PSICOSE E ESQUIZOFRENIA

Prévia do material em texto

DESCRIÇÃO CLÍNICA DA PSICOSE 
Síndrome: delírios e alucinações. Discurso e 
comportamento desorganizado e distorções 
graves da realidade. Os transtornos 
psicóticos apresentam sintomas psicóticos 
como características definidoras; existem 
outros transtornos nos quais pode haver 
sintomas psicóticos, porém sua presença não 
é necessária para o diagnóstico. 
Os transtornos que exigem a presença de 
psicose como característica definidora para 
o diagnóstico são esquizofrenia, transtornos 
psicóticos induzidos por substâncias, 
transtorno esquizofreniforme, transtorno 
esquizoafetivo, transtorno delirante, 
transtorno psicótico breve e transtorno 
psicótico devido a condição médica geral. 
Os transtornos que podem ou não apresentar 
sintomas psicóticos como características 
associadas são a mania e a depressão, bem 
como vários transtornos cognitivos, como a 
doença de Alzheimer 
• Psicose paranoide: projeções 
paranoides, beligerância hostil e 
megalomania 
• Psicose desorganizada/excitada: 
desorganização conceitual, desorientação e 
excitação 
• Psicose depressiva: retardo psicomotor, 
apatia, autopunição e a culpa ansiosas. 
A ESQUIZOFRENIA É MAIS DO QUE UMA 
PSICOSE 
Por definição, a esquizofrenia é um 
transtorno que deve durar cerca de 6 meses 
ou mais, com, pelo menos, um mês de 
delírios, alucinações, discurso desordenado, 
comportamento claramente desorganizado 
ou catatônico ou sintomas negativos. 
• Sintomas positivos: Delírios e alucinações 
• Sintoma negativos: Apatia, anedonia, 
embotamento cognitivo e disforia neuroléptica 
 
ALÉM DOS SINTOMAS POSITIVOS E NEGATIVOS 
DA ESQUIZOFRENIA 
Estudos subclassificam os sintomas em 
cinco dimensões: não apenas sintomas 
positivos e negativos, mas também sintomas 
cognitivos, agressivos e afetivos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SINTOMAS COGNITIVOS 
• Prejuízos da atenção 
• Processamento de informações 
• Comprometimento da fluência verbal 
(capacidade de produção de fala espontânea) 
• Problemas com a aprendizagem 
sequencial (de uma lista de itens ou de uma 
série de eventos) 
• Vigilância prejudicada das funções 
executivas (dificuldade para manter e focar 
a atenção, de concentração, de estabelecer 
prioridades e de modulação do 
comportamento com base em pistas sociais). 
Os sintomas da esquizofrenia não são 
necessariamente exclusivos. É importante 
reconhecer que várias outras doenças podem 
compartilhar algumas das mesmas cinco 
dimensões de sintomas descritas para a 
esquizofrenia. 
 
