Síndrome de Sjögren - Reumatologia (Resumo)

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1 REUMATOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
Síndrome de Sjögren 
INTRODUÇÃO 
• Conceito: 
o Doença autoimune, sistêmica, crônica, que acomete caracteristicamente as glândulas exócrinas, mas também 
órgãos internos 
o A característica histopatológica é uma intensa infiltração linfoplasmocitária principalmente do epitélio dos 
tecidos envolvidos 
▪ Nas glândulas, levam à destruição e à perda da função secretora (clinicamente caracteriza a doença) 
• Epidemiologia: 
o Predomina em mulheres (14:1) 
o Tem um pico de incidência em torno da perimenopausa (entre 40 e 60 anos) 
o A prevalência varia na população mundial (0,04 a 4,8%), dependendo dos critérios de classificação aplicados 
▪ Estudos brasileiros mostram a prevalência em torno de 0,2% (considerando Sjögren primário) 
▪ Existem também as síndromes de Sjögren (SS) associadas a outras doenças autoimunes, colocando a doença 
entre as autoimunes mais frequentes 
o Incidência de 4 a 5 casos/100000 habitantes/ano 
o Distribuição universal 
• Patogênese: 
 
PROFA. VALERIA VALIM 
 
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o É uma doença em que há um gatilho infeccioso, como infecções virais (Ex.: EBV, HCV, CMV) 
o As infecções ou alterações estrogênicas da glândula induzem a apoptose e uma expressão de neoantígenos 
que vão desencadear todo uma cascata inflamatória 
o As ribonucleoproteínas Ro/La são antígenos relacionados a essa produção de anticorpos autorreativos 
o Algumas citocinas são bastantes relacionadas à síndrome de Sjögren, por exemplo o interferon (1 e 2) e as 
citocinas relacionadas à ativação do linfócito B, como o BAFF 
o Há também uma ativação de células TH17 
o Tudo isso culmina com a ativação e diferenciação do linfócito B em plasmócitos que vão produzir 
autoanticorpos 
▪ O que mais marca a assinatura do linfócito B na patogênese é que essa é a doença autoimune com maior 
risco de transformação para linfoma 
INTERROGATÓRIO PARA INVESTIGAÇÃO DE SECURA 
O sintoma-guia para o Sjögren é o acometimento das glândulas, especialmente as salivares e lacrimais, fazendo parte 
dos critérios de classificação a boca seca e o olho seco. 
• Perguntas-chave para sintomas oculares: 
o Você tem olho seco, diariamente, persistentemente há mais de 3 meses? 
o Você tem sensação de areia nos olhos? 
o Você necessita do uso de lágrima artificial mais do que 3 vezes ao dia? 
• Perguntas-chave para sintomas orais: 
o Você tem sensação de boca seca diariamente há mais de 3 meses? 
o Você tem inchaço das glândulas salivares, recorrente ou persistente? 
o Você frequentemente ingere líquidos para facilitar a mastigação e deglutição principalmente de alimentos 
sólidos? 
• Outros sintomas que caracterizam secura: 
o Olho seco → Lacrimejamento, fotofobia, fadiga ocular, muco espesso pela manhã, prurido e visão embaçada 
o Boca seca → Cáries, fissuras, candidíase, língua vermelha fissurada, sensibilidade a ácidos e alteração no gosto 
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA 
• História natural e evolução clínica de acordo com fenótipos: 
o Existem 2 polos 
▪ 1 bolo benigno e 1 polo sistêmico 
o Todos os pacientes terão o acometimento glandular, a maioria deles vai ter secura, mas muitos vão evoluir com 
uma síndrome seca sem acometimento sistêmico 
o Cerca de 70% dos pacientes em algum momento têm alguma manifestação sistêmica, mas quando a gente faz 
um corte transversal 30% desses pacientes estão com manifestação sistêmica 
o Então, 70% dos pacientes estão num polo que chamamos de “benigno”, que tem mais dor crônica não 
inflamatória e menos manifestações extraglandulares 
o Manifestações extraglandulares podem ser uma vasculite, uma epitelite etc. 
 
