HIV

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1) Compreender o HIV/AIDS.
Definição
· De acordo com esse sistema, qualquer indivíduo infectado pelo HIV com contagem de células T CD4+ < 200/uL tem AIDS por definição, independentemente da presença de sintomas ou doenças oportunistas (Quadro 93.1). 
· Depois que os pacientes apresentam um distúrbio clínico da categoria B, a classificação de sua doença não pode reverter para a categoria A, mesmo que o distúrbio regrida; o mesmo ocorre com a categoria C em relação à categoria B.
· A definição da Aids é complexa e abrangente e não foi desenvolvida para orientar os aspectos práticos da assistência aos pacientes, mas para fins de vigilância epidemiológica. 
· Desse, o médico não deve preocupar-se com o fato de o paciente adequar-se ou não à definição estrita de Aids, mas considerar a doença causada pelo HIV como um espectro que inclui infecção primária com ou sem a síndrome aguda, período assintomático e doenças oportunistas avançadas.
Epidemiologia
Infecção Pelo HIV e a Aids No Mundo 
· A infecção pelo HIV/Aids é uma pandemia mundial com casos relatados em praticamente todos os países. 
· Mais de 95% das pessoas que vivem com HIV/ Aids residem nos países de renda média ou baixa; cerca de 50% são mulheres e 2,5 milhões são crianças < 15 anos. 
· O número estimado de pessoas que vivem com HIV – isto é, prevalência global – aumentou em cerca de quatro vezes desde a década de 1990; isto reflete os efeitos combinados dos índices persistentemente altos de infecções recentes por HIV e o impacto favorável do tratamento antirretroviral (prolongando a vida).
· Embora a epidemia de Aids tenha sido reconhecida pela primeira vez nos EUA e logo depois na Europa Ocidental, é muito provável que tenha começado na África Subsaariana, que foi particularmente devastada pela epidemia. 
· Mais de dois terços de todos os indivíduos infectados pelo HIV (cerca de 22,5 milhões) vivem nesta região, 
· Embora apenas 10 a 11% da população mundial vivam na África subsaariana (Fig. 93.9).
· De 2007 até junho de 2017, foram notificados no Sinan 194.217 casos de infecção pelo HIV no Brasil, sendo: 
· 96.439 (49,7%) na região Sudeste, 
· 40.275 (20,7%) na região Sul, 
· 30.297 (15,6%) na região Nordeste, 
· 14.275 (7,4%) na região Norte 
· 12.931 (6,7%) na região Centro-Oeste.
· No Brasil, no período de 2000 até junho de 2017, foram notificadas 108.134 gestantes infectadas com HIV. 
· De 1980 a junho de 2017, foram identificados no país 882.810 casos de AIDS no Brasil (Tabela 9). 
· O país tem registrado, anualmente, uma média de 40 mil novos casos de AIDS nos últimos cinco anos.
· Desde o início da epidemia de aids (1980) até 31 de dezembro de 2016, foram notificados no Brasil 316.088 óbitos tendo a HIV/aids como causa básica.
Transmissão
· O HIV é transmitido principalmente por: 
· Relações sexuais (heterossexuais e homossexuais masculinas); 
· Pelo sangue e hemocomponentes; 
· Pelas mães infectadas aos seus filhos nos períodos intraparto e perinatal, ou durante o aleitamento materno. 
· Depois de cerca de 30 anos de pesquisa, não há evidências de que o HIV seja transmitido por contato casual ou que o vírus possa ser propagado por insetos (p. ex.,picadas de mosquito).
Transmissão Sexual 
· Basicamente, a infecção pelo HIV é uma doença sexualmente transmissível (DST). 
· Sem dúvida, principalmente nos países em desenvolvimento, o mecanismo de infecção mais comum é a transmissão heterossexual, embora em muitos países ocidentais tenha ocorrido recrudescência da transmissão homossexual masculina. 
· Embora diversos fatores como carga viral e coexistência de doenças genitais ulcerativas afetem a eficiência da transmissão heterossexual do HIV, este mecanismo geralmente é ineficiente. 
· Em um estudo fundamental sobre discordância da infecção por HIV (um parceiro estava infectado e o outro inicialmente não tinha infecção) entre casais heterossexuais do distrito de Rakai, na Uganda, o risco global de transmissão do vírus era de 0,12% por relação sexual quando o parceiro infectado não fazia tratamento antirretroviral.
· O HIV foi demonstrado no líquido seminal, tanto no interior das células mononucleares infectadas quanto em materiais acelulares. 
· O vírus parece concentrar-se no líquido seminal, particularmente nas situações em que ocorre aumento do número de linfócitos e monócitos no líquido, como na presença de estados inflamatórios genitais como uretrite e epididimite, que são distúrbios diretamente associados às outras DST. 
· O vírus também foi demonstrado nos esfregaços do colo uterino e na secreção vaginal. 
· É provável que o coito anal propicie pelo menos duas modalidades de infecção: 
· (1) inoculação direta no sangue, quando há lacerações traumáticas da mucosa; 
· (2) infecção das células-alvos suscetíveis (p. ex., células de Langerhans) da camada mucosa, na ausência de traumatismo. 
· O coito anal ativo também aumenta o risco de infecção por HIV, quando comparado com as relações penianovaginais. 
· O sexo oral é um mecanismo muito menos eficiente de transmissão do HIV que o coito anal ou vaginal. 
Transmissão Pelo Sangue E Hemocomponentes 
· O HIV pode ser transmitido a indivíduos que recebem transfusões de sangue ou hemocomponentes, ou transplantes de tecido contaminados pelo HIV, bem como aos UDI expostos ao HIV enquanto compartilham utensílios de injeção como agulhas, seringas, água em que as drogas são misturadas ou o algodão com o qual elas são filtradas. 
· A transmissão parenteral do HIV durante o uso de drogas injetáveis não requer punção intravenosa; as injeções subcutâneas (pico na pele) ou intramusculares (pico no músculo) também podem transmitir o HIV, embora estas práticas às vezes sejam erroneamente considerados de baixo risco. 
Transmissão Ocupacional Do HIV: Profissionais DE Saúde, Técnicos De Laboratório E Serviços De Saúde
· Algumas estimativas sugeriram que, a cada ano, 600.000 a 800.000 profissionais de saúde sejam feridos com agulhas ou outros instrumentos médicos pontiagudos nos EUA.
· As exposições que colocam os profissionais de saúde sob risco potencial de infecção pelo HIV são as: 
· lesões percutâneas (p. ex., pi- cadas de agulha ou cortes por objetos afiados)
· contato das mucosas ou da pele lesada (p. ex., a exposição de pele em que há fissuras, abrasões ou dermatites) ao sangue, aos tecidos ou outros líquidos corporais potencialmente infectantes. 
· A transmissão do HIV pela pele intacta não foi comprovado. 
· Além do sangue ou dos líquidos corporais visivelmente sanguinolentos, o sêmen e as secreções vaginais também são considerados potencialmente infecciosos, embora não tenham sido implicados na transmissão ocupacional dos pacientes aos profissionais de saúde. 
· Os seguintes líquidos também são considerados potencialmente infecciosos: líquidos cerebrospinal, sinovial, pleural, peritoneal, pericárdico e amniótico. 
· Fezes, secreções nasais, saliva, escarro, suor, lágrimas, urina e vômitos não são considerados potencialmente infecciosos, a menos que estejam visivelmente sanguinolentos. 
· Existem publicados casos raros de transmissão do HIV por mordidas humanas, mas não por exposição ocupacional.
Transmissão Materno Fetal/Neonatal 
· A infecção pelo HIV pode ser transmitida da mãe infectada para o feto durante a gravidez e o parto, ou pelo aleitamento materno. 
· Esse mecanismo de transmissão da infecção pelo HIV ainda é importante em alguns países em desenvolvimento, nos quais a razão entre homens e mulheres infectados é de cerca de 1:1. 
· Estudos virológicos dos fetos abortados indicaram que o HIV possa ser transmitido ao feto durante o primeiro ou o segundo trimestre de gestação. 
· Entretanto, a transmissão materna para o feto ocorre mais comumente no período perinatal. 
· Dois estudos realizados em Ruanda e no antigo Zaire indicaram que as percentagensrelativas de transmissão maternoinfantil eram de 23 a 30% antes do nascimento, 50 a 65% durante o nascimento e 12 a 20% durante a amamentação.
· Os fatores de risco da transmissão maternoinfantil do HIV pelo aleitamento não estão totalmente elucidados; os fatores que aumentam a probabilidade de transmissão incluem níveis detectá- veis do HIV no leite materno, presença de mastite, contagens maternas baixas de células TCD4+ e deficiência materna de vitamina A. 
Transmissão Por Outros Líquidos Corporais 
· Embora o HIV possa ser isolado (geralmente em títulos baixos) da saliva de pequena percentagem dos indivíduos infectados, não há evidências convincentes de que a saliva possa transmitir a infecção pelo HIV, seja pelo beijo ou por outros tipos de exposição, inclusive exposição ocupacional dos profissionais de saúde. 