CIRCUITOS CEREBRAIS E DIMENSÕES DOS 
SINTOMAS NA ESQUIZOFRENIA 
 
Os sintomas negativos são causados por uma 
baixa de dopamina no circuito mesocortical. 
Os sintomas positivos por excesso de 
dopamina, no circuito mesolímbico. 
Os sintomas positivos têm seu local de 
origem em circuitos mesolímbicos 
disfuncionais, envolvendo o nucleus 
accumbens (parte do circuito recompensa do 
cérebro). O córtex pré-frontal é considerado 
ponto-chave dos circuitos cerebrais 
disfuncionais responsáveis pelos sintomas 
remanescentes da esquizofrenia: 
especificamente, o córtex pré-frontal 
mesocortical e o córtex pré-frontal 
ventromedial com sintomas negativos e 
sintomas afetivos; o córtex pré-frontal 
dorsolateral com os sintomas cognitivos; e o 
córtex orbitofrontal e suas conexões com a 
amígdala, com os sintomas agressivos e 
impulsivos. 
NEUROTRANSMISSORES E CIRCUITOS NA 
ESQUIZOFRENIA 
DOPAMINA 
A principal hipótese para a esquizofrenia 
baseia-se na Dopamina. 
NEURÔNIOS DOPAMINÉRGICOS: A tirosina 
(TYR), precursora da dopamina, é captada 
nos terminais nervosos dopaminérgicos por 
um transportador de tirosina e convertida 
em DOPA pela enzima tirosina hidroxilase 
(TOH). A DOPA é, então, convertida em 
dopamina (DA) pela enzima DOPA 
descarboxilase (DDC). A DA é captada pela 
VMAT2. O neurônio dopaminérgico retira a 
dopamina da sinapse de volta ao terminal 
nervoso pré-sináptico pela DAT. O excesso 
pode ser destruído pela MAO A ou B no 
neurônio, ou fora, pela COMT. Dentre os 
receptores de dopamina, o D2 é o mais 
importante, pois é onde age os fármacos. Os 
receptores de dopamina 2 podem ser pré-
sinápticos, atuando como autorreceptores. 
Os receptores D2 pré-sinápticos atuam, 
portanto, como “guardiões”, o que torna 
possível a liberação de DA quando não estão 
ocupados pela DA ou inibindo sua liberação 
quando a DA se acumula na sinapse e ocupa 
esses autorreceptores pré-sinápticos 
“guardiões”. Esses receptores estão 
localizados no terminal axônico ou na outra 
extremidade do neurônio, na área 
somatodendrítica. Em ambos os casos, a 
ocupação desses receptores D2 proporciona 
um impulso de retroalimentação negativa ou 
uma ação de freio para a liberação de 
dopamina do neurônio pré-sináptico. Os 
autorrecepotores D2 pré-sinápticos são 
“guardiões” para a dopamina. Isto é, quando 
esses receptores guardiões não estão ligados 
à dopamina (nenhuma dopamina na mão do 
guardião), eles abrem uma comporta 
molecular, o que possibilita a liberação de 
dopamina. Entretanto, quando a dopamina 
liga-se aos receptores guardiões (o guardião 
tem dopamina em sua mão), eles fecham a 
comporta molecular e impedem a liberação 
de dopamina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA 
Sintomas positivos: A via dopaminérgica 
mesolímbica, que se projeta da área 
tegmental ventral no tronco encefálico para 
o nucleus accumbens no estriado ventral, 
está envolvida na regulação dos 
comportamentos emocionais, e acredita-se 
que seja a via predominante que regula os 
sintomas positivos da psicose. 
Especificamente, acredita-se que a 
hiperatividade dessa via seja responsável 
pelos delírios e alucinações – excesso de 
dopamina. 
 
 
 
 
 
 
 
Sintomas negativos, afetivos e cognitivos: 
Outra importante via dopaminérgica é a via 
dopaminérgica mesocortical, que se projeta 
da área tegmental ventral para o córtex pré-
frontal. Acredita-se que as projeções 
especificamente para o córtex pré-frontal 
dorsolateral (CPFDL) estejam envolvidas nos 
sintomas negativos e cognitivos da 
esquizofrenia. Neste caso, acredita-se que a 
expressão desses sintomas esteja associada 
à hipoatividade dessa via. Acredita-se que as 
projeções dopaminérgicas mesocorticais 
especificamente para o córtex pré-frontal 
ventromedial (CPFVM) medeiem os sintomas 
negativos e afetivos associados à 
esquizofrenia. Acredita-se ainda que esses 
sintomas decorram da hipoatividade dessa 
via. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VIA DOPAMINÉRGICA MESOLÍMBICA, 
RECOMPENSA E SINTOMAS NEGATIVOS 
Quando um paciente com esquizofrenia 
perde a motivação e o interesse e apresenta 
anedonia e falta de prazer, esses sintomas 
também podem indicar funcionamento 
deficiente da via dopaminérgica 
mesolímbica, e não apenas função deficiente 
da via dopaminérgica mesocortical. Essa 
ideia é sustentada por observações de que o 
tratamento de pacientes com antipsicóticos, 
particularmente com os antipsicóticos 
convencionais, produz agravamento dos 
sintomas negativos e um estado de 
“neurolepsia”, que se assemelha muito aos 
sintomas negativos da esquizofrenia. Como 
o córtex pré-frontal não tem alta densidade 
de receptores D2 , isso significa possível 
deficiência de funcionamento dentro do 
sistema dopaminérgico mesolímbico, o que 
resulta em mecanismos de recompensa 
inadequados, na forma de comportamentos, 
como anedonia e uso abusivo de substâncias 
psicoativas, além de sintomas negativos, 
manifestados por falta de interação social 
gratificante e pela falta de motivação geral 
e de interesse. A hiperatividade dos 
neurônios dopaminérgicos na via 
dopaminérgica mesolímbica teoricamente 
medeia os sintomas positivos da psicose, 
como delíriose alucinações. 
VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL 
Projeta-se da substância negra para os 
núcleos da base ou o estriado. Faz parte do 
sistema nervoso extrapiramidal e 
desempenha um papel essencial na regulação 
dos movimentos. Quando a dopamina está 
deficiente, pode causar parkinsonismo com 
tremor, rigidez e acinesia/bradicinesia. 
Quando presente em excesso, a DA pode 
causar movimentos hipercinéticos, como 
tiques e discinesias. Na esquizofrenia sem 
tratamento, acredita-se que a ativação 
dessa via seja “normal”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VIA DOPAMINÉRGICA TUBEROINFUNDIBULAR 
A via dopaminérgica tuberoinfundibular do 
hipotálamo para a adeno-hipófise regula a 
secreção de prolactina na circulação. A 
dopamina inibe a secreção de prolactina. Na 
esquizofrenia sem tratamento, acredita-se 
que a ativação dessa via seja “normal”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VIA DOPAMINÉRGICA TALÂMICA 
Pode estar envolvida nos mecanismos do 
sono e da ativação por meio de controle das 
informações que passam pelo tálamo até o 
córtex e outras áreas do cérebro. Não há 
evidências, a essa altura, de qualquer 
funcionamento anormal dessa via 
dopaminérgica na esquizofrenia. 
GLUTAMATO 
O glutamato é o principal neurotransmissor 
excitatório do sistema nervoso central e, às 
vezes, considerado como o “interruptor-
mestre” do cérebro, uma vez que ele pode 
excitar e ativar praticamente todos os 
neurônios do SNC. Após sua liberação pelo 
neurônio pré-sináptico, o glutamato é 
captado pelas células gliais por meio do EAAT 
ou transportador de aminoácidos 
excitatórios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uma vez no interior da célula glial, o 
glutamato é convertido em glutamina pela 
enzima glutamina sintetase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
A glutamina é liberada pelas células gliais 
por um transportador específico de 
aminoácidos neutros (SNAT glial) por meio do 
processo de transporte inverso e, em 
seguida, captada pelos SNAT nos neurônios 
glutamatérgicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
A glutamina é convertida em glutamato no 
neurônio glutamatérgico pré-sináptico pela 
enzima glutaminase e captada para dentro 
das vesículas sinápticas pelo transportador 
vesicular de glutamato (vGluT), nas quais é 
armazenada para liberação futura. 
 