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▪ A manifestação mais grave da doença é o próprio linfoma 
o A presença de uma síndrome dolorosa crônica benigna (artralgia/mialgia não inflamatória) é um fator de 
proteção → Menos associado a risco de transformação para linfoma 
• Frequência de manifestações sistêmicas: 
 
• Frequência dos critérios de classificação na ocasião do diagnóstico: 
 
 
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• Padrão de acometimento sistêmico “Janus-faced”: 
o Um conceito mais antigo é que devemos buscar diagnóstico de síndrome de Sjögren naqueles pacientes com 
secura 
o Mas, essa doença tem 2 polos, o sistêmico e o benigno → Os 2 podem ter secura, mas as manifestações 
sistêmicas podem anteceder a manifestação de secura 
o Quanto mais jovem, menos secura o paciente tem e mais risco de manifestação sistêmica 
 
• Fenótipos semelhantes: 
o Fenótipos semelhantes confundem o 
diagnóstico de Sjögren com AR, LES e ES 
▪ O fato da síndrome de Sjögren ter 
fenótipo semelhante e presença de 
FAN e FR pode ser um viés para um 
diagnóstico errôneo de lúpus ou de 
artrite reumatoide 
o Esses pacientes podem também ter 
outros anticorpos, inclusive anticorpos 
específicos, sem manifestação 
específica de outra doença 
 
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o Além dos anticorpos relacionados a doenças reumáticas, esses pacientes também têm a presença de 
anticorpos e também sobreposição com anticorpos antireoglobulina, antimicrossomo tiroidiano, 
antimitocôndria, anticélula parietal, antimúsculo liso e anti-hemácia 
▪ Marcando, então, uma sobreposição de fenótipos com, por exemplo, Hashimoto e hepatite autoimune 
DIAGNÓSTICO 
• Critérios de classificação: 
o Devemos fazer a busca ativa dos critérios de classificação naqueles pacientes com secura (pelo menos 1 
sintoma de secura baseado no AECG 2002) e naqueles com manifestação sistêmica suspeita de Sjögren baseado 
no ESSDAI (Índice de atividade de doença da síndrome de Sjögren) 
o Nesses pacientes, então devemos procurar: 
▪ Presença de anticorpos, como o Anti-Ro 
▪ Presença de alteração de função lacrimal (pelo teste de Schirmer) 
▪ Presença de disfunção glandular (pelo fluxo salivar) 
▪ Biópsia de glândula labial (glândula salivar menor) 
o Calcula-se o score de acordo com a presença ou ausência dos critérios 
▪ Aqueles que tem 4 pontos ou + preenchem os critérios de classificação para síndrome de Sjögren 
o As manifestações sistêmicas também devem ser rastreadas, não apenas a manifestação de secura 
 
• Testes oculares: 
o Existem vários tipos de testes utilizados na prática clínica 
▪ Teste de Schirmer → Feito com papel de filtro deixado por 5 minutos para ver o quantos milímetros ele 
molha (quando molha menos que 5 mm em 5 minutos a gente considera positivo para Sjögren). Porém é 
um teste com baixa especificidade, outras causas de secura também podem dar alterado 
▪ Teste de ruptura do filme lacrima (Breakup test) → Visto na lâmpada de fenda 
▪ Testes de coloração de superfície ocular → Atualmente só se faz o lisamina verde e a fluoresceína, rosa 
bengal é um corante tóxico e não é utilizado mais 
 
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o Os testes de propedêutica de filme lacrimal devem incluir pelo menos teste de Schirmer I e coloração para 
superfície ocular, córnea (fluoresceína) e conjuntiva (verde lisamina) 
▪ A sequência dos exames interfere nos resultados, recomenda-se seguir o fluxo: Schirmer → BUT → 
Lisamina/Fluoresceína 
o A lisamina verde é feita para coloração da conjuntiva e a fluoresceína para coloração da córnea 
▪ A presença de pontos na conjuntiva ou na córnea durante o exame definem o grau de score da coloração 
da superfície ocular 
▪ Existem 2 principais escalas 
❖ Ocular Staining Ocular (OSS) → Teste quantitativo, avalia quantos pontos (positivo se ≥ 5 em 12) 
❖ Escala de Van Bijesterveld → Teste qualitativo, em que se divide a superfície em terços, cada terço 
valendo 3 pontos (positivo se ≥ 4 em 9) 
 
