migração celular e transdução de sinais) 
• Crianças que não expressam a proteína têm expectativa de vida em torno de 15 anos 
• Timo inicialmente normal, mas há perda progressiva de linfócitos T no sangue 
periférico e nas zonas de células T dos linfonodos. 
• Não há resposta a antígenos polissacarídeos e a resposta a antígenos proteicos é 
insatisfatória 
• Níveis de IgM no soro são baixos; IgG normal; IgA e IgE elevados 
• Pacientes propensos a desenvolver linfomas de células B. 
• Tratamento: transplante de CTH 
 
Ataxia-telangiectasia. 
• Doença autossômica recessiva 
• Característica: marcha anormal (ataxia – neurodegeneração cerebelar), 
malformações vasculares (telangiectasias), déficits neurológicos, aumento da 
incidência de tumores e imunodeficiência 
• Tanto células B quanto T podem ser afetadas 
• Anomalia imunológica mais comum: produção defeituosa de anticorpos de isotipos 
trocados, principalmente IgA e IgG2. 
• Os defeitos das células T estão associados à hipoplasia tímica 
• Manifestações clínicas: infecções bacterianas dos tratos respiratórios superior e 
inferior, fenômenos autoimunes e cânceres mais frequentes na idade avançada. 
➢ Maior risco de desenvolvimento de CA e sensibilidade à radiação. 
➢ As doenças malignas mais comuns têm origem linfoide 
➢ O desenvolvimento cognitivo é normal no início do processo patológico, mas se 
estabiliza durante a infância e se interrompe aos 10 anos de idade 
• Mecanismo: O gene responsável está localizado no cromossomo 11 e codifica uma 
proteína chamada ATM (ataxia telangiectasia mutada), que está estruturalmente 
relacionada à fosfatidilinositol-3-cinase (PI-3), sendo essa uma proteína cinase. 
➢ ATM: detector de danos no DNA (quebras da cadeia dupla) e ativa o p53 através 
da fosforilação, podendo ativar os pontos de checagem do ciclo celular e a 
apoptose nas células com o DNA danificado 
➢ Devido a essas anormalidades no reparo do DNA, a produção de receptores de 
antígenos pode ser anormal. Além disso, defeitos no reparo do DNA podem 
resultar em anomalias nos eventos de recombinação do DNA que estão 
envolvidos na troca de isotipo do anticorpo 
 
 
 
 
 
 
 
DEFEITOS DA IMUNIDADE INATA 
 
DEFEITOS NA FUNÇÃO DOS LEUCOCITOS 
 
Doença Principais características 
Defeitos nas Funções dos Leucócitos 
Deficiência na adesão dos leucócitos 1 Defeito na biossíntese da cadeia β2 partilhada pelas 
integrinas LFA-1 e Mac-1 
Deficiência na adesão dos leucócitos 2 Ausência do sialil-Lewis X, o ligante contendo 
fucose para as selectinas-P e E 
Deficiência na fusão do fagolisossoma 
(síndrome de Chediak-Higashi) 
Levando a neutropenia, degranulação defeituosa e a 
demora da morte microbiana; o gene LYST regula o 
trafego lisossômico 
Defeitos na atividade microbicida 
(doença granulomatosa crônica) 
Defeitos nos genes que codificam componentes do 
fagócito oxidase, a enzima fagolisossomal que gera 
o superóxido. 
Defeitos no Sistema Complemento 
Deficiência de C2 • Defeito do SC mais comum; deficiência de C2 ou 
C4, componentes iniciais da via clássica, está 
associada com o aumento de infecções 
bacterianas ou virais 
• Muitos não apresentam manifestações clínicas 
porque a via alternativa é adequada para o 
controle de maior parte das infecções 
• Manifestação dominante: LES 
Deficiência de C3 • A proteína C3 é necessária para as vias clássica 
e alternativa, logo, uma deficiência dessa 
proteína resulta em suscetibilidade a infecções 
piogênicas graves e recorrentes. 
• Aumento da incidência de glomerulonefrite 
mediadapor imunocomplexos. 
 
Deficiência de proteínas necessárias 
para o complexo de ataque à membrana 
• Os componentes terminais do complemento, C5, 
6, 7, 8 e 9 são necessários para a montagem do 
complexo de ataque à membrana. 
• Com uma deficiência desses componentes de 
ação tardia, há aumento da suscetibilidade a 
infecções recorrentes por Neisseria 
(gonocócicas e meningocócicas); 
 
Deficiência do inibidor de C1 (C1 INH) • Dá origem ao angioedema hereditário. Os alvos 
do C1 INH são as proteases (C1r e C1s da 
cascata do complemento, fator XII da via de 
coagulação e o sistema da calicreína). 
• Com a deficiência do C1 INH, a ativação 
desregulada da calicreína pode resultar no 
aumento da produção de peptídios vasoativos 
como a bradicinina