 
 
 
 
 
 
 
As ações do glutamato nos receptores NMDA 
dependem, em parte, da presença de um 
cotransmissor, a glicina ou a D-serina. A 
glicina pode ser obtida diretamente dos aa 
da dieta e transportada para dentro das 
células gliais por um transportador de glicina 
(GlyT1) ou por um transportador específico 
de aminoácidos neutros (SNAT). A glicina 
também pode ser produzida em neurônios 
glicinérgicos, bem como nas células da 
neuróglia. Os neurônios glicinérgicos 
fornecem apenas uma pequena quantidade 
de glicina nas sinapses glutamatérgicas. Isso 
porque a maior parte da glicina liberada 
pelos neurônios glicinérgicos é usada apenas 
nas sinapses glicinérgicas e, em seguida, 
captada de volta aos neurônios glicinérgicos 
pré-sinápticos pelo transportador de glicina 
2 (GlyT2) antes que muita glicina possa se 
difundir para as sinapses glutamatérgicas. A 
glicina produzida pelas células gliais 
desempenha maior papel nas sinapses 
glutamatérgicas. Ela é produzida nas células 
gliais quando o aminoácido L-serina é 
captado nessas células por meio do 
transportador de L-serina (L-SER-T) e, em 
seguida, convertida em glicina pela enzima 
serina hidroximetiltransferase (SHMT). A 
glicina das células gliais é liberada na sinapse 
glutamatérgica por meio de transporte 
reverso pelo transportador de glicina 1 
(GlyT1). A glicina extracelular é, então, 
transportada de volta às células gliais por 
uma bomba de recaptação, isto é, GlyT1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RECEPTORES DE GLUTAMATO 
O glutamato necessita da presença de glicina 
ou de D-serina nos receptores NMDA para 
exercer alguns de seus efeitos. Nas células da 
glia, a enzima serina racemase converte a L-
serina em D-serina que, em seguida, é 
liberada na sinapse glutamatérgica por 
transporte reverso no transportador de D-
serina glial (D-SER-T glial). A presença de L-
serina nas células da glia resulta de seu 
transporte pelo transportador de L-serina 
(L-SER-T) ou de sua conversão em L-serina a 
partir da glicina pela enzima serina 
hidroximetiltransferase (SHMT). Uma vez 
liberada na sinapse, a D-serina é captada de 
volta à célula da glia por uma bomba de 
recaptação, denominada D-SER-T. O excesso 
de D-serina dentro da célula glial pode ser 
destruído pela enzima Daminoácido oxidase 
(DAO), que converte a D-serina em 
hidroxipiruvato (OH-piruvato). Assim, 
podemos obter a D-serina, pela L-serina 
recemase ou pela glicina pela SHMT. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPÓTESE DE HIPOFUNÇÃO DOS RECEPTORES 
NMDA NA EZQUIZOFRENIA 
Atividade glutamatergica NMDA 
hipofuncional ao observa a fenciclidina e 
cetamina, que apresentavam sintomas 
positivos, negativos, cognitivos e afetivos, 
diferente da anfetamina, que age só em 
dopamina. receptores de glutamato que 
regulam sua neurotransmissão. O 
transportador de aminoácidos excitatórios 
(EAAT) localiza-se na região pré-sináptica e 
é responsável pela eliminação do excesso de 
glutamato da sinapse. O transportador 
vesicular de glutamato (vGluT) transporta o 
glutamato para dentro das vesículas 
sinápticas, onde é armazenado até ser usado 
em uma futura neurotransmissão. Os 
receptores metabotrópicos de glutamato 
(ligados às proteínas G) podem ocorrer pré ou 
pós-sinapticamente. Três tipos de receptores 
de glutamato pós-sinápticos estão ligados a 
canais iônicos e são conhecidos como canais 
iônicos regulados por ligantes: os receptores 
N-metil-D-aspartato (NMDA), os receptores 
de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazol propiônico (AMPA) e os receptores 
cainato, todos designados de acordo com os 
agonistas que se ligam a eles. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os receptores metabotrópicos de glutamato 
dos grupos II e III podem existir na região pré-
sináptica como autorreceptores para regular 
a liberação de glutamato. Quando se 
acumula na sinapse, o glutamato fica 
disponível para se ligar ao autorreceptor, 
que, então, inibe a liberação do próprio 
glutamato. 
 