 
 
• Testes de função salivar: 
o O critério de classificação é o fluxosalivar, mas a cintilografia também pode ser utilizada, já a sialografia está 
proscrita e não deve ser mais utilizada, pelo grau de eventos adversos (Ex.: dor ou ruptura) 
▪ Sialometria (fluxo salivar não estimulado) por escoamento passivo, em 15 min ≤ 0,1 ml/min 
▪ A sialografia por radiografia não deve ser realizada devido aos eventos adversos → Se necessário, deve ser 
substituída pela sialometria com ressonância magnética 
▪ A cintilografia das glândulas salivares é um métodos útil para avaliação funcional 
• Biópsia salivar: 
o O padrão histológico típico da biópsia salivar na síndrome de Sjögren é um rico infiltrado linfoplasmocitário em 
torno dos ductos, circundado por um tecido epitelial absolutamente saudável 
▪ Então, essa é uma doença focal → Sialodenite linfocítica focal (SLF) 
▪ O infiltrado é caracteristicamente periductal, mas pode ser também perivascular 
Teste de Schirmer x Lisamina x Fluoresceína 
 
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▪ Quando tem + de 50 células a cada foco 
e + de 1 foco a cada 4 mm² define um 
foco escore, que é critério de 
classificação para a doença (escore 
focal ≥ 1) 
o A sensibilidade, a especificidade e a 
acurácia da biópsia são bastante altas 
o Além do diagnóstico, existem outras 
informações que a biópsia dá que têm 
valor prognóstico 
▪ Quando temos + de 3 focos em cada 4 
mm² (escore focal ≥ 3) → Altamente 
preditor de manifestação sistêmica e linfoma 
▪ Quando tem uma organização linfoide com rico número de plasmócitos (um centro germinativo) → 
Também é preditor de linfoma 
▪ Agressões linfoepiteliais, que acontecem mais na parótida (mas também nas glândulas labiais) → Bastante 
características e relacionadas com maior risco de manifestação sistêmica e linfoma 
o Algumas alterações inespecíficas também podem ser vistas, especialmente numa glândula já com sequelas, 
com cicatriz e nos pacientes mais idosos → Atrofia, fibrose ou um infiltrado inflamatório + leve/inespecífico 
 
• Ultrassonografia: 
o Ainda não foi incorporada nos critérios de classificação, mas também é bastante útil 
o Tem moderada sensibilidade (60-70%) e alta especificidade (> 90%) 
o Correlaciona-se com doença sistêmica, atividade de doença, biópsia (foco score e centro germinativo), 
marcadores de linfoma e disfunção glandular 
o É um parâmetro de seguimento 
o De acordo com o acometimento, classifica o US da glândula de score 0 a 3 
▪ Score 0 → Glândula normal (a submandibular geralmente é acometida antes da parótida) 
 
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▪ Score 1 → Algumas alterações 
inespecíficas (ecogenicidade menor e 
áreas hipoecoicas) 
▪ Score 2 → Já característico, presença de 
áreas hipoecoicas arredondadas 
(aspecto de cisto) e ecogenicidade ainda 
menor, mas há algumas áreas de 
parênquima preservado 
▪ Score 3 → Glândula totalmente 
acometida. Acometimento generalizado 
de pelo menos 2 das glândulas com 
mínimo tecido glandular de aparência 
normal remanescente e pelo menos 
grau 2 nas outras 2 glândulas 
o Grau 2 e Grau 3 são características da 
síndrome de Sjögren 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
• Manifestações sistêmicas do ESSDAI: 
o ESSDAI → Eular Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index 
o As manifestações sistêmicas que fazem parte do ESSDAI são as pistas para se buscar o diagnóstico de síndrome 
de Sjögren para além da secura 
▪ Febre 
▪ Emagrecimento 
▪ Hipergamaglobulinemia e complemento baixo 
▪ Miosite 
▪ Bronquite/Bronquiolite 
▪ Doença pulmonar intersticial inespecífica ou pneumonia intersticial específica 
▪ Síndromes neurológicas (SNC e SNP) 
▪ Tubulopatias 
▪ Glomerulopatias 
▪ Aumento persistente das glândulas salivares ou lacrimais 
▪ Esplenomegalia 
▪ Linfadenomegalia 
▪ Presença do linfoma de células B 
▪ Eritema anular, nodoso e polimorfo 
▪ Vasculites cutâneas, como púrpura 
▪ Artrite/Artralgia inflamatória 
▪ Citpenias 
 