· A saliva contém fatores antivirais endógenos, entre os quais as imunoglobulinas HIV-especí- ficas dos isótipos IgA, IgG e IgM são detectadas facilmente nas secreções salivares dos indivíduos infectados. 
Fatores Genéticos Na Patogenia Do HIV 
· Os estudos de associação genética foram fundamentais ao esclarecimento dos fatores do hospedeiro que influenciam a patogenia do HIV/Aids in vivo. 
· Hoje, existem descritos polimorfismos de vários genes que influenciam diversos fenótipos relevantes à infecção pelo HIV: 
· Risco de adquirir a infecção, 
· Taxas de progressão da doença, 
· Não progressores a longo prazo, 
· Controle virológico espontâneo 
· Respostas imunológicas depois de iniciar o TAR. 
· Isso inclui os polimorfismos dos genes do locus MHC, dos receptores das quimiocinas e das citocinas, das quimiocinas e de outros fatores do hospedeiro.
· Recentemente, pesquisadores utilizaram a estratégia da associação genômica ampla e descreveram polimorfismos do HLA-B (p. ex., gene HCP-5) e HLA-C, que explicavam cerca de 15% da variação da carga viral entre indivíduos com infecção assintomática. 
· Esses autores sugeriram alguns mecanismos para entender como as moléculas codificadas pelo MHC poderiam predispor determinado indivíduo à estabilização ou à progressão rápida para Aids. 
· Esses mecanismos propostos incluem a capacidade de apresentar determinados epítopos do HIV no LTC ou na célula T auxiliar imunodominante, resultando em uma resposta imune relativamente protetora contra o vírus e, deste modo, em uma taxa mais lenta de progressão da doença. 
· Por outro lado, determinados alelos do MHC classe I ou II poderiam predispor o indivíduo a uma resposta imunopatogênica contra os epítopos virais presentes em alguns tecidos com SNC ou pulmões, ou contra determinados tipos celulares infectados pelo HIV, inclusi- ve macrófagos ou células dendríticas ou de Langerhans. 
Agente Etiológico
· O agente etiológico da Aids é o HIV, que pertence à família dos retrovírus humanos (Retroviridae) e à subfamília dos lentivírus. 
· Os lentivírus não oncogênicos causam doença em outras espécies animais como ovinos, equinos, caprinos, bovinos, felídeos e símios. 
· Os retrovírus que comprovadamente causam doença nos seres humanos pertencem a dois grupos distintos: 
· Os vírus linfotrópicos T humanos (HTLV)-I e HTLV-II, que são retrovírus transformadores; 
· E os vírus da imunodeficiência humana, HIV-1 e HIV-2, que causam efeitos citopáticos diretos ou indiretos. 
· No mundo inteiro e certamente nos EUA, a causa mais comum da doença causada pelo HIV é o HIV-1, que engloba vários subtipos com distribuições geográficas diferen- tes. 
· O HIV-2 foi identificado pela primeira vez em 1986 nos pacientes da África ocidental e inicialmente estava limitado a esta região. 
· Entretanto, no mundo inteiro foram detectados diversos casos que puderam ser rastreados até a África Ocidental ou atribuídos aos contatos sexuais com pacientes da África Ocidental.
· Os grupos do HIV-1 (M, N, O, P) e do HIV-2 (A a G) definidos hoje provavelmente se originaram da transferência diferenciada aos seres humanos a partir dos reser- vatórios dos primatas não humanos. 
· Os vírus HIV-1 provavelmente se originaram dos chimpanzés e/ou gorilas, enquanto os HIV-2 originaram-se dos sooty mangabeys. 
· A pandemia de AIDS é causada principalmente pelos HIV-1 do grupo M. 
· Embora o grupo O do HIV-1 e os vírus do grupo HIV-2 tenham sido isolados em muitos países, inclusive nos países desenvolvidos, eles causam epidemias muito mais localizadas. 
Morfologia do HIV
· A microscopia eletrônica mostra que o vírion do HIV é uma estrutura icosaédrica (Fig. 93.2) que contém numerosas espículas externas formadas pelas duas proteínas principais do envoltório, a gp120 externa e a gp41 transmembrana. 
· O vírion brota da superfície da célula infectada e incorpora várias proteínas do hospedeiro, incluindo antígenos do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) das classes I e II, em sua bicamada lipídica.
Ciclo de Replicação Do HIV 
· O HIV é um vírus de RNA cuja característica fundamental é a transcrição reversa do seu RNA genômico em DNA pela enzima transcriptase reversa.
· O ciclo de replicação do HIV começa com a ligação de alta afinidade da proteína gp120 ao seu receptor localizado na superfície da célula do hospedeiro, a molécula CD4.
· A molécula CD4 é uma proteína de 55 kDa encontrada predominantemente em um subgrupo de linfócitos, mas também está expressa na superfície dos monócitos/macrófagos e das células dendríticas/células de Langerhans. 
· Depois da fixação da gp120 à molécula CD4, a gp120 sofre uma alteração de conformação que facilita a ligação a um dos dois correceptores correspondentes. 
· Os dois principais correceptores do HIV-1 são o CCR5 e o CXCR4. 
· Esses dois receptores pertencem à família de receptores celulares acoplados à proteína G com sete domínios transmembrana; o acoplamento do vírus a um ou aos dois receptores permite sua entrada na célula e é um determinante importante do tropismo celular do vírus. 
· Depois ocorre a fusão com a membrana celular do hospedeiro por ação da molécula gp41 recém-exposta, que penetra na membrana plasmática da célula-alvo e enrola-se sobre si própria para aproximar o vírion da célula-alvo. 
· Depois da fusão, o complexo pré-integração formado pelo RNA viral e pelas enzimas virais e envolvido pela cobertura proteica do capsídio é liberado no citoplasma da célula-alvo (Fig. 93.4). 
· Como o complexo pré-integração atravessa o citoplasma e chega ao núcleo (Fig. 93.3), a enzima viral transcriptase reversa catalisa a transcrição reversa do RNA genômico em DNA e a cobertura de proteína se abre para liberar o resultante DNA proviral de hélice dupla do HIV. 
· Nesse ponto do ciclo de replicação, o genoma viral é vulnerável aos fatores celulares que podem bloquear a progressão da infecção. 
· Em particular, a proteína citoplasmática TRIM5- do macaco rhesus bloqueia a replicação do vírus da imunodeficiência dos símios (SIV) em uma etapa imediatamente posterior à fusão do vírus com a célula hospedeira. 
· Com a ativação da célula, o DNA viral tem acesso ao poro nuclear e é exportado do citoplasma para o núcleo, onde se incorpora aos cromossomos da célula hospedeira pela ação de outra enzima codificada pelo vírus, a integrase. 
· O provírus do HIV (DNA) incorpora-se ao DNA nuclear, preferencialmente no interior dos íntrons dos genes ativos e nos pontos quentes (hotspots) regionais. 
· Esse provírus pode permanecer inativo sob o ponto de vista transcricional (latente), ou pode manifestar vários graus de expressão gênica, incluindo a produção ativa de vírus.
· Depois da ligação inicial e da interiorização dos vírions na célula-alvo, os intermediários de DNA de transcrição reversa incompleta são instáveis nas células em repouso e não se incorporam de maneira eficaz ao genoma da célula hospedeira, a menos que ocorra ativação celular pouco depoisda infecção. 
· Além disso, é necessário haver algum grau de ativação da célula hospedeira para iniciar a transcrição do DNA proviral incorporado em RNA genômico ou mRNA. 
· A este respeito, a ativação da expressão do HIV a partir do estado latente depende da interação de diversos fatores celulares e virais. 
· Depois da transcrição, o mRNA do HIV é transcrito em proteínas que sofrem modificações por glicosilação, miristolação, fosforilação e clivagem. 
· A partícula viral é formada pela reunião das proteínas, das enzimas e do RNA genômico do HIV na membrana plasmática das células. 
· A germinação dos vírions descendentes ocorre por meio das regiões especializadas da bicamada lipídica da membrana celular do hospedeiro (conhecidas como balsas lipídicas), onde o core viral adquire seu envoltório externo. 
· A seguir, a protease codificada pelo vírus catalisa a clivagem do precursor gag-pol para produzir o vírion completo. 
· Até hoje, as enzimas transcriptase reversa, protease e integrase, assim como os processos de ligação e fusão do vírus com a célula-alvo, foram utilizados clinicamente como alvos para intervenção farmacológica.
Genoma Do HIV 
· A exemplo de outros retrovírus, o HIV-1 possui genes que codificam as proteínas estruturais do vírus: 
· gene gag codifica as proteínas que formam o core do vírion (incluindo o antígeno p24); 
· pol codifica as enzimas responsáveis pelo processamento das proteínas virais, a transcrição reversa e a integração pelas proteases; 
· env codifica as glicoproteínas do envoltório. 
· Todavia, o HIV-1 é mais complexo que os outros retrovírus, particularmente os que fazem parte do grupo não primata.
Heterogeneidade Molecular Do HIV-1
· O HIV pode evoluir de diversas maneiras, inclusive por substituição simples de bases, inserções e deleções, rearranjo e ganho e perda de sítios de glicosilação. 
