Desenvolvimento Sexual: Gônadas e Embriologia

Prévia do material em texto

Gônadas
Diferenciação Sexual:
→ Formação dos Testículos: Gene SRY/TDF;
→ Células precursoras das células de Sertoli: São as primeiras a expressarem o gene
SRY, elas que vão formar os cordões seminíferos e iniciarão a diferenciação gonadal.
→ Gene WT1: Expresso pelas células de sertoli e as da granulosa, ele está implicado na
morfogênese do trato genital após a determinação sexual;
→ Possui interação com o gene SRY.
→ SF-1 (Steroidogenic Factor 1) ou FtzF1 (Fushi Tarazu Factor): É um receptor nuclear
que regula a transcrição de um grande número de genes implicados na esteroidogênese e
desenvolvimento das gônadas; Ele regula a transcrição do gene do hormônio
anti-mulleriano (AMH) e interage com SOX-9, WT1 e DAX-1.
→ SOX-9: É uma proteína necessária para a transcrição de AMH e portanto participa da
manutenção dos níveis elevados de AMH no testículo fetal de todos os mamíferos. A sua
diminuição redunda em feminilização das gônadas de indivíduos 46,XY, podendo produzir
indivíduos hermafroditas;
→ DAX-1: Ele está localizado no cromossomo X. Este gene inibe a diferenciação testicular
e como consequência a gônada acaba se tornando um ovário.
Embriologia
→ 5a Semana: Surgimento, entre o mesométrio e o mesentério dorsal, dois espessamentos
longitudinais, as cristas gonadais, formado pela proliferação e condensação do epitélio
celomático e do mesênquima.
→ A partir dessa proliferação, surgem cordões digitiformes, os cordões sexuais
primários, que servirão de sustentáculo para as células que invadirão a gônada primitiva. De
acordo com o sexo cromossômico- XX ou XY - , as células germinativos primordiais irão se
dispor mais na zona cortical ou medular, respectivamente;
→ Substâncias quimiotáticas: A síntese e liberação dessas substâncias devem estar
ligadas a expressão dos genes associados a cromossomos sexuais;
→ Células germinativas primordiais ou gonócito: Situam-se na parede do saco
vitelino, próximo ao alantóide e através de movimentos amebóides ativos migram, seguindo
o mesentério dorsal, para a gônada em formação;
→ A partir da 12 a semana ocorre a diferenciação interna da genitália;
→ A ausência do cromossomo Y vai promover a diferenciação para ovário a partir da 12a
semana.
Homens:
→ Desenvolvimento dos cordões seminíferos é o primeiro evento na formação dos
testículos - 7a Semana;
→ Os embriões do sexo masculino começam a apresentar uma série de modificações
estruturais nos cordões sexuais primários que já estão bem definidos e separados entre si
pelo mesênquima;
→ Os cordões que estão na região medular ramificam-se e anastomosam-se, formando a
rete testis;
→ As células germinativas que estão nesta fase são chamadas de espermatogônias,
precocemente são circundadas pelas células somáticas que formam o cordão seminífero;
estas células são as precursoras das células de sertoli;
→ Abaixo do epitélio superficial: desenvolve-se uma espessa camada e tecido fibroso, a
túnica albugínea, formando uma cápsula ao redor do testículo.
→ A cápsula albugínea emite trabéculas dividindo o órgão em lobos.
→ Os cordões seminíferos produzem os túbulos seminíferos, os túbulos retos e a
rete testis;
→ Diferenciação das células de Leydig ou intersticiais: É o 3° tipo de célula a se diferenciar,
essa célula se origina do mesênquima localizado entre os cordões seminíferos;
→ Células de Sertoli: Começam a produzir AMH que causa a regressão dos ductos de
Muller;
→ Células de Leydig: Produzem testosterona;
Mulheres:
→ Desenvolvimento do ovário: ocorre mais tardiamente que o do testículo;
→ Os cordões sexuais primitivos são formados a partir do epitélio celomático. Estes
cordões chegam a formar uma rete ovarii rudimentar, que se desintegra em pequenos
ninhos, cada um com um gonócito, neste caso, ovogônia, circundado por células do epitélio
celomático semelhantes as células de Sertoli;
→ Essas estruturas são os folículos primordiais;
→ As ovogônias são capazes de se mover entre as células somáticas. Nesta fase também
estão ovogônias em processo ativo de multiplicação;
→ Nesta fase ocorre a famosa parada das ovogônias na prófase meiótica que cessa a
divisão e só completarão esse processo na ovulação, na puberdade;
Referência Bibliográfica usada:
https://www.ufrgs.br/lacvet/site/wp-content/uploads/2018/01/diferencia%C3%A7%C3%A3o-s
exual.pdf
http://www.reproducao.ufc.br/determinacaosexual.ppt
Estadios de Tanner - Homem
https://www.ufrgs.br/lacvet/site/wp-content/uploads/2018/01/diferencia%C3%A7%C3%A3o-sexual.pdf
https://www.ufrgs.br/lacvet/site/wp-content/uploads/2018/01/diferencia%C3%A7%C3%A3o-sexual.pdf
http://www.reproducao.ufc.br/determinacaosexual.ppt
Estadios de Tanner - Mulher
Esteroidogênese:
Puberdade:
→ A puberdade compreende o período de transição entre a infância e a vida adulta. Ela se
caracteriza por aparecimento das características sexuais secundárias, aceleração do
crescimento linear e maturação gonadal (ovários no sexo feminino e testículos
no sexo masculino), resultando na aquisição da função reprodutiva e em modificações
psicológicas em ambos os sexos.