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• Outras manifestações sistêmicas: 
o Manifestações sistêmicas que não fazem parte do ESSDAI, mas que devem também nos alertar para Sjögren 
▪ Serosites 
▪ Miocardites 
▪ Pneumonia em organização 
▪ Fenômenos de Raynaud 
▪ Hipertensão pulmonar (de origem indeterminada) 
▪ Parkinsonismo 
▪ Disautonomia 
▪ Litíase urinária / Nefrocalcinose / Osteomalácea 
▪ Obstétricos: 
❖ Bloqueio cardíaco congênito autoimune (fetal) → Associado à presença do Anti-Ro, podendo indicar 
presença de Sjögren na mãe 
❖ Fibroelastose cardíaca 
▪ Surdez neurossensorial 
▪ Hepatite autoimune 
• Síndrome de Sjögren oculta em seguimento de outras especialidades: 
o Frequentemente Sjögren pode ser diagnosticado de forma errada como outro diagnóstico que na verdade não 
existe ou, ainda, pode haver sobreposição desses diagnósticos 
o Um estudo de 2015 observou que: 
▪ 37% dos pacientes diagnosticados com neuromielite óptica tinham síndrome de Sjögren 
▪ Em pacientes com litíase urinária e pacientes com cistite intersticial quando foi feito busca ativa tinham 
síndrome de Sjögren 
▪ Pacientes com esclero múltipla like, com critérios incompletos para esclerose múltipla, tinham na verdade 
síndrome de Sjögren 
 
• Manifestações sistêmicas que podem preceder o diagnóstico: 
o Boa parte das manifestações neurológicas vêm antes do diagnóstico 
 
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o Fenômeno de Raynaud, ganglionopatias, doenças desmielinizantes do sistema nervoso central, mononeurite 
múltipla, neuropatia de fibras finas e até mesmo artrite são algumas manifestações que predominantemente 
o diagnóstico de Sjögren é tardio 
 
• Manifestações neurológicas: 
o O motivo das manifestações neurológicas normalmente antecederem o diagnóstico de SS é porque 
frequentemente elas estão associadas com anticorpo negativo 
o Então, quando houver essas manifestações neurológicas deve ser feita busca ativa do diagnóstico de SS porque 
só 40% terão anticorpo positivo → Se não fizer biópsia não tem o diagnóstico 
• Neuropatias periféricas: 
o As mais frequentes são as sensoriais, geralmente em associação com a manifestação motora (polineuropatias 
sensitivo-motoras) 
o Radiculopatias desmielinizantes 
(crônicas e agudas) 
o Ganglionite → Muito 
características de SS, 
obrigatoriamente deve ser feita 
a busca ativa 
o Vários acometimentos de par 
craniano estão relacionados, o 
mais frequente é o NC V 
o A disautonomia geralmente também está associada com outras manifestações neurológicas 
• Manifestações em SNC: 
 
