MECANISMOS DE AÇÃO DE ANTIMICROBIANOS E QUIMIOTERÁPICOS

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MECANISMOS DE AÇÃO DE ANTIMICROBIANOS E QUIMIOTERÁPICOS
- Paul Ehrlich: especulou sobre uma “bala mágica" que encontraria e destruiria
patógenos de forma seletiva, porém sem afetar o hospedeiro.
- Antibiótico: substância produzida por um microrganismo que, em pequenas
quantidades, pode inibir outros microrganismos.
- Drogas sintéticas: agentes quimioterápicos preparados a partir de produtos químicos
produzidos em laboratório.
❖ O ESPECTRO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA
- Espectro restrito de atividade bacteriana: restringe-se a apenas alguns tipos
microbianos. A penicilina G, por exemplo, afeta bactérias gram-positivas, mas poucas
bactérias gram-negativas.
- Antibióticos de amplo espectro: afetam amplamente vários tipos de bactérias
gram-positivas ou gram-negativas.
- Um fator primário envolvido na toxicidade seletiva de ação antimicrobiana reside na
camada externa de lipopolissacarídeos de bactérias gram-negativas e nas porinas, que
formam canais aquosos através dessa camada. Drogas que atravessam os canais de
porinas precisam ser relativamente pequenas e hidrofílicas. Drogas lipofílicas ou muito
grandes não conseguem penetrar imediatamente em uma bactéria gram-negativa.
- Uma vez que a identidade do patógeno nem sempre é imediatamente reconhecida, uma
droga de amplo espectro poderia ser vantajosa no tratamento de uma doença por
poupar um tempo. No entanto, a desvantagem é que essas drogas destroem grande parte
da microbiota normal do hospedeiro.
- Se o antibiótico não destrói certos organismos na microbiota normal, mas elimina seus
competidores, os sobreviventes podem proliferar e tornar patógenos oportunistas. Ex:
Candida Albicans, a qual não é sensível a antibióticos bacterianos.
❖ AÇÃO DAS DROGAS ANTIMICROBIANAS
- As drogas antimicrobianas podem ser bactericidas (matam diretamente os micróbios)
ou bacteriostáticas (impedem o crescimento dos micróbios). Na bacteriostase, as
próprias defesas do hospedeiro (fagocitose, produção de anticorpos) normalmente
destroem o microrganismo.
- Os modos de ação dessas drogas são:
1) Inibição da síntese de parede celular
- A parede celular bacteriana consiste em uma rede de peptidoglicano. Este é encontrado
apenas na parede celular bacteriana.
Penicilina
⇨ Grupo que engloba mais de 50 antibióticos quimicamente relacionados.
⇨ Apresentam uma estrutura contendo um anel beta lactâmico.
⇨ É um inibidor da síntese de parede celular. Ela é um dos antibióticos que previne a
síntese de peptideoglicanos intactos, impedindo a ligação cruzada dos mesmos;
consequentemente, a parede celular fica enfraquecida e a célula sofre lise. Uma vez que a
penicilina age sobre o processo de síntese, somente células que estejam crescendo
ativamente são afetadas por esse antibiótico.
⇨ Penicilina G:
▪ É uma penicilina natural.
▪ Possui um espectro de atividade bastante restrito.
▪ Quando inoculada por injeção intramuscular, a penicilina G é rapidamente excretada do
organismo.
▪ Quando administrada oralmente, a acidez dos fluidos digestivos no estômago diminui
sua concentração.
▪ Penicilina procaína: é uma combinação das drogas procaína e penicilina G, que é retida
no organismo em concentrações detectáveis por até 24 horas, com o pico de
concentração ocorrendo em 4 horas.
▪ Penicilina benzatina: é uma combinação de benzatina ou penicilina G. Apesar de possuir
tempos de retenção de até 4 meses, a concentração da droga é tão baixa que os
microrganismos precisam ser muito sensíveis a ela.
⇨ As penicilinas naturais apresentam algumas desvantagens: estreito espectro de
atividade e suscetibilidade a penicilinases. Penicilinases são enzimas produzidas por
muitas bactérias, mais notadamente espécies de estafilococos, que clivam o anel beta
lactâmico da molécula de penicilina.
⇨ Penicilinas semissintéticas: são desenvolvidas para superar as desvantagens das
penicilinas naturais. Os cientistas desenvolveram essas penicilinas de duas maneiras:
primeiro é possível interromper a síntese de uma molécula de penicilina e obter apenas
o núcleo comum das penicilinas; segundo, é possível remover as cadeias laterais de
moléculas naturais e completas e, em seguida adicionar outras cadeias laterais que as
tornem mais resistentes a penicilinases ou ampliem seu espectro de ação.
⇨ Penicilinas resistentes a penicilinases: um organismo que apresenta resistência é
chamado de MRSA.
⇨ Cefalosporinas: inibe a síntese de parede celular de forma similar a ação das penicilinas.
Elas são mais utilizadas que qualquer outro antibiótico beta lactâmico. O anel beta
lactâmico das cefalosporinas difere do das penicilinas. As cefalosporinas de primeira
geração tem um espectro de ação relativamente restrito, em especial contra bactérias
gram-positivas (ex: cefalotina). As cefalosporinas de segunda geração possuem um
espectro mais estendido (ex:cefaclor)
⇨ Antibióticos polipeptídicos: um dos melhores exemplos é a vancomicina. Esse antibiótico
é derivado de um grupo pequeno de glicopeptídeos. Embora tenha um espectro de
atividade bastante restrito, com base na inibição da síntese da parede celular, a
vancomicina tem sido muito importante no que diz respeito ao problema do MRSA. A
vancomicina vem sendo considerada a última linha de defesa antibiótica no tratamento
de infecções por Staphylococcus aureus. São resistentes às penicilinases e atuam contra
bactérias gram-positivas.
