TRATAMENTO FARMÁCOLOGICO PARA ASMA

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TRATAMENTO FARMÁCOLOGICO PARA ASMA- MECANISMO DE AÇÃO
· AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Os agentes agonistas adrenégicos com atividade beta2 inalados são os fármacos de escolha na asma branda, ou seja, em pacientes que só apresentam sintomas ocasionais e intermitentes. 
Os beta2-agonistas de ação direta são potentes broncodilatadores que relaxam os músculos lisos das vias aéreas.
1. Alívio rápido
A maioria dos beta2-agonistas clinicamente úteis apresentam um rápido início de ação (5 a 30 minutos) e proporcionam alívio por 4 a 6 horas. Eles são usados no tratamento sintomático do espasmo brônquico e dão alívio rápido na broncoconstrição aguda.
Os beta2-agonistas não apresentam efeitos anti-inflamatórios e nunca devem ser usados como agente terapêutico único em pacientes com asma persistente. 
A monoterapia com beta2-agonistas de ação curta pode ser apropriada para os pacientes portadores de asma intermitente ou broncoespasmo induzido pelo exercício. 
Os beta2-agonistas seletivos de ação direta, como o albuterol, apresentam a vantagem de promover a máxima broncodilatação possível com poucos efeitos indesejáveis da estimulação alfa ou beta1
Efeitos adversos, como taquicardia, hiperglicemia, hipopotassemia e hipomagnesemia, são minimizados quando os fármacos são administrados por inalação, em vez de por vias sistêmicas. Embora ocorra tolerância aos efeitos de beta2-agonistas nos tecidos das vias não aéreas, isso é incomum com dosagens normais. Estes fármacos podem causar tremores dos músculos esqueléticos mediados por beta2.
OBS: Todos os pacientes com asma devem receber um inalatório para alívio rápido e ser avaliados regularmente quanto ao emprego correto da técnica inalatória.
2. Controle por longo prazo
O xinafoato de salmeterol e o formoterol são broncodilatadores beta2-adrenérgicos de longa ação (ABLA).
Esses fármacos são análogos químicos do albuterol, mas diferem por uma cadeia lateral lipofílica que aumenta a afinidade do fármaco pelo beta2-adrenorreceptor. 
O salmeterol e o formoterol apresentam duração de ação longa, proporcionando broncodilatação por pelo
menos 1/ 2 horas. Ambos, salmeterol e formoterol, têm início de efeito mais lento e não devem ser usados para o alívio de ataques agudos de asma. 
Em 2010, o FDA publicou exigências de segurança para recomendações novas dos ABLA visando a aspectos de segurança do seu uso em asmáticos. O uso só de ABLA é contraindicado, e o componente simples dos ABLA deve ser usado combinado com um medicamento que controle a asma. 
OBS: Os corticosteroides por via inalatória permanecem como os fármacos de escolha para o controle da asma de longa duração e os beta2-agonistas de longa ação são considerados úteis como tratamento auxiliar para esse controle.
Os efeitos adversos dos ABLAs são similares aos beta2-agonistas de alívio rápido. As técnicas inalatórias apropriadas dos ABLAs podem ser diferentes das de outros inalatórios do paciente (IDM vs. Inaladores de pó), de modo que é crítico para o sucesso do tratamento reavaliar a técnica regularmente.
· CORTICOSTEROIDES
Os corticosteroides inalatórios (CSI) são os fármacos de primeira escolha em pacientes com asma persistente de qualquer grau (leve, moderado ou grave). 
A asma grave e persistente pode exigir glicocorticoide oral, normalmente por um curto período de tempo. Nenhuma outra medicação é tão eficaz como os CSI no controle da asma em longo prazo em crianças e adultos.
Os CSI, se apropriadamente prescritos e usados, podem reduzir ou eliminar a necessidade de glicocorticoides orais em pacientes com asma grave. 
Para serem eficazes no controle da inflamação, os glicocorticoides devem ser usados regularmente. 
1. Ações no pulmão
Os CSI não afetam diretamente o músculo liso das vias aéreas; ao invés disso, os CSI inalados atuam contra causas
subjacentes da inflamação das vias aéreas diminuindo a cascata inflamatória (eosinófilos,macrófagos e linfócitos T), revertendo o edema de mucosa, diminuindo a permeabilidade dos capilares e inibindo a liberação de leucotrienos. 
Após vários meses de uso regular, os CSI reduzem a hiper-reatividade do músculo liso das vias aéreas a vários estímulos broncoconstritores, como alérgenos, irritantes, ar frio e exercício.
2. Efeitos adversos
Os glicocorticoides administrados por via oral ou parenteral têm uma variedade de efeitos adversos potencialmente
graves (ver p. 336), e os CSI, particularmente se usados com o espaçador, apresentam poucos efeitos sistêmicos. 
Estudos revelaram que o efeito dos CSI é desprezível no crescimento vertical dos ossos de crianças, mas o retardo nesse crescimento pode ocorrer nos casos mais graves de asma descontrolada, pela deficiente oxigenação do sangue.
FÁRMACOS ALTERNATIVOS USADOS NO TRATAMENTO DA ASMA
Esses fármacos são úteis no tratamento de asma alérgica moderada a grave em pacientes mal-controlados com o tratamento convencional ou que apresentam efeitos adversos devidos a doses elevadas ou prolongadas de corticosteroides.
Esses fármacos devem ser usados junto com o tratamento com CSI, e não como medicação única.
· ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS
O leucotrieno (LT) 84 e os cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 e LTE4 são produtos do metabolismo do ácido araquidônico pela via da 5-lipoxigenase e parte da cascata inflamatória. A 5-lipoxigenase é encontrada em células de origem mieloide, como os mastócitos, basófilos, eosinófilos e neutrófilos.
O LT84 é um potente atraidor químico de neutrófilos e eosinófilos, e os cisteinilleucotrienos promovem contração de músculos lisos bronquiolares, aumentam a permeabilidade endotelial e promovem a secreção de muco. 
A zileutona é um inibidor seletivo e específico da 5-lipoxigenase, prevenindo a formação de LT84 e de cisteinil-leucotrienos. Zafirfucaste e montelucaste são inibidores seletivos reversíveis do receptor cisteinil-leucotrieno-1 , bloqueando, assim, os efeitos dos cisteinil-leucotrienos. 
O montelucaste, líder comercial nessa classe farmacológica, proclama duas vantagens: tem recomendação de dosagens para crianças a partir de seis meses e tem apresentações como comprimidos mascáveis e granulados.
Os três fármacos são aprovados para a profilaxia da asma, entretanto, não são eficazes em situações em que é necessária broncodilatação imediata. Reduções modestas nas doses dos agonistas beta2-adrenérgicos e dos corticosteroides, bem como melhora da função respiratória, estão entre os benefícios terapêuticos. O montelucaste é aprovado para a prevenção do broncoespasmo induzido por exercícios.
1. Farmacocinética 
Os três fármacos são ativos por via oral, embora a presença de alimento prejudique a absorção do zafirlucaste.
Mais de 90% de cada fármaco se ligam às proteínas plasmáticas. Os fármacos são extensamente biotransformados. Zileutona e seus metabólitos são excretados na urina, e zafirlucaste e montelucaste e seus metabólitos sofrem excreção biliar.
2. Efeitos adversos
Ocorre elevação das enzimas hepáticas no soro com os três fármacos, exigindo monitoração periódica e interrupção do tratamento quando as enzimas excedem em três a cinco vezes o limite normal superior. Embora raro, foi registrada vasculite eosinofílica (síndrome Churg-Strauss) com todos os fármacos, particularmente quando a dose concomitante de glicocorticoide é reduzida.
Outros efeitos incluem cefaleia e dispepsia. Os fármacos zafirlucaste e zileutona são inibidores da CIP450. Eles podem aumentar os níveis séricos de varfarina. 
· CROMOLINA
Cromolina é um anti-inflamatório profilático eficaz. Todavia, não é útil no manejo de crises agudas de asma, pois não é um brocodilatador direto. Ela pode bloquear o começo das reações asmáticas imediatas e retardadas.
Para o uso na asma, a cromolina está disponível em solução para nebulização. Como ela é pouco absorvida, são observados poucos efeitos adversos associados ao seu uso. O pré-tratamento com cromolina bloqueia a broncoconstrição induzida por alérgenos e por exercício. E necessário um tratamento experimental de 4 a 6 semanas para determinar sua eficácia.
Devidoà sua segurança, com frequência é recomendado um tratamento experimental inicial com cromolina, particularmente em crianças e gestantes.
Devido à duração de ação curta da cromolina, esse fármaco requer dosificações diárias frequentes, o que interfere na aderência do paciente ao tratamento e na eficácia terapêutica. A cromolina não substitui o CSI ou os beta2-agonistas de alívio rápido como tratamento principal contra a asma. 
A cromolina inibe a desgranulação dos mastócitos e a liberação de histamina.
· ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
Os fármacos anticolinérgicos em geral são menos eficazes do que os agonistas beta2-adrenérgicos. Eles bloqueiam a contração dos músculos lisos das vias aéreas e a secreção de muco mediadas pelo vago. O ipratrópio inalado, um derivado quaternário da atropina, é útil em pacientes que não toleram os agonistas beta2-adrenérgicos. 
Ele tem efeito de início lento e é praticamente livre de efeitos adversos. Tradicionalmente esses fármacos não são eficazes em asmáticos, a menos que eles também apresentem DPOC.
· TEOFILINA
A teofilina é um broncodilatador que promove alívio na obstrução das vias aéreas na asma crônica e diminui seus sintomas. Ela é bem absorvida do TGI e estão disponíveis várias preparações de liberação prolongada.
Antigamente a teofilina foi a base do tratamento da asma, sendo amplamente substituída pelos beta2-agonistas e corticosteroides devido à estreita janela terapêutica, aos diversos efeitos adversos e ao potencial de interações medicamentosas. O FDA há tempos não mais recomenda este fármaco contra o broncoespasmo agudo ou o estado asmático. 
Dosagens excessivas podem causar convulsões ou arritmias potencialmente fatais. A teofilina é biotransformada no fígado sendo substrato da CIP1A2 e 3A4, interagindo adversamente com vários fármacos.
· OMALIZUMABE
O omalizumabe é um anticorpo monoclonal derivado de DNA recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E (lgE) humana. Isso diminui a ligação do lgE ao seu receptor de alta afinidade na superfície dos mastócitos e basófilos. A diminuição da ligação do lgE na superfície limita a liberação de mediadores da resposta alérgica. O omalizumabe pode ser particularmente útil no tratamento da asma alérgica moderada a grave em pacientes que são malcontrolados com o tratamento convencional.
Devido aos elevados custos, às limitações na dosagem e escassas triagens clínicas experimentais, atualmente o omalizumabe não é usado como tratamento de primeira escolha.
REF
Michelle, CLARK et al, Farmacologia Ilustrada. 5.ed. Porto Alegre, ed. Artmed, 2013.