· A diversidade das sequências do HIV é atribuída diretamente à fidelidade reduzida da transcriptase reversa.
Fisiopatologia e Patogenia
· A marca característica da doença causada pelo HIV é a imunodeficiência profunda, que resulta basicamente das deficiências quantitativa e qualitativa progressivas da subpopulação de linfócitos T, que ocorre no contexto da ativação imune policlonal. 
· O subgrupo de células T auxiliares é definido em termos fenotípicos pela presença em sua superfície da molécula CD4, que atua como receptor celular principal do HIV. 
· O HIV utiliza dois correceptores principais (CCR5 e CXCR4) para a fusão e entrada; estes correceptores são também os receptores principais de certas citocinas quimiotáxicas conhecidas como quimiocinas e pertencem à família de receptores acoplados à proteína G dotados de sete domínios transmembrana. 
· Alguns dos mecanismos responsáveis pela depleção celular e/ou pela disfunção imune das células T CD4+ já foram demonstrados in vitro; isto inclui a infecção e a destruição direta destas células pelo HIV e os efeitos indiretos como a “depuração” imune das células infectadas, a exaustão imune causada pela ativação celular anômala e a morte celular induzida pela ativação. 
Eventos Iniciais Da Infecção Pelo HIV: Primoinfecção E Disseminação Inicial Do Vírus
· Com a utilização do modelo de transmissão pelas mucosas, os primeiros eventos (de- pois de algumas horas) que ocorrem depois da exposição da superfície mucosa ao HIV determinam se a infecção ocorrerá e também a evolução subsequente das próximas etapas da infecção. 
· Embora a barreira mucosa seja relativamente eficaz para limitar o acesso do HIV aos alvos suscetíveis da lâmina própria, o vírus pode atravessar esta barreira por transporte dentro das células dendríticas situadas logo abaixo da superfície, ou por falhas microscópicas da mucosa. 
· As falhas significativas da barreira mucosa, como ocorrem com as doenças genitais ulcerativas, facilitam a entrada do vírus e aumentam a eficiência da infecção. 
· Em seguida, o vírus busca alvos suscetíveis, que basicamente são as células T CD4+ dispersas espacialmente na mucosa. 
· Essa dispersão espacial dos alvos constitui um obstáculo significativo ao estabelecimento da infecção. Esses obstáculos explicam a baixa eficiência da transmissão sexual do HIV. 
· As células T CD4+ em repouso “parcial” e as células T CD4+ ativadas funcionam como amplificadores iniciais da infecção. 
· Os linfócitos T CD4+ em repouso são mais abundantes; contudo, as células T CD4+ ativadas produzem quantidades maiores do vírus. 
· De forma que a infecção possa se estabelecer, a taxa reprodutiva básica (R0) deve ser igual ou maior que 1 (isto é, cada célula infectada deveria infectar no mínimo outra célula). 
· À medida que os vírus são produzidos nos primeiros dias ou semanas, eles são dispersos, primeiramente para os linfonodos regionais e depois para outros compartimentos linfoides onde conseguem acesso fácil às concentrações altas de células T CD4+ (células-alvos), permitindo a ocorrência de uma viremia “explosiva” em níveis altos (Fig. 93.18). 
· Um órgão linfoide importante – os tecidos linfoides associados ao intestino (GALT) – é um dos alvos principais da infecção pelo HIV e o local onde grandes quantidades de células T CD4+ (em geral, células de memória) são infectadas e deletadas, tanto pelos efeitos virais diretos quanto pela apoptose associada à ativação. 
· Quando a replicação viral alcança esse limiar e o vírus está amplamente disseminado, a infecção está definitivamente estabelecida e o processo é irreversível.
· Os vírus que penetram diretamente na corrente sanguínea por via parenteral provavelmente são removidos da circulação pelo baço e por outros órgãos linfoides, onde as infecções focais primárias começam, seguidas de disseminação mais ampla por todos os outros tecidos linfoides.
· O surto repentino de viremia e a disseminação ampla do vírus durante a infecção primária pelo HIV podem estar associados à síndrome aguda da infecção pelo HIV, que ocorre em graus variados em cerca de 50% dos indivíduos como primoinfecção. 
· Em geral, essa síndrome está associada aos níveis altos de viremia (estimados em milhões de cópias de RNA viral por mililitro de plasma), que persiste por várias semanas. 
· Os sinais e os sintomas semelhantes aos da mononucleose aguda estão relacionados diretamente com a ocorrência da viremia.
Estabelecimento Da Infecção Crônica Persistente
Replicação viral persistente
· A despeito das respostas imunes e humorais robustas desencadeadas depois da infecção primária, uma vez estabelecida a infecção, o vírus consegue escapar da destruição por mecanismos imunes e, paradoxalmente, parece beneficiar-se com a ativação imune e nunca é eliminado por completo do corpo. 
· Na verdade, ocorre infecção crônica, que persiste com graus variáveis de replicação viral contínua no paciente não tratado por um período médio de cerca de 10 anos, antes de manifestar doença clínica.
· O estabelecimento da infecção crônica e persistente constitui a marca característica da doença causada pelo HIV. 
· Durante toda a evolução frequentemente prolongada da infecção crônica, a replicação viral sempre pode ser detectada nos pacientes não tratados por meio de ensaios altamente sensíveis para viremia plasmática, bem como pela demonstração do RNA do HIV associado às células imunocompetentes (predominantemente células T CD4+ e macrófagos) na circulação e no tecido linfoide. 
Evasão do controle do sistema imune
· Inerente ao estabelecimento da cronicidade da infecção pelo HIV é a capacidade do vírus de evitar a eliminação e o controle pelo sistema imune. 
· O vírus dispõe de vários mecanismos para conseguir essa evasão. 
· Entre estes destaca-se, pela sua importância, o estabelecimento de um nível persistente de replicação associado à geração, pormutação e rearranjo, de uma diversidade viral que se constitui, assim, em um meio de escapar do controle e da eliminação pelo sistema imune. 
· A seleção dos mutantes que escapam ao controle dos linfócitos T CD8+ citotóxicos (LTC) é fundamental à propagação e à progressão da infecção pelo HIV. 
· A taxa elevada de replicação viral associada às mutações inevitáveis também contribui para a incapacidade dos anticorpos neutralizantes de conter a quasispecies viral presente em um determinado indivíduo e em dado momento. 
· Desse modo, apesar da resposta imune vigorosa e da hiporregulação acentuada da replicação viral depois da primoinfec- ção pelo HIV, o vírus consegue estabelecer a infecção crônica com graus variáveis de replicação viral persistente. 
· Durante esse período, a maioria dos pacientes faz a transição clínica da infecção primária aguda para os intervalos variáveis de latência clínica ou doença em atividade latente.
· Reservatórios de células infectadas pelo HIV: obstáculos à erradicação do vírus. 
· Praticamente em todos os indivíduos infectados pelo HIV, existe um reservatório de células T CD4+ em repouso com infecção latente, que no mínimo funciona como reservatório persistente do vírus. 
· Essas células manifestam latência pós-integração, na qual o provírus do HIV incorpora-se ao genoma celular e pode permanecer neste estado até que um sinal de ativação venha a desencadear a expressão dos transcritos do HIV e, em última instância, formar vírus capazes de replicar-se. 
· Esse tipo de latência deve ser diferenciada da latência pré-integração, na qual o HIV entra em uma célula T CD4+ em repouso e, na ausência de um sinal de ativação, a transcrição reversa do geno- ma viral ocorre até certo ponto, mas o DNA do provírus resultante não pode ser incorporado ao genoma do hospedeiro. 
Latência clínica versus latência microbiológica 
· Com exceção dos indivíduos que não têm progressão da doença a longo prazo, o nível de células T CD4+ no sangue diminui progressivamente nos indivíduos infectados pelo HIV. 
· O declínio das células T CD4+ pode ser gradativo ou abrupto, este último caso geralmente refletindo um pico significativo nos níveis de viremia plasmática. 
· A maioria dos pacientes é relativamente assintomática durante esse declínio progressivo e, em geral, diz-se que está em um estado de latência clínica. 
· Contudo, esse termo pode gerar confusão porque não significa latência da doença, tendo em vista que a progressão (embora seja lenta em muitos casos) geralmente é inexorável durante esse período. 
Doença Avançada Causada Pelo HIV 
· Nos pacientes não tratados ou nos quais o tratamento não conseguiu controlar adequadamente a replicação viral, a contagem de células T CD4+ diminui depois de um período variável abaixo de um limiar crítico (< 200/uL), geralmente em alguns anos) e o paciente torna-se altamente suscetível às doenças oportunistas
· Por essa razão, a definição de casos de Aids proposta pelos CDC inclui todos os indivíduos infectados pelo HIV com contagens de células T CD4+ abaixo desse nível (Quadro 93.1). 
· Os pacientes podem apresentar sinais e sintomas constitucionais ou desenvolver subitamente uma doença oportunista sem quaisquer sintomas premonitórios, embora esta última situação seja incomum. 