→ A secreção de GnRH é coordenada por uma rede neuronal complexa, constituída de
neurônios secretores de fatores estimulatórios (kisspeptina, glutamato, glicina,
norepinefrina, dopamina, serotonina) e/ou inibitórios (opióides endógenos, ácido
gama-aminobutírico, neuropeptídeo Y, peptídeo intestinal vasoativo, CRH, melatonina) e
pela ativação recíproca de mecanismos de comunicação glia–neurônio.
→ No período neonatal, a secreção de LH e FSH encontra-se elevada devido à imaturidade
dos mecanismos hipotalâmicos regulatórios da secreção de gonadotrofinas, que resulta em
síntese e secreção de testosterona no sexo masculino, e estradiol no sexo feminino, porém
sem manifestação clínica de puberdade;
→ Secreção de FSH no sexo feminino durante os 2 primeiros anos de vida, ao passo que a
secreção de LH predomina no neonato do sexo masculino nos primeiros 6 meses de vida.
Este período é chamado de minipuberdade e é seguido de um período de quiescência
hormonal, durante o qual o eixo gonadotrófico apresenta baixa atividade, devido aos
mecanismos inibitórios hipotalâmicos dependentes e independentes dos esteróides sexuais;
→ Na puberdade essa atividade inibitória é reduzida e, dessa forma, esse eixo HHG é
estimulado, pela secreção de GnRH, culminando numa reativação desse eixo;
→ No sexo feminino o LH é o principal regulador da biossíntese de esteróides nos ovários,
nos quais ele estimula a conversão do colesterol a pregnenolona e a síntese de andrógenos
nas células da teca e intersticiais;
→ O FSH regula o processo final de conversão dos andrógenos a estrógenos, estimulando
o processo de aromatização nas células da granulosa.
● Biossíntese de andrógenos: Nas células da teca e intersticiais;
● Conversão de Andrógenos em Estrógenos: Células da granulosa;
→ Na vida adulta, as ações coordenadas do LH e FSH no ovário regulam o crescimento
folicular, a ovulação e a manutenção do corpo lúteo. No sexo masculino, o LH estimula a
síntese e a secreção da testosterona pelas células de Leydig, ao passo que o FSH atua
principalmente nas células de Sertoli, com ação primordial nas fases iniciais da
espermatogênese;
→ Homem:
● Início: 12 Anos;
→ Mulher:
● Início: 10 Anos;
Puberdade Precoce:
Vilar: Página 365
→ A puberdade é considerada precoce quando o aparecimento das características sexuais
secundárias ocorre antes dos 8 anos de idade no sexo feminino, e antes dos 9 anos no
sexo masculino;
Classificação:
→ Central: Precoce verdadeira ou dependente de gonadotrofinas;
→ O desenvolvimento das características sexuais secundárias é decorrente da
ativação prematura do eixo gonadotrófico;
→ É sempre isossexual;
→ Periférica: Pseudopuberdade precoce ou independente de gonadotrofina;
→ Resulta da produção autônoma dos esteróides sexuais;
→ Pode ser iso ou heterossexual.
Telarca Precoce Isolada (TPI)
→ Representa o aumento unilateral ou bilateral das mamas nas meninas antes dos 8 anos,
sem outros sinais de maturação sexual. Trata-se de uma condiçãoclínica benigna, que
pode regredir espontaneamente ou permanecer até o desenvolvimento puberal na idade
normal;
→ O diagnóstico diferencial com lipomastia, nas meninas com sobrepeso ou obesidade,
pode ser difícil. A maior incidência de TPI ocorre antes dos 3 anos de vida, reduzindo após
essa idade e novamente se elevando após os 6 anos de idade;
→ Mecanismos de Fisiopatologia:
1. Ativação transitória do eixo gonadotrófico com secreção excessiva e
predominante de FSH;
2. Aumento da sensibilidade do tecido mamário às pequenas concentrações de
estrogênios circulantes;
3. Secreção transitória de estrogênio por cistos ovarianos;
4. Ingestão de alimentos com substâncias que atuam como desreguladores
endócrinos (bisfenol A, ftalatos), dentre outros.
