BIOQUIMICA DA CAQUEXIA

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Julia Paris Malaco – UCT16 
SP1 – bioquímica da caquexia 
 
Síndrome multifatorial, na qual há perda contínua 
de massa muscular (com perda ou ausência de 
perda de massa gorda), que não pode ser 
totalmente revertida pela terapia nutricional 
convencional, conduzindo ao comprometimento 
funcional progressivo do organismo 
 
A caquexia, cujo sintoma mais notável é 
acentuada e rápida perda de peso, afeta cerca 
de metade de todos os pacientes com câncer e 
está presente na grande maioria (mais de dois 
terços) dos pacientes com câncer avançado. O 
critério mais utilizado na detecção da síndrome é 
sem dúvida, a perda de peso e, há mais de 10 
anos, a caquexia é distinguida da má nutrição. 
 
Mais comum em indivíduos com câncer 
gastrointestinal, no pâncreas e nos pulmões. 
É uma condição altamente debilitante, 
caracterizada por perda extrema de peso, fadiga, 
atrofia muscular, anemia, anorexia e edema. 
A mortalidade geralmente é consequência da 
atrofia do diafragma e de outros músculos 
respiratórios. 
 
No câncer ocorre progressiva perda de gordura e 
massa corporal magra, profunda fraqueza, 
anorexia e anemia, mas a caquexia não é 
causada pelas demandas nutricionais do tumor. 
 
As citocinas pró-inflamatórias responsáveis pela 
caquexia são: 
 TNF-α (fator de necrose tumoral) 
 IL-6 (interleucina 6) 
 IL-1 (interleucina 1) 
 IFN-γ (interferon γ) 
 PIF (fator indutor de proteólise) 
 
Os critérios diagnósticos estabelecidos em acordo 
pelo grupo internacional proponente da definição 
incluem perda involuntária de peso superior a 5%, 
ou 2% (em indivíduos já abaixo dos valores 
esperados de peso, segundo o índice de massa 
corporal – IMC < 20kg/m2) ou presença de 
sarcopenia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O primeiro estágio é definido como aquele no 
qual, o paciente apresenta perda de peso 
igual ou inferior a 5%, anorexia e alterações 
metabólicas; 
 para inclusão do paciente no segundo 
estágio, considera-se perda de peso igual ou 
superior a 5%, ou de 2%, com IMC < 20kg/m2, 
ou sarcopenia acompanhada de perda de 
peso corporal equivalente ou superior a 2%. 
Referem ainda presença frequente de 
redução da ingestão e de inflamação 
sistêmica. 
 Finalmente, o terceiro estágio (caquexia 
refratária) inclui os pacientes com diferentes 
graus de caquexia, mas nos quais há intenso 
catabolismo e que não respondem ao 
tratamento anti-câncer. Ainda nesse estágio, 
pacientes com baixo escore de desempenho 
e sobrevida esperada inferior a três meses 
devem ser incluídos 
 
Os parâmetros para determinar a inclusão do 
paciente em cada um dos estágios abrangem a 
determinação da concentração de proteína C-
reativa no soro, avaliação da anorexia e fatores 
correlatos (redução do apetite, alterações na 
percepção gustativa e olfativa, motilidade 
gastrointestinal reduzida, constipação, dor, entre 
outros), metabólitos indicadores de catabolismo, 
massa e força muscular (dinamometria dos 
membros superiores), bem como manifestações 
psicossociais. 
 
A síndrome aparece mesmo com ingestão 
adequada de energia e proteína 
Sintomas clínicos: 
 Exacerbada perda de peso involuntária 
(massa magra) 
 Anorexia, alterações no paladar, vômito, 
saciedade precoce, má absorção Intestinal 
 Alteração no perfil hormonal plasmático 
 Disfunção hipotalâmica 
 Astenia, fadiga, perda de habilidades motoras 
e físicas, apatia 
 Perda da imuno – competência 
 Caos metabólico 
 Desequilíbrio iônico 
 
Aspectos metabolicos 
 
Metabolismo de carboidratos 
 
As alterações descritas no metabolismo de 
carboidratos incluem maior taxa de 
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neoglicogênese – formação de glicose a partir de 
substratos não lipídicos: 
 Alanina (proveniente da musculatura 
esquelética) 
 Glicerol (cuja disponibilidade no fígado resulta 
do incremento da lipólise no tecido adiposo 
periférico) 
 Lactato, produzido pelo tumor em grandes 
quantidades. 
 
O glicogênio hepático é degradado, havendo 
massiva liberação de glicose pelo órgão 
(transformação do glicogênio armazenado no 
fígado em glicose) 
 
A intolerância à glicose é sintoma frequente 
(presente em 37% de todos os pacientes de 
câncer) e foi a primeira a anomalia metabólica 
associada à caquexia. 
 