 
 
 
 
 
 
GLUTAMATO NOS RCEPTORES AMPA E CAINATO 
Diferentemente dos receptores NMDA, os 
receptores AMPA e de cainato exigem apenas 
a ligação do glutamato para que o canal se 
abra. Isso leva à neurotransmissão 
excitatória rápida e à despolarização da 
membrana. A ligação prolongada do agonista 
glutamato leva à dessensibilização do 
receptor, causando o fechamento do canal e 
a sua falta de capacidade de resposta 
transitória ao agonista. O NMDA em repouso 
é formado por canal de cálcio mas é 
bloqueado por íon magnésio na entrada, 
funcionando como modulador alostérico 
negativo, necessitando de 3 eventos para 
desbloquear. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MAGNÉSIO COMO MODULADOR ALOSTÉRICO 
NEGATIVO 
O magnésio é um modulador alostérico 
negativo (NAM) nos receptores NMDA de 
glutamato. A abertura dos receptores NMDA 
de glutamato exige a presença tanto de 
glutamato quanto de glicina, em que cada 
um deles se liga a um sítio diferente do 
 
receptor. Quando o magnésio também está 
ligado e a membrana não está 
despolarizada, isso impede os efeitos do 
glutamato e da glicina e, portanto, não 
possibilita a abertura do canal iônico. Para 
que o canal possa se abrir, a despolarização 
precisa remover o magnésio, enquanto 
tanto o glutamato quanto a glicina se ligam 
a seus sítios no complexo do canal iônico 
controlado por ligantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROPAGAÇÃO DO SINAL POR MEIO DOS 
RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS 
Quando chega o glutamato, ele se liga ao 
receptor AMPA, o que ocasiona a abertura 
do canal de sódio e aumenta, assim, o fluxode sódio no dendrito e o fluxo de potássio 
para fora do dendrito. Isso causa a 
despolarização da membrana e deflagra um 
impulso nervoso pós-sináptico. A 
despolarização da membrana remove o 
magnésio do canal de cálcio. Isso, acoplado 
com a ligação do glutamato ao receptor 
NMDAna presença de glicina, desencadeia a 
abertura do receptor NMDA e possibilita o 
influxo de cálcio. O influxo de cálcio por 
meio dos receptores NMDA contribui para a 
potencialização a longo prazo, um 
fenômeno que pode estar envolvido na 
aprendizagem a longo prazo, na 
sinaptogênese e em outras funções 
neuronais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PRINCIPAIS VIAS DO GLUTAMATO NO CÉREBRO 
1- Via entre o córtex e o tronco 
encefálico, 
2- Via corticoestriatal, 1 
3- Via hipocampoestriatal, 
4- Via talamocortical, 
5- Via corticotalâmica, 
6- Via corticocortical (direta), 
7- Via corticocortical (indireta) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPÓTESE DE HIPOFUNÇÃO DOS RECEPTORES 
NMDA NA ESQUIZOFRENIA 
SINTOMAS POSITIVOS 
A projeção glutamatérgica cortical do 
tronco encefálico comunica-se com a via 
dopaminérgica mesolímbica na área 
tegmental ventral (VTA) para regular a 
 