· A depleção das células T CD4+ continua a progredir inexoravelmente durante essa fase. 
· Em geral, nos pacientes não tratados, as contagens de células T CD4 diminuem a 10/L ou até zero. 
Indução da replicação do HIV pela ativação imune anormal	
· Em condições normais, o sistema imune encontra-se em um estado de homeostasia, aguardando qualquer perturbação por estímulos antigênicos estranhos. 
· Quando a resposta imune controle e elimina o antígeno, o sistema volta ao seu estado de inatividade relativa. 
· Em geral, isso não ocorre com a infecção pelo HIV porque, se o paciente não for tratado, a replicação viral sempre persiste (com raríssimas exceções) e a ativação imune é contínua. 
· Sob o ponto de vista virológico, embora as células T CD4+ inativas possam ser infectadas pelo HIV, a transcrição reversa, a integração e a disseminação viral são muito mais eficientes nas células ativadas. 
· Além disso, a ativação celular induz a expressão do vírus nas células com infecção latente pelo HIV. Em resumo, a ativação imune e a inflamação fornecem os requisitos necessários à replicação viral.
· Estudos demonstraram que a coinfecção in vivo ou in vitro por diversos vírus, inclusive HSV tipos 1 e 2, citomegalovírus (CMV), herpesvírus humano (HSV) tipo 6, vírus de Epstein-Barr (EBV), HBV, adenovírus e HTLV-I, aumenta a expressão do HIV. 
· Além disso, também está demonstrado que a infestação por nematódeos está associada a um estado de ativação imune intensificada que facilita a replicação do HIV; 
· Além disso, a malária e a tuberculose (TB), aumentam a carga viral do HIV nos indivíduos coinfectados. 
· Em todo o mun- do, o Mycobacterium tuberculosis é o agente etiológico da infecção oportunista mais comum entre os indivíduos HIV-positivos. 
A ativação imune e a inflamação persistentes causam disfunção imune	
· O estado ativado causado pela infecção pelo HIV é refletida pela: 
· Hiperativação das células B seguida de hipergamaglobulinemia; 
· Turnover acelerado dos linfócitos; 
· Ativação dos monócitos; 
· Expressão dos marcadores de ativação das células CD4+ e CD8+; 
· Ampliação da apoptose celular associada à ativação; 
· Hiperplasia dos linfonodos, principalmente nas fases iniciais da doença; 
· Aumento da secreção das citocinas pró-inflamatórias, principalmente IL-6; 
· Elevação dos níveis da proteína C reativa, do fibrinogênio, do dímero D, da neopterina, da 2-microglobulina, do interferon ácido-lábil, dos receptores solúveis (R) da IL-2; dos TNFR; do sCD27 e do sCD40L; 
· Fenômenos autoimunes – mimetismo molecular
Distúrbios clínicos associados à ativação imune e à inflamação persistentes da doença causada pelo HIV.
· À medida que aumentou a sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV, ficou evidente que algumas complicações clínicas até então desconhecidas estavam associadas à doença causada pelo vírus e que estas complicações estavam relacio- nadas com a ativação imune e a inflamação crônicas (Quadro 93.3). 
· Essas complicações podem ocorrer mesmo depois que os pacientes tiverem controle adequado da replicação viral (viremia plasmática abaixo dos níveis detectáveis) por vários anos. 
· Uma complicação particularmente importante é a disfunção das células endoteliais e sua relação com a doença cardiovascular. 
· Outros distúrbios crônicos relatados incluem fragilidade óssea, determinados tipos de câncer, disfunção imune persistente, diabetes, doenças renais e hepáticas e disfunção neurocognitiva que, em conjunto, compõem um estado de envelhecimento acelerado.
Resposta Imune Humoral 
· Em geral, os anticorpos anti-HIV aparecem dentro de seis semanas e quase sempre dentro de 12 semanas depois da infecção primária (Fig. 93.27); as raras exceções consistem nos indivíduos com anor- malidades da capacidade de produzir anticorpos específicos contra o vírus. 
· A detecção desses anticorpos é base da maioria dos testes de triagem diagnósticos para a infecção pelo HIV. 
· O aparecimento dos anticorpos de fixação ao HIV ocorre antes do desenvolvimento dos anticorpos neutralizantes; estes últimos geralmente surgem depois da redução inicial da viremia plasmática, que está relacionada mais diretamente com o aparecimento dos linfócitos T CD8+ específicos para o HIV. 
· Os primeiros anticorpos detectados são os dirigidos contra a região imunodominante da gp41 do envoltório viral e, em seguida, surgem os anticorpos contra a proteína estrutural ougag (a proteína p24) e o precursor p55 da gag. 
Resposta Imune Celular 
· Na maioria dos pacientes infectados pelo HIV, é possível detectar células T CD4+ específicas contra o HIV mediante o uso da citometria de fluxo para medir a produção de citocinas intracelulares em resposta aos tetrâmeros de MHC da classe II pulsados com peptídios do HIV, ou mediante ensaios de proliferação dos linfócitos utilizando antígenos virais (p. ex., p24). 
· Essas células provavelmente desempenham um papel fundamental na orquestração da resposta imune ao HIV, fornecendo ajuda às células B e às células T CD8+ específicas para o vírus. 
· Estudos demonstraram células T CD8+ específicas para o HIV e limitadas ao MHC classe I no sangue periférico dos pacientes infectados pelo HIV-1. 
· Essas células incluíam os LTC que produzem perforinas e os linfócitos T que podem ser induzidos pelos antíge- nos do HIV a expressarem diversas citocinas, inclusive IFN-, IL-2 e TNF-.
· Existem descritos no mínimo três tipos de imunidade celular ao HIV: supressão da replicação viral mediada pelas células T CD8+; CCDA; e atividade das células NK. 
· O termo supressão da replicação do HIV mediada pelas células T CD8+ refere-se à capacidade que as células T CD8+ dos pacientes HIV-positivos têm de inibir a replicação do vírus nas culturas de tecidos por mecanismos não citolíticos. 
Manifestações Clínicas
· As consequências clínicas da infecção pelo HIV abrangem um espectro que varia da síndrome aguda associada à infecção primária até uma fase assintomática prolongada que culmina na doença avançada. 
· É mais conveniente considerar a doença causada pelo HIV como um processo que começa com a infecção primária e progride em várias fases. 
Síndrome Aguda Do HIV 
· Algumas estimativas sugeriram que 50 a 70% dos indivíduos infectados pelo HIV apresentem uma síndrome clínica aguda dentro de três a seis semanas depois da infecção primária (Fig. 93.33). 
· Estudos demonstraram graus variáveis de gravidade clínica e, embora alguns tenham sugerido que a soroconversão sintomática que leva o indivíduo a buscar atendimento médico indica risco mais alto de evolução acelerada da doença, não parece haver qualquer correlação entre o nível da viremia inicial da infecção aguda e a evolução subsequente da doença causada pelo HIV. 
· Alguns autores demonstraram que vários sinais e sintomas da síndrome aguda (febre, erupção cutânea, faringite e mialgia) são menos frequentes nos indivíduos infectados pelo uso de drogas injetáveis, quando comparados com os pacientes que se infectaram por relações sexuais. 
· A síndrome é típica de uma infecção viral aguda e foi comparada à mononucleose infecciosa aguda. 
· Em geral, os sinais e os sintomas persistem por uma a várias semanas e regridem gradativamente à medida que a resposta imune ao HIV desenvolve-se e os níveis de viremia plasmática diminuem. 
· Alguns autores relataram infecções oportunistas durante essa fase da infecção.
· Algumas anormalidades imunológicas acompanham a síndrome aguda causada pelo HIV, inclusive alterações polifásicas das contagens das subpopulações de linfócitos circulantes. 
· Inicialmente, contagem total de linfócitos e as contagens diferenciais das células T (CD4+ e CD8+) diminuem. 
· Mais tarde, há inversão da razão entre células T CD4+/CD8+ em consequência do aumento da contagem destas últimas células. 
· Na verdade, pode haver expansão transitória e seletiva das subpopulações de células T CD8+, conforme determinado pelas análises dos receptores das células T.
· A contagem total de células T CD8+ circulantes pode continuar elevada ou voltar ao normal; contudo, os níveis de células T CD4+ geralmente continuam reduzidas até certo ponto, embora possa ocorrer aumentos ligeiros até os níveis normais. 
· Cerca de 10% dos pacientes têm deterioração clínica e imunológica fulminante depois da primoinfecção, mesmo depois do desaparecimento dos primeiros sintomas. 
· Na maioria dos casos, a infecção primária com ou sem uma síndrome aguda é seguida de um intervalo longo de latência clínica ou níveis baixos de atividade da doença. 
Estágio Assintomático–Latência Clínica 
· Embora o intervalo entre a infecção inicial e o início da doença clínica seja amplamente variável, o intervalo médio para os pacientes não tratados é de cerca de 10 anos. 
· Conforme ressaltado antes, a doença causada pelo HIV com replicação viral ativa é contínua e progressiva durante esse período assintomático. 