2) Inibição da síntese de proteínas
- Como a síntese de proteínas é comum a todas as células, sejam procarióticas ou
eucarióticas, esse processo pareceria um alvo improvável para a toxicidade seletiva.
Entretanto, há uma diferença notável entre procariotos e eucariotos, que é a estrutura de
seus ribossomos.
- As células eucarióticas possuem ribossomos 80S e as células procarióticas têm
ribossomos 70S (constituído pelas unidades 50S e 30S). A abreviatura S descreve a taxa
de sedimentação relativa em uma centrífuga de alta velocidade.
- A diferença na estrutura ribossomal é a razão da toxicidade seletiva dos antibióticos
que afetam a síntese de proteínas. Porém, as mitocôndrias também contêm ribossomos
70S semelhantes aos bacterianos. Dessa forma, antibióticos que afetam os ribossomos
70S podem causar efeitos adversos nas células do hospedeiro.
- Entre os antibióticos que interferem com a síntese de proteínas, estão:
⇨ Cloranfenicol: inibe a formação de ligações peptídicas nas cadeias nascentes de
polipeptídeos pela reação com a porção 50S do ribossomo procarioto 70S. É um
antibiótico relativamente barato e tem um amplo espectro de ação, de forma que é
utilizado com frequência quando baixos custos são essenciais. Porém, esse antibiótico
causa sérios efeitos adversos, sendo o mais importante a supressão da atividade da
medula óssea, o que afeta a formação das células do sangue. Os médicos são
aconselhados a não utilizar a droga em condições triviais ou em circunstâncias quando
outras drogas alternativas estão disponíveis.
⇨ Aminoglicosídeos: encontram-se ligados por ligações glicosídicas. Estão entre os
primeiros antibióticos a apresentar atividade significativa contra bactérias
gram-negativas. Alguns tipos desse antibiótico, como a estreptomicina e a gentamicina,
interferem nas etapas iniciais da síntese proteica por alteração conformacional da
porção 30S do ribossomo 70S procariótico.
⇨ Tetraciclinas: formam um grupo de antibióticos de amplo espectro. Esses antibióticos
interferem na ligação do tRNA carregando aminoácidos específicos, a porção 30S do
ribossomo 70S procariótico, o que previne a adição de aminoácidos as cadeias nascentes
de polipeptídeos. Pequenas quantidades dessa droga podem entrar nas células do
hospedeiro, o que justifica o fato de que patógenos intracelulares como clamídias e
riquétsias são sensíveis às tetraciclinas. Nesses casos, a toxicidade seletiva da droga se
deve à maior sensibilidade bacteriana no nível ribossômico. As tetraciclinas deprimem a
microbiota intestinal normal, podendo gerar desconforto gastrointestinal e
superinfecções.
⇨ Macrolídeos: formam um grupo de antibióticos que recebe seu nome devidoà presença
de um anel lactônico macrocíclico. A eritromicina é o macrolídeo mais conhecido. Seu
modo de ação consiste na inibição da síntese proteica. Entretanto, a eritromicina não é
capaz de penetrar a parede bacteriana da maioria dos bacilos gram-negativos. Assim seu
espectro de ação é similar àquele apresentado pela penicilina G, sendo uma droga.
⇨ Estreptograminas: possuem substâncias que são uma alternativa ao tratamento de
infecções causadas por bactérias gram-positivas resistentes à vancomicina.
3) Inibição da síntese de ácidos nucleicos
- Vários antibióticos interferem nos processos de replicação de DNA e transcrição em
microrganismos. Algumas drogas com essa atividade apresentam utilidade limitada, uma
vez que também interferem no metabolismo de DNA e RNA mamífero.
- Alguns antibióticos que interferem na inibição são:
⇨ Rifamicinas: a droga mais conhecida derivada da família das rifamicinas é a rifampicina.
Estão estruturalmente relacionadas aos macrolídeos e inibem a síntese de mRNAs. A
utilização mais importante das rifamicinas é contra micobactérias, durante o tratamento
de tuberculose e lepra. Uma característica valiosa dessa droga é sua capacidade de
penetrar tecidos e alcançar concentrações terapêuticas no fluido cerebroespinhal e em
abcessos.
⇨ Quinolonas e fluoroquinolonas: as quinolonas exercem um efeito bactericida pela
inibição seletiva de uma enzima necessária para a replicação do DNA. As
fluoroquinolonas são quinolonas sintéticas, que apresentam um amplo espectro e são
relativamente atóxicas.
4) Danos à membrana plasmática
- Certos antibióticos, especialmente aqueles compostos por polipeptídios, induzem
mudanças na permeabilidade da membrana plasmática; essas mudanças resultam na
perda de metabólitos importantes pela célula microbiana.
- A síntese da membrana plasmática bacteriana requer a produção de determinados
ácidos graxos. O bloqueio desse processo é o alvo de vários antibióticos e drogas
antimicrobianas.
- Um exemplo de antibiótico que causa danos à membrana é a polimixina B, que é um
antibiótico bactericida eficiente contra bactérias gram-negativas.
5) Inibição da síntese de metabólitos essenciais
- A atividade enzimática específica de um microrganismo pode ser inibida
competitivamente por uma substância que se assemelha ao substrato normal da enzima
⇨ Sulfonamidas: estão entre os primeiros agentes antimicrobianos sintéticos utilizados
para o tratamento de doenças microbianas. Essas drogas são utilizadas na
quimioterapia, infecções urinárias, infecções por queimaduras. As sulfonamidas são
bacteriostáticas.