liberação de dopamina no nucleus 
accumbens. Se os receptores NMDA nos 
interneurônios gabaérgicos corticais 
estiverem hipoativos, a via cortical do 
tronco encefálico para a VTA será 
hiperativada, o que leva à liberação 
excessiva de glutamato na VTA. Isso irá 
resultar em estimulação excessiva da via 
dopaminérgica mesolímbica e, portanto, na 
liberação excessiva de dopamina no nucleus 
accumbens. Esta é base biológica teórica 
para a hiperatividade dopaminérgica 
mesolímbica, a qual talvez esteja associada 
aos sintomas positivos de psicose. 
 
 
 
 
 
 
 
Os receptores NMDA hipofuncionais nas 
sinapses glutamatérgicas no hipocampo 
ventral também podem contribuir para a 
hiperatividade dopaminérgica mesolímbica. 
O glutamato liberado na parte ventral do 
hipocampo liga-se aos receptores NMDA em 
um interneurônio gabaérgico, o que 
estimula a liberação de GABA. O GABA liga-
se a receptores em um neurônio 
glutamatérgico piramidal que se projeta 
para o nucleus accumbens, e isso inibe a 
liberação de glutamato. A ausência relativa 
de glutamato no nucleus accumbens 
possibilita a ativação normal de um 
neurônio gabaérgico que se projeta para o 
globo pálido, o qual, por sua vez, possibilita 
a ativação normal de um neurônio 
gabaérgico que se projeta na área tegmental 
ventral (VTA). Isso leva à ativação normal da 
via dopaminérgica mesolímbica da VTA para 
o nucleus accumbens. Se os receptores 
NMDA nos interneurônios gabaérgicos da 
parte ventral do hipocampo forem 
hipoativos, a via glutamatérgica para o 
nucleus accumbens será hiperativada, com 
consequente liberação excessiva de 
glutamato no nucleus accumbens. Isso leva 
à estimulação excessiva dos neurônios 
gabaérgicos que se projetam para o globo 
pálido que, por sua vez, inibe a liberação de 
GABA do globo pálido para a VTA. Isso resulta 
em desinibição da via dopaminérgica 
mesolímbica e, portanto, na liberação 
excessiva de dopamina no nucleus 
accumbens. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SINTOMAS NEGATIVOS 
A projeção glutamatérgica cortical para o 
tronco encefálico comunica-se com a via 
dopaminérgica mesocortical na área 
tegmental ventral (VTA) por meio de 
interneurônios piramidais, regulando, assim, 
a liberação de dopamina no córtex pré-
frontal. B. Se os receptores NMDA nos 
interneurônios gabaérgicos corticais forem 
hipoativos, a via cortical do tronco 
encefálico para a VTA será hiperativada, o 
que resulta em liberação excessiva de 
glutamato na VTA. Isso leva à estimulação 
excessiva dos neurônios piramidais do 
tronco encefálico, o que, por sua vez, leva à 
inibição dos neurônios dopaminérgicos 
mesocorticais. Isso reduz a liberação de 
dopamina no córtex pré-frontal e constitui 
a base biológica teórica dos sintomas 
negativos da psicose. 
 
 
 
 
 
 
 
• Interneurônios GABAérgico→ 
parvalbumina causa defeito na estrutura 
do interneurônio. Ele possui NMDA 
hipofuncionantes. 
• Deficiência da enzima GAD67→ não se 
conecta e nem produz. Há 
hiperexcitação. 
• Sintomas positivos→ atv produz 
dopamina, interneurônio há 
hiperatividade glutamatone de 
dopamina. A inibição da inibição (GABA) 
causa estimulação. 
• Sintomas negativos→ regulação indireta 
via mesocortical por interneurônios 
gabaergicos, se houver hiperatividade do 
glutamato, vai estimular muito o GABA e 
vai inibir via mesocortical.