· A taxa de progressão doença correlaciona-se diretamente com os níveis de RNA do HIV. 
· Os pacientes com níveis plasmáticos altos de RNA do HIV evoluem para a doença sintomática mais rapidamente que os indivíduos com baixos níveis de RNA do HIV (Fig. 93.22). 
· Alguns indivíduos, designados como pacientes com doença progressiva de longa duração, apresentam pouco ou nenhum declínio das contagens de células T CD4+ por intervalos longos. 
· Em geral, esses indivíduos têm níveis extremamente baixos de RNA viral; um subgrupo conhecido como “controladores de elite” tem níveis de RNA viral < 50 cópias por mililitro. 
· Alguns outros pacientes permanecem totalmente assintomáticos, embora suas contagens de células T CD4+ apresentem declínio contínuo e progressivo até chegar a níveis extremamente baixos. 
· Nesses casos, o desenvolvimento de uma doença oportunista pode ser a primeira manifestação da infecção pelo HIV. 
· Durante o período assintomá- tico da infecção, a taxa média de declínio das células T CD4+ é de cerca de 50/L. 
· Quando a contagem de células T CD4+ diminui a menos de 200/uL, o estado de imunodeficiência resultante é suficientemente grave para colocar o paciente sob risco alto de infecções oportunistas e neoplasias e, deste modo, de desenvolver doença de- tectável clinicamente.
Doença Sintomática 
· Os sinais e os sintomas da doença causada pelo HIV podem surgir a qualquer momento durante a evolução da infecção. 
· Em termos gerais, o espectro das enfermidades observadas modifica-se à medida que a contagem das células T CD4+ declina. 
· As complicações mais graves e potencialmente fatais da infecção causada pelo HIV ocorrem nos pacientes com contagens das células T CD4+ < 200/uL. 
· O diagnóstico de Aids é firmado em qualquer indivíduo infectado pelo HIV com contagem de células T CD4+ < 200/L, bem como em qualquer paciente HIV-positivo que apresente uma das doenças as- sociadas ao HIV, que são consideradas indicativas de um distúrbio grave da imunidade celular 
· Embora os agentes etiológicos das infecções secundárias sejam microrganismos oportunistas como o P. jiroveci, as micobactérias atípicas, o CMV e outros microrganismos que habitualmente não causam doença quando não há disfunção do sistema imune, também incluem bactérias e micobactérias patogênicas comuns. 
 
Diagnóstico E Monitorização Laboratorial Da Infecção pelo HIV
DIAGNÓSITOCO SOROLÓGICO (MS, Portaria 59/2003 e 34/2005)
Recomenda-se que o teste anti-HIV seja realizado 60 dias após uma possível infecção. Os testes diagnósticos devem ser capazes de detectar anticorpos anti-HIV1 e anti-HIV2.
Testes Diagnósticos: Teste I(ELISA)= Triagem sorológica; Teste II (ELISA, Imunofluorescência Indireta ou Imunoblot) e Teste III (Western Blot)= Confirmação sorológica; Teste Rápidos (Imunoensaios simples)= Triagem e Confirmação.
Algoritmo: Teste 1 (ELISA) (+) + Teste 2 (ELISA/IFI/IB) (+); Teste 1 (ELISA) (+) + Teste 2 (ELISA/IFI/IB) (- ou Inconclusivo) + Teste 3 (WB) (+); Teste 1 (ELISA) (+) + Teste 2 (ELISA/IFI/IB) (- ou Inconclusivo) + Teste 3 (WB) (- ou Inconclusivo) + Repetir com 30 dias (Investigação de soroconversão).
Algoritmo de Testes Rápidos: Teste 1 (+) + Teste 2 (+); Teste 1 (+) + Teste 2 (-) + Teste 3 (+); Teste 1 (+) + Teste (-) + Teste 3 (-) + Repetir com 30 dias (investigação de soroconversão).*Alguns fatores biológicos podem causar resultados falso-positivos: doenças auto-imunes, uso de INTERFERON, infecções virais agudas, neoplasias malignas, múltiplas transfusões sanguíneas, sífilis, gestantes.
OBS: Mesmo que o paciente inicie a TAV e atinja carga viral zerada, o ELISA sempre será positivo (anticorpos durarão pro resto da vida)
Padrão-ouro para diagnóstico agudo: CV
CRITÉRIOS DE DEFINIÇÃO DE AIDS
Critério do CDC Adaptado: Evidência laboratorial de infecção pelo HIV + > 1 condições indicativas de AIDS: CD4 < 350cels/mm3; Pneumonia por Pneumocystis jirovecii; Candidíase (de esôfago, traquéia, brônquios ou pulmão); Micobacteriose disseminada; Citomegalovirose disseminada; Criptococose extrapulmonar; Histoplasmose disseminada; Criptosporidose intestinal (> 1 mês); Isosporidose intestinal (> 1 mês); Toxoplasmose cerebral; Herpes simples mucocutânea (> 1 mês); Septicemia por Salmonella não-thyphi; LEMP; Linfoma primário do cérebro; Linfoma não-Hodgkin de cels B; Câncer cervical invasivo; Reativação da Dç de Chagas.
Critério de Rio de Janeiro/Caracas: Evidência laboratorial de infecção pelo HIV + > 10 pontos: 2 pontos (Anemia/Linfopenia/Trombocitopenia, Astenia > 1 mês, Caquexia > 10% peso habitual, Dermatite persistente, Diarréia > 1 mês, Febre > 1 mês, Linfoadenopatia > 1 mês, Tosse persistente); 5 pontos (Candidose oral/Leucoplasia pilosa, Disfunção do SNC, Herpes zoster, TB pulmonar); 10 pontos (TB disseminada, Sarcoma de Kaposi)
EXAMES COMPLEMENTARES
Iniciais: Contagem de CD4 (CD4) e Carga Viral do HIV(CV); Hemograma; Funções hepática e renal; Lipidograma e Glicemia de jejum; Parasitológico de fezes; Sorologias (VDRL, Hepatites virais, Toxoplasmose, HTLV, Chagas, PPD); Radiografia de tórax.
Frequência para monitorando do CD4 e CV: (1)Uso de TARV + Assintomático + CV Indetectável + CD4 >350cels/mm3 (em 2 exames)= Não solicitar; (2)Uso de TARV + Assintomático + CV Indetectável + CD4 <350cels/mm3= 6/6 meses; (3)Sem TARV ou Sintomas ou Falha virológica= 6/6 meses
Diagnóstico Da Infecção Pelo HIV 
· Os CDC recomendaram que a triagem para infecção pelo HIV seja realizada com prática de saúde rotineira. 
· O diagnóstico da infecção pelo HIV depende da demonstração dos anticorpos anti-HIV e/ou da detecção direta do vírus ou de um dos seus componentes. 
· Conforme assinalado antes, os anticorpos contra o HIV geralmente aparecem na circulação dentro de três a 12 semanas depois da infecção.
· O teste sanguíneo padronizado para a triagem da infecção pelo HIV é o ELISA, também conhecido como imunoensaio enzimático (IEE). 
· Esse ensaio em fase sólida é um de triagem extremamente confiável com sensibilidade > 99,5%. 
· A maioria dos laboratórios diagnósticos utiliza um kit comercial de IEE que contém antígenos do HIV-1 e do HIV-2 e, por esta razão, consegue detectar os dois tipos de vírus. 
· Os testes IEE de quarta geração combinam a detecção de anticorpos anti-HIV com a detecção do antígeno p24 do HIV. 
· Em geral, os testes IEE são classificados como positivos (altamente reatores), negativos (não reatores) ou indeterminados (parcialmente reatores). 
· Apesar de extremamente sensível, o IEE não é o teste ideal em termos de especificidade. 
· Isso é especialmente válidos nos estudos com indivíduos de baixo risco, como doadores de sangue voluntários. 
· Nesta última população, apenas 10% dos indivíduos IEE-positivos têm confirmação subsequente da infecção pelo HIV. 
· Entre os fatores associados aos resultados falsos positivos do IEE estão os anticorpos contra os antígenos da classe II (inclusive os que podem ocorrer depois de gravidez, transfusão de sangue ou trans- plante), autoanticorpos, doença hepática, vacinação contra a in- fluenza recente e infecções virais agudas. 
· Por essas razões, qualquer indivíduo suspeito de infecção pelo HIV com base em um resultado positivo ou inconclusivo do IEE deve ter o resultado confirmado por um ensaio mais específico, como o Western blot.
· O teste confirmatório utilizado mais comumente utilizado é o Western blot (Fig. 93.29), ensaio baseado no fato de que múltiplos antígenos do HIV com pesos moleculares diferentes e bem defini- dos acarretam a produção de anticorpos específicos. 
· Um Western blot negativo é aquele em que não há qualquer faixa nos pesos moleculares que correspondem aos produtos gênicos do HIV. 
· Em um paciente com IEE positivo ou indeterminado e Western blot negativo, pode-se concluir com certeza que a reatividade no IEE foi falsa positiva. 
· Por outro lado, um Western blot que demonstra a presença de anticorpos contra os produtos dos três principais genes do HIV (gag, pol e env) é uma prova conclusiva de infecção pelo HIV. 