→ Pacientes com TPI apresentam valores das gonadotrofinas e dos esteróides sexuais
dentro da faixa pré puberal normal. A idade óssea, diferentemente das formas completas de
precocidade sexual, não se encontra avançada. A ultrassonografia (US) pélvica pode ser útil
na distinção entre TPI e estágios iniciais da puberdade precoce.
Pubarca Precoce Isolada
→ Consiste no aparecimento isolado dos pelos pubianos antes dos 8 anos de idade nas
meninas e dos 9 anos de idade nos meninos, sem outros sinais de virilização ou maturação
sexual;
→ O termo adrenarca precoce é utilizado para definir a elevação precoce dos andrógenos
adrenais que, com frequência, se associa à pubarca precoce isolada. Em metade dos
casos, as concentrações de andrógenos – androstenediona, DHEA e, sobretudo, o DHEA-S
– estão elevadas para a idade cronológica, mas compatíveis com os valores do estágio
Tanner II de desenvolvimento puberal.
Etiologia:
→ Atribuída à maturação prematura da zona reticular do córtex adrenal, levando ao
aumento dos andrógenos adrenais que, por sua vez, levam ao aparecimento prematuro da
pubarca.
→ O aparecimento de odor e pelos axilares, acne, aumento da velocidade de
crescimento e discreto avanço da idade óssea podem ser também observados, porém sem
comprometimento da estatura final e da progressão da puberdade.
→ Investigação de outras patologias: a forma não clássica da hiperplasia adrenal
congênita, tumores gonadais ou adrenais virilizantes, administração exógena de
andrógenos), puberdade precoce ou causas raras como a síndrome de Cushing na infância.
A contaminação inadvertida de crianças pré-púberes por esteróides sexuais tópicos (cremes
e pomadas com testosterona) tem sido observada como causa de pubarca precoce;
→ Investigação Laboratorial: dosagens de DHEA-S, 17-hidroxiprogesterona,
androstenediona e testosterona, bem como radiografia de mão e punho não dominante para
avaliação da idade óssea.
Artigo:
→ É dita central quando há ativação do eixo HHG, podendo ser orgânica (PPCO), quando a
lesão do SNC ou idiopática (PPCI);
→ Meninas: A maioria das vezes a PPC é idiopática;
→ Meninos: A maioria das vezes a PPC é de lesão orgânica em 50% dos casos;
→ É dita periférica (PPP) ou pseudopuberdade precoce quando o eixo HHG não está
ativado, decorrendo, na maioria das vezes, de patologias primárias das gônadas ou das
adrenais;
→ Marcador clínico: Telarca, em meninas, e o crescimento dos testículos, nos meninos;
→ Define-se como PP o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários antes
de oito anos no sexo feminino e antes de nove anos no sexo masculino. Em meninas,
menarca antes dos 10 anos pode servir de critério adicional;
→ A evolução da puberdade precoce central idiopática:
→ Meninas:
● 60% dos casos: A secreção de estradiol é regular, progressiva e
resulta, se não tratada, em redução da estatura adulta e menarca
antes de 10 anos;
● 10 % dos casos: A secreção de estradiol e os sinais clínicos regridem
espontaneamente, podendo corresponder a uma ativação transitória
do eixo;
● 30% dos casos: A estrogenização e a progressão dos caracteres
sexuais são lentas, resultando em estatura adulta adequada e
menarca em idade normal (slow evolutive form).
→ Meninos: Observam-se também graus distintos de evolução do processo puberal;
Diagnóstico da PPC
→ O diagnóstico de PP é clínico. Deve-se considerar, além do aparecimento dos caracteres
sexuais secundários, a velocidade de progressão dos mesmos para os estágios
subseqüentes de Tanner. A curva de crescimento é elemento de fundamental importância,
pois a velocidade de crescimento costuma estar aumentada para a faixa etária e é um dos
critérios que pode interferir na conduta terapêutica.
→ Laboratorial:
1. Esteróides Sexuais: enquanto a elevação da testosterona em meninos é achado
adicional útil na avaliação da PP, o valor diagnóstico do estradiol é limitado, já que
metade das meninas com PPC mostra estradiol em níveis pré-puberais;
2. Dosagem de Gonadotrofinas: é importante na identificação do mecanismo gerador
do processo (central ou periférico) e da evolução do mesmo. A avaliação dos níveis
de gonadotrofinas basais depende do método utilizado: ensaios mais antigos
mostram valores superponíveis nas populações pré-puberal e puberal, enquanto
que, em ensaios mais sensíveis e específicos, a dosagem de LH em amostra isolada
pode ser útil. Entretanto, o “padrão-ouro” continua sendo o teste de estimulação com
GnRH. A interpretação do teste, contudo, não é uniforme: alguns estudos
consideram a relação pico LH/pico FSH, outros valorizam o pico isolado de LH;
3. Outras dosagens hormonais: em alguns casos, exames adicionais, como função
tireoidiana, 17 OH progesterona e determinação de hCG são necessários para
excluir causas secundárias de PP.