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o São muito abrangentes 
o Geralmente são uma inflamação de tecido ou podem ser desmielinizantes ou vasculites 
o Os pacientes podem ter um quadro de esclerose múltipla like, vasculite, síndromes cerebelares, neuromielite 
óptica, meningite, encefalite, alterações psiquiátricas, mielite transversa, mielopatia aguda ou crônica etc. 
• SS x Desordens do espectro da neuromielite óptica (NMOSD): 
o Há um número grande de pacientes que são diagnosticados com neuromielite óptica e têm Sjögren 
▪ Geralmente são mais jovens, têm menos secura e têm mais frequência de Anti-Ro e manifestações 
extraglandulares 
▪ Geralmente quando tem a NMO em associação com a SS, a aquaporina 4 (AQ4) é positiva 
▪ Podemos ter em pacientes com SS a presença de manifestações desmielinizantes que não preenchem 
critérios de classificação para NMO e que podem ser atribuídas primariamente a essa doença 
▪ Há também uma associação fenotípica entre essas doenças 
o Lembrando que anticorpo antiaquaporina está relacionado com a patogênese da SS (geralmente AQ8 e 9) 
▪ AQ4 e AQ5 também podem ser observadas → Quando há a presença do anticorpo antiaquaporina 4 esses 
pacientes têm mais chance de desenvolver um quadro de NMO 
• Manifestações renais: 
o As mais frequentessão as Tubulopatias 
▪ Esses pacientes fazem uma acidose tubular renal, geralmente distal 
▪ Quando fazem uma forma incompleta o diagnóstico pode ser bastante tardio 
▪ Quando é uma forma completa, com quadro típico de paralisa periódica hipocalêmica, tem que pensar em 
síndrome de Sjögren 
▪ 1/3 dos pacientes com Tubulopatias pode desenvolver insuficiência renal 
o Uma frequência menor dos pacientes podem ter doença glomerular 
▪ A mais frequente é a forma mesangial, mas também há menos frequentemente a forma proliferativa 
• Monitorização renal: 
o Nos pacientes com SS, devemos obrigatoriamente pesquisar o rim 
o No exame simples de urina (EAS) olhar a densidade e o pH, que vão chamar atenção para a tubulopatia 
o Também avaliar proteinúria, função renal, dosagem de íons urinários, de cálcio e de glicose 
o US de vias urinárias 
o Naqueles pacientes que têm quadro de tubulopatia, fazer densitometria óssea por causa da perda de cálcio 
• Manifestações pulmonares: 
o Podem ser de pequenas vias aéreas dando quadro obstrutivo ou de parênquima dando um quadro + restritivo 
o Há uma frequência mais alta de Anti-Ro, mas mesmo assim em muitos casos o diagnóstico é tardio 
o Quando a síndrome de Sjögren é conhecida a gente deve fazer o rastreamento sistemático de doença pulmonar 
intersticial e o inverso é verdadeiro, toda doença pulmonar intersticial dita idiopática deve se fazer a busca 
ativa de síndrome de Sjögren 
 
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o Sintomas mais frequentes → Dispneia, tosse, crepitação e dor torácica 
o Pacientes de SS com doença pulmonar têm o prognóstico pior 
• Manifestações gastrointestinais: 
o Não fazem parte do ESSDAI 
o Disfagia devido à secura de faringe e do esôfago ou por alteração de motilidade 
o Náuseas e epigastralgia 
o Atrofia da mucosa gástrica → Diminuição da absorção de vitamina B12, presença de anticorpo anticélulas 
parietais (ou não) 
o Pancreatite aguda ou crônica 
o Doença hepática crônica, com presença de Ac antimitocondrial, aumento das enzimas hepáticas e da fosfatase 
alcalina 
• Manifestações cutâneas: 
o O clássico de SS é a púrpura de membros inferiores → Púrpura associada com 
mais glomerulonefrite, mais mononeurite múltipla, mais linfoma (é um marcador 
de gravidade da doença e um tipo de vasculite) 
o Eritema nodoso 
o Eritema multiforme 
o Lúpus cutâneo subagudo 
o Raynaud 
o Urticária vasculite 
o Úlceras cutâneas recorrentes 
o Vasculite sistêmica 
• Manifestações articulares: 
o O quadro articular parece muito com artrite reumatoide, mas é uma artrite não erosiva e geralmente de melhor 
resposta ao tratamento 
o Lembrando que é uma doença que tem 2 polos 
▪ Polo benigno (dor benigna não inflamatória) e polo sistêmico 
o Manifestação articular no início da doença é preditor de dor crônica não inflamatória no seguimento 
▪ Os pacientes que têm um quadro de artrite no início do diagnóstico parecem evoluir com dor crônica depois 
▪ Pode ser que essa inflamação que acontece como manifestação inicial possa ser modulada 
▪ Existe uma via, a via das quinolininas, que poderia explicar por que uma parte desses pacientes tem tanta 
dor crônica não inflamatória 
❖ Essa via é uma alça de controle de inflamação, que é ativada pelo IFN-gama e tem como efeito final um 
aumento de células Treg e uma diminuição do processo inflamatório 
❖ Mas, no meio do caminho, os produtos dessa cascata são agonistas de NMDA e são tóxicos 
❖ Além disso, essa via converte triptofano em quinolinina, desviando o eixo para produção de serotonina 
 