· Os critérios estabelecidos em 1993 pelo FDA americano (U.S. Food and Drug Administration) para um Western blot positivo definem que o resultado é considerado positivo quando existem anticorpos contra duas das três proteínas do HIV: p24, gp41 e gp120/160. 
· Utilizando esses critérios, cerca de 10% dos doadores de sangue considerados positivos para a infecção pelo HIV não apresentaram uma faixa de anticorpos contra o produto do gene pol p31. 
· Em seguida, constatou-se que cerca de 50% desses doadores de sangue eram falsos positivos. 
· Por conseguinte, a ausência da faixa p31 deve aumentar a suspeita de que o resultado do teste seja falso positivo. Nesse sentido, é recomendável obter a confirmação adicional com um teste baseado no RNA e/ou Western blot de seguimento. 
2) Entender o tratamento e o seguimento para o HIV/AIDS
Profilaxia
· A educação, o aconselhamento e a modificação do comportamento são as bases fundamentais de uma estratégia de prevenção contra o HIV. 
· Um importante problema nos EUA e em outros locais é que muitas infecções são transmitidas por pessoas que não sabem que estão infectadas. 
· Dos mais de 1 milhão de indivíduos infectados pelo HIV nos EUA, estima-se que cerca de 25% desconheçam que estão infectados pelo vírus.
· Nesse sentido, os CDC recomendaram recentemente que o teste para HIV faça parte da assistência médica de rotina e que todos os indivíduos que tenham entre 13 e 64 anos de idade sejam informados do teste e testados sem a necessidade de consentimento informado por escrito. 
· O indivíduo poderia recusar-se, mas, se não o fizer, o teste deveria ser realizado rotineiramente. 
· A TARV poderá ser iniciada na gestante a partir da 14ª semana de gestação, logo após a coleta de exames e antes mesmo de se ter os resultados de LT-CD4+ e CV, principalmente nos casos de gestantes que iniciam tardiamente o acompanhamento pré-natal, com o objetivo de alcançar a supressão viral o mais rapidamente possível.
· A TB ativa, sob qualquer apresentação clínica, é sinal de imunodeficiência; portanto, a coinfecção TB-HIV deve caracterizar o portador de HIV como sintomático e indicar o início da TARV. 
· Há evidências consistentes de que o início precoce da TARV nesses casos reduz a mortalidade, especialmente em indivíduos com imunodeficiência grave. 
· Recomenda-se que pacientes com contagem de LT-CD4+ abaixo de 50 céls/mm³ ou com sinais de imunodeficiência avançada iniciem com rapidez o tratamento anti-TB e comecem a TARV dentro de duas semanas do início do tratamento para TB. 
· Nos demais pacientes, o tratamento para TB deve ser iniciado também o mais brevemente possível, e a TARV deve ser iniciada na 8ª semana de tratamento anti-TB55
· Pacientes coinfectados com hepatite B e HIV devem iniciar a TARV com esquema contendo TDF independentemente da contagem de LT-CD4+.
· Em geral, é aconselhável a estabilização clínica da doença pelo HIV mediante a TARV antes de iniciar o tratamento para HCV, especialmente em pessoas com imunossupressão avançada (contagem de LT-CD4+ abaixo de 200 céls/mm³). 
· Entretanto, os novos esquemas de tratamento do HCV com antivirais de ação direta (DAA) facilitaram o tratamento das PVHIV coinfectadas com HCV produzindo menores taxas de interrupçãopor eventos adversos e taxas semelhantes de resposta virológica sustentada, independentemente do status do HIV.
TRATAMENTO
· O objetivo do tratamento é a melhora clínica e imunológica (aumento da contagem do CD4+), bem como supressão da carga viral em 6 meses. 
· Os 6 primeiros meses de início da TARV são especialmente importantes, 
· sendo a mortalidade maior nos primeiro 3 primeiros meses de (sobretudo nos pacientes que iniciam o tratamento com doença avançada, imunodeficiência grave, na presença de comorbidades e coinfecções).
· Critérios para Início de Tratamento: 
· Sintomáticos; 
· CD4 < 500cels/mm3; 
· Assintomáticos + CD4 > 500cels/m3 + Coinfecção com HBV/HCV ou 
· CV > 100.000cópias/mL; Gestantes
· O início da ATRV é acompanhada por elevação do CD4 e recuperação imune em geral no primeiro ano de tratamento, observado-se após uma estabilidade.
· HAART/ATRV(Terapia Antiretroviral): Classes de Antiretrovirais: 
· (1) Inibidores da Transcriptase Reversa Nucleosídeso (ITRN): ZIDOVUDINA (AZT), LAMIVUDINA (3TC), TENOFOVIR (TDF); 
· (2) Inibidores da Transcriptase Reversa Não-nucleosídeos (ITRNN): EFAVIRENZ (EFZ); 
· (3) Inibidores da Protease (IP): LOPINAVIR (LPV), ATAZANAVIR (ATV), RITONAVIR (r). 
· Primeira linha de tratamento: 
· 2 ITRN + 1 TRNN (TDF/3TC/EFV 300/300/600mg ou 
· 3TC/AZT 150m/300mg + EFV 600mg); 
· Segunda linha de tratamento: 
· 2 ITRN + 1 IP/r (3TC/AZT 150/300mg + LPV/r 200/50mg)
SÍNDROME INFLAMATÓRIA DE RECONSTITUIÇÃO IMUNE: 
· Quadro clínico de caráter inflamatório exacerbado, associado à recuperação imune após início do tratamento. 
· Ocorre o agravamento de uma doença já diagnosticada (TB, MAC, CMV, Criptococose, LEMP, Hepatites B/C, Sarcoma de Kaposi) ou exacerbação de uma doença subclínica, geralmente autolimitada, mas podendo assumir formas graves. 
· Os sinais/sintomas iniciam 4-8 sem após início da TARV, observando-se CD4 elevado e CV reduzida (efetividade do tratamento). 
· Critérios: 
· Piora ou surgimento de nova manifestar após início da TARV, 
· Início da TARV há 4-8 sem, 
· Presença de efetividade terapêutica, 
· Imunodepressão grave (CD4<100cels/mm3) antes do início da TARV, 
· Exclusão de falha terapêutica/reação adversa/superinfecção. 
· Tratamento: 
· Manter TARV + Tratar doença desencadeada + Corticoterapia em casos graves (PREDNISONA 1-2mg/Kg/dia, 1-2sem).
PROFILAXIA PRIMÁRIA DAS INFECÇÕES OPORTUNISTAS
· CD4 < 200cels/mm3: 
· Pneumocistose; BACTRIM (SMZ/TMP) 800/160mg 3X/sem; Manter até CD4 > 200cels/mm3 por > 3 meses.
· CD4 < 100cels/mm3: 
· Toxoplasmose; BACTRIM (SMZ/TMP) 800/160mg 1X/dia; Manter até CD4 > 200cels/mm3 por 3 meses.
· CD4 < 50cels/mm3: 
· Complexo Mycobacterium avium (MAC); AZITROMICINA 1.200mg/semana; Manter até CD4 > 100Cels/mm3 por 3 meses.
· Profilaxia da TB: 
· PPD > 5mm, ou cicatriz pulmonar (sem tratamento prévio), ou contato com bacilífero; 
· ISONIAZIDA 300mg/dia por 6 meses.
IMUNIZAÇÕES
· Vacinas de agentes VIVOS ATENUADOS 
· (VOP, Rotavírus, Sarampo/Caxumba/Rubéola, Varicela e Febre Amarela)= 
· Vacinar SE CD4 > 350cels/mm3
· Vacinas de agentes INATIVADOS
· Vacinar SE CD4 > 200cels/mm3
*Vacinações podem causar variações transitarias da CV, desse modo, os exames de rotina não devem coincidir com as vacinações.
PROFILAXIA PÓS-EXPOSIÇÃO (PEP)
· Exposição de risco: 
· Sangue (penetração SC/IM com agulha contaminada com paciente HIV+/Fatores de risco para HIV; ferimento percutânea ou contato > 15min em pele/mucosa com paciente HIV+); 
· Sexual (paciente HIV +/Fatores de risco para HIV); 
· Drogas venosas
· Conduta: Avaliação imediata do status sorológico da pessoa fonte e da pessoa exposta (Teste Rápido); Início da quimiprofilaxia < 2h pós-exposição (até 72h); 
· Esquema preferencial: TDF+3TC+ATV/r (TDF/3TC 300/300mg + ATV 300mg + r 100mg) durante 28 dias; 
· Acompanhamento sorológico: imediata, 30 dias e 90 dia pós-exposição.
Seguimento
3) Elucidar a relação das doenças oportunistas com o HIV/AIDS
MANIFESTAÇÕES RESPIRATORIAS 
· As doenças do trato respiratório representam a maior causa de morbimortalidade na infecção pelo HIV. 
· Das dez doenças definidoras de Aids mais frequentes, três acometem os pulmões: pneumonia bacteriana recorrente, tuberculose e infecção pelo P. jiroveci. 