Retardo constitucional de crescimento e puberdade (RCCP)
● É uma variação da normalidade em que indivíduos saudáveis e com bom padrão
nutricional crescem lentamente desde a infância e entram espontaneamente na
puberdade após os 13 anos (meninas) e 14 anos (meninos);
● É mais frequente em meninos.
● Etiopatogenia:
○ Resulta do atraso na reativação do pulso gerador de GnRH (controlado pela
kisspeptina, via seu receptor), determinando uma deficiência funcional da
secreção desse hormônio e, consequentemente, das gonadotrofinas em
relação à idade cronológica;
○ O atraso puberal está de acordo com o estágio do desenvolvimento
fisiológico compatível com a idade óssea;
○ Além de fatores genéticos Fatores ambientais estão também envolvidos,
incluindo aspectos nutricionais e disruptores endócrinos.
● Diagnóstico Clínico e Laboratorial:
○ Manifestações:
■ Meninos: 14 ou 15 anos com baixa estatura em relação à idade
cronológica, associada a velocidade de crescimento (VC) e idade
estatural compatíveis, com idade óssea (IO) atrasada;
● Dosagens Hormonais
■ LH e FSH: os níveis basais de LH e FSH são geralmente mais baixos
no HHI do que no RCCP, mas há grande superposição de valores;
■ Inibina B sérica: dados recentes indicam que dosagem sérica de
inibina B pode facilitar na diferenciação entre as duas situações, já
que no RCCP os valores são maiores. Contudo, ainda não foi
identificado um ponto de corte ideal. Em um estudo, meninos
pré-púberes com valores de inibina B > 35 pg/mℓ tiveram
sensibilidade e especificidade de 100% para o RCCP. Esse achado
não foi ratificado em estudo subsequente. Em estudo mais recente,
LH basal < 0,3 UI/ℓ e inibina B < 110 pg/mℓ tiveram especificidade
para HHI de 88% e 92%, respectivamente. Contudo, a combinação de
LH basal < 0,3 UI/ℓ com inibina B < 110 pg/mℓ propiciou especificidade
de 98,1%;
■ Teste de estímulo com GnRH: respostas pré-puberais são obtidas
em alguns pacientes com RCCP, bem como naqueles com HH, mas
valores de LH pós-GnRH < 0,8 UI/ℓ (IFMA) são mais indicativos de
HH em meninos. Melhor distinção entre RCCP e HH parece ser
obtida com o estímulo com potentes agonistas do GnRH, como a
triptorrelina. Em estudo recente, entre meninos com retardo puberal,
um valor de LH < 5,3 UI/ℓ 4 horas após a injeção de triptorrelina (0,1
mg) teve 100% de especificidade para HHI.
→ O retardo puberal é definido como a ausência dos sinais do início da puberdade
(aumento testicular em meninos ou desenvolvimento mamário em meninas) em idade
cronológicasuperior a 2 ou 2,5 desvios padrões da média populacional (tradicionalmente,
14 anos em meninos e 13 anos em meninas). Na sua gênese estão envolvidos fatores
genéticos e ambientais, incluindo fatores nutricionais e disruptores endócrinos. Contudo, a
causa mais comum, sobretudo no sexo masculino, é o retardo constitucional de crescimento
e puberdade (RCCP). Características importantes do RCCP são forte história familiar;
estatura baixa, mas de acordo com a reduzida idade óssea; e desenvolvimento tardio da
puberdade. Seu principal diagnóstico diferencial é com o hipogonadismo hipogonadotrófico
isolado (HHI), mas ainda não há nenhum teste hormonal com acurácia plena consistente na
distinção entre as duas condições. A presença de desenvolvimento puberal progressivo
endógeno até a idade de 18 anos ainda é o “padrão ouro” para diferenciar o RCCP do HHI.
Contudo, dados recentes têm enfatizado o papel da dosagem da inibina B e do LH 4 horas
após estímulo com triptorrelina, um potente agonista do GnRH.
Hormônios:
→ Testosterona:
● 5alfa redutase transforma a testosterona em dihidrotestosterona (DHT)
que atua na diferenciação da genitália externa;
● A testosterona vai atuar na genitália interna e características sexuais
secundárias (pós-natais);
● A testosterona é convertida em estrogênio pela aromatase.
→ Estrogênio:
● Promove o desenvolvimento da maioria das CSS da mulher;
● Mama:
○ Atua no desenvolvimento dos tecidos estromais