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▪ Isso tudo pode explicar a relação com inflamação numa fase inicial da doença e dor crônica não inflamatória 
numa fase mais adiante na evolução natural 
• Situações associadas à SS: 
o Assim como outras doenças autoimunes, a SS parece também estar mais associada a aterosclerose → Existem 
alguns marcadores relacionados a aterosclerose aumentados na SS 
 
o Há, também, não apenas o aumento do risco de linfoma, mas de câncer de forma geral → A frequência de 
câncer nessa população é cerca de 10% 
▪ Além das neoplasias hematológicas, que são características, outras neoplasias de tecido epitelial também 
são vistas nesses pacientes (tireoide, mama, colorretal, pulmão, estômago, cavidade oral e ovários) 
o O linfoma mais comum é o linfoma MALT, que é um tipo de linfoma marginal, e é mais característico quando 
ele acontece na própria glândula salivar 
▪ Podemos ver também outros linfomas de zona marginal e outros tecidos acometidos no MALT 
▪ Os pacientes com mais risco de transformação para linfoma são aqueles que têm aumento de parótida, 
elevado processo inflamatório na glândula (com score focal > 3), púrpura, linfopenia, índice de atividade 
sistêmica alto no início da doença, crioglobulinas, complemento baixo e monoclonalidade na eletroforese 
de proteína (indicando a seleção de um clone) 
TRATAMENTO 
• Tratamento da síndrome seca: 
o O tratamento sintomático é muito importante 
o Podemos utilizar: 
▪ Colírios lubrificantes 
 
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▪ Agonistas muscarínicos → Para estimular a produção de saliva e lágrima (naqueles indivíduos que têm 
alguma reserva glandular) 
▪ Substitutos de saliva → Naqueles indivíduos que já não têm mais reserva glandular 
▪ Substitutos de lágrima → Devem ser usados sempre porque podem prevenir lesões secundárias de córnea 
▪ Anti-inflamatórios com ciclosporina tópica 
▪ Oclusão do ponto lacrimal (em casos mais graves) 
 
• Tratamento das manifestações sistêmicas: 
o Será feito com corticoide, imunossupressor e, nos casos de falha de tratamento, rituximabe 
o O uso do corticoide é geralmente associado a imunossupressor como poupador de corticoide 
▪ Vários imunossupressores podem ser utilizados, como azatioprina, ciclofosfamida ou micofenolato 
o Casos mais graves, com vasculite e glomerulonefrite, utilizamos pulsoterapia de metilprednisolona com 
ciclofosfamida. Já nos casos refratários, rituximabe 
 
 
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o Nas manifestações neurológicas, a imunoglobulina pode ser usada nas neuropatias, principalmente naquelas 
com componente sensitivo 
▪ Rituximabe continua sendo opção para casos mais graves e refratários 
o O consenso europeu de 2021 já traz o rituximabe numa posição mais alta (com base em relatos de casos, séries 
de casos e coorte, mas não em ensaios clínicos) 
 
CONCLUSÃO 
• Passos para o diagnóstico de SS: 
o Pensar nesse diagnóstico tanto quando tem uma manifestação de secura quanto tem uma manifestação 
sistêmica 
o Fazer busca ativa da disfunção glandular (mesmo que o paciente não tenha secura) 
o Fazer exames complementares → FAN, FR, VHS, eletroforese de proteína, hemograma, outras provas 
inflamatórias e Anti-Ro 
▪ VHS, hipergama e citopenia são consistentes 
o Busque os critérios obrigatórios → Faça Anti-Ro e biópsia salivar 
▪ Nos pacientes com Anti-Ro negativo, fazer necessariamente a biópsia de glândula salivar