· Genericamente, a forma mais comum de apresentação é a pneumonia (infiltrado pulmonar nos exames de imagem), e a principal causa de óbito, em nosso meio, é a tuberculose. 
· A etiologia das infecções respiratórias no paciente HIV+ varia em função de diversos fatores, a saber: 
· (1) nível de CD4
· (2) região de moradia/visitação
· (3) condições socioeconômicas 
· (4) uso de quimioprofilaxia.
PNEUMONIA BACTERIANA. 
· Sua incidência aumenta muito na infecção pelo HIV (principalmente com CD4 ~ 300), e o agente etiológico mais comum, assim como nos soronegativos, é o pneumococo. 
· A chance de pneumonia pneumocócica no paciente HIV+ é seis vezes maior que na população geral, e a chance de bacteremia por este germe chega a ser cem vezes maior! 
· É importante ressaltar que o risco de pneumonia por Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa – mesmo em pacientes oriundos da comunidade – também está aumentado na vigência do HIV! 
· Tabagistas HIV+ que conseguem parar de fumar reduzem o risco de pneumonia bacteriana em cerca de 50%.
PNEUMOCISTOSE PULMONAR (PCP). 
· Antes do advento da TARV e da quimioprofilaxia, o fungo unicelular Pneumocystis jiroveci causava infecção pulmonar em mais de 80% dos pacientes HIV+. 
· Em 65% das vezes, inclusive, esta era a primeira doença definidora de Aids que aparecia.
· Felizmente, essas cifras foram reduzidas na atualidade, porém, ainda assim, o P. jiroveci continua sendo causa de grande sofrimento: 
· nos EUA e no Brasil ele é o principal agente etiológico de pneumonia no paciente HIV+, provavelmente respondendo por cerca de 25% dos casos!!! 
· Mais de 95% dos pacientes têm CD4 < 200 (principal fator de risco), e muitos desconheciam ser portadores do HIV. 
· Febre recorrente, sudorese noturna, candidíase orofaríngea e perda ponderal inexplicada são sinais de imunodepressão “moderada” que alertam para o risco iminente de pneumocistose pulmonar. 
- Diagnóstico de PCP 
· O quadro clínico tem curso arrastado, com semanas de queixas inespecíficas do tipo febre, fadiga, tosse seca (ou com pouco escarro claro), dispneia aos esforços, dor torácica retroesternal e perda ponderal. 
· A ausculta respiratória só está alterada em 1/3 dos casos (com roncos e estertores). 
· O RX de tórax pode ser normal (20% nas fases precoces), ou então, apresentar infiltrado intersticial bilateral e difuso (a TC de alta resolução é o método mais sensível, revelando a presença de áreas de “vidro fosco” ou “pneumonite”). 
· Densos infiltrados peri-hilares são pouco comuns nos dias de hoje, mas podem aparecer evolutivamente! Pode haver cistos pulmonares que se rompem, gerando pneumotórax espontâneo.
TUBERCULOSE. 
· O risco de tuberculose nesses indivíduos é cerca de 100 vezes maior que na população geral, e a tuberculose é a principal causa de óbito em pessoas que vivem com HIV/Aids.
· Ambas as doenças “andam tão juntas” em nosso meio que, todo paciente que recebe o diagnóstico de tuberculose, deve ser automaticamente investigado para coinfecção pelo HIV! 
· O teste de escolha nesta situação é o teste rápido. 
· Pacientes HIV+ que não apresentam sinais e sintomas de tuberculose ativa devem realizar a Prova Tuberculínica (PT) na avaliação laboratorial inicial, repetindo este exame anualmente caso o resultado seja negativo. 
· Indivíduos que num primeiro momento tinham CD4 muito baixo também devem repetir a PT após aumento do CD4 com a TARV. 
· A TB começa a afetar a vida do portador do HIV relativamente “cedo”, a média de CD4 com que a doença aparece gira em torno de 326 céls/ microl. 
· As manifestações clínicas, no entanto, são bastante variáveis em função do CD4: 
· contagens altas (> 350) se associam à forma pulmonar apical cavitária, ao passo que 
· contagens mais baixas (< 350) se associam às formas pulmonares atípicas(ex.: infiltrado em lobos inferiores + adenopatia hilar), 
· doença extrapulmonar ou mesmo TB disseminada – nesta última, o infiltrado micronodular bilateral e difuso no RX de tórax (infiltrado “miliar”) costuma ser acompanhado por derrame pleural e adenomegalias intratorácicas, sendo comum também o comprometimento de múltiplos órgãos e tecidos (ex.: medula óssea, fígado, baço, SNC)!!! 
· Vale lembrar que a chance de TB resistente é maior em portadores do HIV. 
· O tratamento tuberculostático inicial deve ser idêntico ao do paciente HIV negativo (esquema RIPE), podendo ser modificado conforme os resultados do antibiograma.
· Isolamento N95
MICOBACTERIOSES ATÍPICAS. 
· As etiologias mais frequentes são o M. avium e o M. intracelulare – constituintes de um subgrupo denominado “MAC” (Mycobacterium Avium Complex). 
· Tais micro-organismos estão presentes no meio ambiente (solo e água), e invadem o corpo de indivíduos profundamente imunodeprimidos (CD4 < 50) através do trato respiratório e digestivo. 
· A apresentação mais comum é a doença disseminada, caracterizada por febre, perda ponderal e sudorese noturna. 
· Também podem ocorrer diarreia, dor abdominal, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia. 
· No laboratório básico espera-se anemia e aumento da fosfatase alcalina. 
· O RX de tórax pode mostrar disseminação miliar (micronódulos bilaterais e difusos de predomínio nos lobos inferiores + adenopatia hilar/mediastinal) em 25% dos casos. 
· O diagnóstico é confirmado pela demonstração do patógeno nos tecidos, sendo a hemocultura positiva em 85% dos casos. 
· Outro sítio de fácil isolamento do MAC é a medula óssea (aspirado/biópsia). 
INFECÇÕES FÚNGICAS. 
· Além do P. jiroveci, outras espécies de fungos podem causar pneumopatia oportunista no paciente HIV+. 
· A Paracoccidioidomicose (PCM) é a infecção fúngica sistêmica mais prevalente no Brasil, principalmente nas regiões Sudeste e Centro-Oeste. 
· Predomina no meio rural, porém, casos de coinfecção com HIV têm sido vistos com cada vez mais frequência no meio urbano. 
· A maioria dos imunocompetentes infectados é assintomática e controla a infecção, desenvolvendo, no entanto, focos teciduais latentes. 
· Na presença de imunodepressão celular grave (ex.: CD4 < 200), esses focos podem ser reativados, e por isso a PCM é uma doença definidora de Aids! 
· Nesta situação, o quadro clínico é geralmente agudo e multissistêmico, expressando-se como um misto de manifestações típicas da forma crônica (pulmonar) e da forma aguda/ subaguda (acometimento do sistema mononuclear fagocitico). 
· Assim, além de febre, tosse e infiltrado reticulo-nodular no RX de tórax, esses pacientes desenvolvem linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e lesões cutâneo-mucosas ou em outros órgãos (ex.: medula óssea, SNC). 
· O diagnóstico deve ser feito por meio do exame micológico direto, com demonstração das clássicas leveduras em formato de “timão de navio” em biópsia/aspirado tecidual. 
· No caso da criptococose, o paciente costuma apresentar febre, tosse e dispneia, eventualmente hemoptise. 
· O RX de tórax revela a presença de infiltrado intersticial em > 90% dos casos, muitas vezes difuso e acompanhado de derrame pleural/adenopatia. 
· Mais da metade desses indivíduos tem hemocultura positiva para o C. neoformans. A maioria cursa com meningoencefalite associada. 
· A forma mais comum de histoplasmose na Aids é a Histoplasmose Progressiva Disseminada (PDH). 
· Nesta condição as queixas respiratórias costumam ser mínimas (tosse e dispneia somente em 1/3 dos casos), e a doença tende a cursar com sinais e sintomas multiorgânicos: febre, linfadenopatia periférica, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e lesões mucocutâneas. 
· Um quadro fulminante marcado por hipotensão arterial, insuficiência respiratória e renal, elevação das aminotransferases e trombocitopenia pode ser observado em 10% dos casos. 
· O RX de tórax apresenta infiltrado intersticial difuso em cerca de 50%. 
PNEUMONITE INTERSTICIAL. 
· Esta condição se manifesta no paciente HIV+ por meio de dois padrões principais: 
· (1) Pneumonite Intersticial Linfocítica – PIL; 
· (2) Pneumonite Intersticial Não Específica – PINE. 
· A PIL é típica das crianças (< 1% dos adultos HIV+ desenvolve PIL), sendo caracterizada por uma infiltração linfocítica difusa de todo o parênquima pulmonar, geralmente oligo/assintomática. 
· Acredita-se que a PIL decorra do processo de ativação imunoinflamatória exagerada induzido pelo HIV.
· O diagnóstico é suspeitado pelos exames de imagem (infiltrado intersticial difuso) sendo confirmado em 50% dos casos pela biópsia transbrônquica, o restante necessitando de biópsia pulmonar a céu aberto. 
· A TARV consegue reverter o quadro... Quando muito sintomática, a PIL pode ser amenizada com breves cursos de glicocorticoide sistêmico. 
· Os mesmos preceitos diagnóstico-terapêuticos são válidos para a PINE.
Doenças do sistema cardiovascular
· Doença cardíaca é um achado post-mortem relativamente comum nos pacientes infectados pelo HIV (25 a 75% nos estudos de necropsia). 
· Cardiopatia coronariana é o tipo mais comum de doença cardíaca. 
· Em um estudo de grande porte, o índice geral de infartos do miocárdio (IM) foi de 3,5/1000 habitantes-ano, 28% dos infartos foram fatais e o IM foi responsável por 7% de todos os óbitos desta coorte. 
· Nos pacientes HIV-positivos, a doença cardiovascular pode estar associada aos fatores de risco clássicos como tabagismo, pode ser uma consequência direta da infecção pelo HIV, ou uma complicação do TARV. 
· Os pacientes infectados pelo HIV têm níveis mais altos de triglicerídios, concentrações mais baixas de HDL e prevalência mais alta de tabagismo que as coortes de indivíduos HIV-negativos.
Doenças da orofaringe e do sistema gastrintestinal
· As doenças orofaríngeas e gastrintestinais (GI) são manifestações comuns da infecção pelo HIV e, na maioria dos casos, são causadas pelas infecções secundárias. 
· Além disso, podem ocorrer lesões orais e GI nos pacientes com SK e linfoma.
· As lesões orais como candidíase oral, leucoplaquia pilosa e úlceras aftosas são particularmente comuns nos pacientes não tratados com infecção pelo HIV. 
· A candidíase oral (infecção por Candida) e a leucoplasia pilosa oral (presumivelmente devida ao EBV) geralmente indicam declínio imunológico muito avançado; em geral, estas doenças ocorrem nos pacientes com contagens de células T CD4+ < 300/L. 
· Em um estudo, 59% dos pacientes com candidíase oral desenvolveram Aids no ano seguinte. 
· As infecções dos intestinos delgado e grosso, resultando em diarreia, dor abdominal e febre em alguns casos, estão entre os distúrbios GI mais significativos dos pacientes infectados pelo HIV e incluem infecções por bactérias, protozoários e vírus.
· As bactérias podem ser responsáveis por infecções secundárias do trato GI. 
· As infecções por patógenos entéricos como Salmonella, Shigella e Campylobacter são mais comuns nos homens homossexuais e, em geral, são mais graves e propensas a recidivar nos pacientes HIV-positivos. 
· Os pacientes não tratados com infecção pelo HIV têm risco cerca de 20 vezes maior de desenvolver infecção por S. typhimurium. 
· As infecções fúngicas também podem causar diarreia nos pa- cientes com infecção pelo HIV. 
· A histoplasmose, a coccidioidomico- se e a penicilinose foram identificadas como causas de febre e diar- reia dos pacientes infectados pelo HIV. 
· Existem casos descritos de peritonite por C. immitis.
Doenças hepatobiliares
· As doenças do sistema hepatobiliar representam um importante problema dos pacientes infectados pelo HIV. 
· Algumas estimativas calcu- laram que cerca de um terço das mortes dos pacientes HIV-positivos estaria de alguma forma relacionado com a doença hepática. 
· Embora isso seja um reflexo basicamente dos problemas encontrados com a coinfecção pelos vírus da hepatite B ou C, também é uma consequên- cia da lesão hepática que varia de esteatose hepáticaàs reações de hipersensibilidade à reconstituição imune no contexto do TARV.
Doenças dos rins e do trato geniturinário
· As doenças dos rins e do trato geniturinário podem ser consequências diretas da infecção pelo HIV, podem ser atribuídas a uma infecção oportunista ou neoplasia, ou estão relacionadas com os efeitos tóxicos dos fármacos. 
· Em geral, cerca de 20% dos pacientes HIV-positivos sem tratamento têm microalbuminúria e pouco mais de 2% têm proteinúria significativa. 
· Alguns estudos demonstraram que a presença de microalbuminúria estava associada ao aumento do coeficiente de mortalidade por todas as causas. 
· A nefropatia associada ao HIV (HIVAN) foi descrita primeiramente nos UDI e pensou-se inicialmente que se tratasse de uma nefropatia causada pelo UDI pe- los pacientes HIV-positivos; hoje se sabe que essa nefropatia é uma complicação direta da própria infecção pelo HIV. 
· Embora a maioria dos pacientes tenha contagens de células T CD4+ < 200/L, a nefro- patia associada ao HIV pode ser uma manifestação precoce da infecção pelo HIV e também foi diagnosticada nas crianças. 
· As infecções do trato geniturinário são detectadas com muita frequência nos pacientes HIV-positivos, que se evidenciam por lesões cutâneas, disúria, hematúria e/ou piúria e são tratadas da mesma maneira que nos pacientes sem infecção pelo HIV. As infecções pelo HSV estão descritas adiante 
· A candidíase vulvovaginal é comum nas mulheres HIV-positivas. 
· Os sinais e sintomas são prurido, desconforto, dispareunia e disúria. 
· A infecção vulvar pode apresentar-se com erupção morbiliforme, que pode estender-se às coxas. 
· Em geral, a infecção vaginal está associada à leucorreia branca e podem ser encontradas placas na parede vaginal eritematosa. 
· O diagnóstico é estabelecido pelo exame microscópico da secreção à procura de pseudo-hifas em solução de hidróxido de potássio a 10%. 
· A doença leve pode ser tratada com fármacos tópicos. A doença mais grave pode ser tratada com fluconazol. 
· Outras causas da vaginite incluem Trichomonas e infecção bacteriana mista.
Doenças do sistema endócrino e distúrbios metabólicos
· Esses distúrbios podem ser consequências diretas da infecção viral, podem ser secundários às infecções oportunistas ou às neoplasias, ou estão relacionados com os efeitos colaterais dos fármaco. 
· Cerca de 33 e 75% dos pacientes HIV-positivos que fazem TARV desenvolvem uma síndrome frequentemente denominada lipodistrofia, que consiste em elevações dos níveis plasmáticos dos triglicerídios, do colesterol total e da apolipoproteína B, bem como hiperinsulinemia e hiperglicemia. 
Doenças do sistema hematopoiético
· Os distúrbios do sistema hematopoiético, inclusive linfadenopatia, anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia, são frequentes ao longo de toda a evolução da infecção pelo HIV e podem ser o resultado direto do HIV, manifestações das infecções ou das neoplasias secundárias, ou efeitos colaterais do tratamento (Quadro 93.12). 
· O exame histológico direto e a cultura do tecido dos linfonodos ou da medula óssea geralmente são diagnósticos. 
· A introdução do TARV reverte a maioria das complicações hematológicas causadas diretamente pelo HIV.
· Anemia é a anormalidade hematológica mais comum nos pacientes HIV-positivos e, na ausência de uma causa específica tratável, está associada independentemente a um prognóstico desfavorável. 
· Embora geralmente seja branda, a anemia pode ser muito grave e requerer transfusões sanguíneas crônicas. 
· Entre as causas específicas e reversíveis de anemia no contexto da infecção pelo HIV, destacam-se os efeitos tóxicos dos fármacos, as infecções sistêmicas por fungos e micobactérias, as deficiências nutricionais e as infecções pelo parvovírus B19. 
· A zidovudina pode bloquear a maturação eritroide antes causar efeitos nos outros elementos da medula óssea. Um aspecto típico do tratamento com zidovudina é o aumento do volume corpuscular médio (VCM). 
Doenças dermatológicas
· Os distúrbios dermatológicos ocorrem em > 90% dos pacientes infectados pelo HIV. 
· Desde a erupção cutânea maculosa semelhante à roséola observada com a síndrome de soroconversão aguda até o SK terminal extensivo, as manifestações cutâneas da doença causada pelo HIV podem ser observadas ao longo de toda a evolução da in- fecção pelo HIV. 
· Entre os distúrbios não neoplásicos mais comuns, destacam-se a dermatite seborreica, a foliculite e as infecções oportunistas. 
Doenças neurológicas
· Entre as doenças oportunistas que acometem mais frequentes o SNC estão a toxoplasmose, a criptococose, a leucoencefalopatia multifocal progressiva e o linfoma primário do SNC. 
· Outros problemas menos comuns incluem infecções por micobactérias; sífilis; e infecção por CMV, HTLV-I, Trypanosoma cruzi ou Acanthamoeba. 
Doenças neoplásicas
· As doenças neoplásicas que definem a Aids são sarcoma de Kaposi, linfoma não Hodgkin e carcinoma invasivo da cérvice. 
· Além disso, também há incidência mais alta de várias neoplasias que não defi- nem Aids, inclusive doença de Hodgkin; mieloma múltiplo; leucemia; melanoma; e cânceres da cérvice, cérebro, testículo, cavidade oral, pulmões, estômago, fígado, rins e ânus.