A resistência à insulina é também comum e pode 
ser pelo menos parcialmente evertida pela 
administração de insulina exógena. O TNF-alfa 
tem papel na etiologia da resistência à insulina na 
caquexia. 
Pode ser definida como uma situação em que a 
insulina não é capaz de assegurar captação 
adequada de glicose nos tecidos periféricos e é 
incapaz de bloquear a produção hepática de 
glicose. 
A RI é caracterizada por alterações em diversos 
pontos da via de transmissão do sinal da insulina: 
 ↓ concentraçãoe da atividade quinase do IR; 
 ↓ da concentração e da fosforilação do IRS-1 
e -2; 
 ↓ da atividade da PI 3-quinase; 
 ↓ translocação dos transportadores de glicose 
(GLUTs); 
 ↓ atividade das enzimas intracelulares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A perda de peso é proveniente de um balanço 
energético negativo: ↓ na ingestão de energia + 
↑ no gasto energético 
 
 Insulina 
Secretada pelas células-beta do pâncreas, sua 
síntese é estimulada pelo aumento da glicose 
sanguínea após refeições tendo ação em 
músculo esquelético, fígado e tecido adiposo. 
Suas funções metabólicas incluem captação de 
glicose, aumento da síntese de proteínas, ácidos 
graxos e glicogênio, reduzindo a produção 
hepática de glicose. 
 
 
 
 
 
Estimulo a glicogênese - A insulina também 
estimula a lipogênese no fígado e nos adipócitos 
e reduz a lipólise, bem como aumenta a síntese e 
inibe a degradação proteica 
 
A insulina é o hormônio anabólico mais conhecido 
e é essencial para a manutenção da homeostase 
de glicose e do crescimento e diferenciação 
celular. Esse hormônio é secretado pelas células b 
das ilhotas pancreáticas em resposta ao aumento 
dos níveis circulantes de glicose e aminoácidos 
após as refeições. A insulina regula a homeostase 
de glicose em vários níveis, reduzindo a produção 
hepática de glicose (via diminuição da 
gliconeogênese e glicogenólise) e aumentando a 
captação periférica de glicose, principalmente 
nos tecidos muscular e adiposo. A insulina também 
estimula a lipogêneseno fígado e nos adipócitos e 
reduz a lipólise, bem como aumenta a síntese e 
inibe a degradação proteica. 
 
Transportadores de glicose (GLUT4): 
 GLUT4 - (músculo esquelético, coração e 
adipócitos) localiza-se tanto na superfície 
celular como dentro de vesículas intracelulares 
especializadas. 
 Receptores de Insulina - Redistribuição de 
GLUT 4 das vesículas intracelulares para a 
superfície celular em resposta à insulina  
aumento na velocidade de transporte de 
glicose, facilitando assim a disponibilidade de 
glicose estimulada por insulina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Julia Paris Malaco – UCT16 
Metabolismo proteico 
 
Degradação da musculatura constitui um dos 
sintomas mais particulares da doença. A astenia 
ou fraqueza estão entre as queixas mais comum 
dos pacientes. 
 Jejum prolongado: mecanismos regulatórios 
impedem a degradação extensa da massa 
magra, preservando o nitrogênio corporal. 
 Caquexia: quando a ingestão de nitrogênio já 
está reduzida em razão da anorexia, tais 
mecanismos falham, permitindo a proteólise, 
inclusive da musculatura cardíaca e lisa. 
O “turnover” proteico total do organismo está 
aumentado na maioria dos pacientes com 
câncer avançado, mas é observado também 
naqueles com massa tumoral diminuida 
 
Os principais aminoácidos liberados pela 
musculatura do indivíduo ou animal caquético 
são a alanina e a glutamina. A alanina servirá à 
gliconeogênese hepática, enquanto a glutamina 
é, em na maior parte, utilizada pelo tumor, em 
processos energéticos e biossintéticos.Os 
aminoácidos essenciais (leucina, isoleucina e 
valina) têm concentração plasmática 
aumentada, bem como taxa de “turnover” 
alterada na caquexia. Entre eles a leucina, que 
representa sozinha cerca de 8% da proteína 
corporal total, émais oxidada como resultado da 
caquexia. A valina e a leucina sãoativamente 
requisitadas pelo tumor em progressão. Dessa 
maneira, há aumento do fluxo desses 
aminoácidos da musculatura esquelética para o 
tumor, que pode sersuprimido pela utilização de 
agonistas para receptores adrenérgicos do tipo 
β2. 
 
Proteinas de fase aguda: 
 
 
 
 
 
Hipoalbuminemia e incremento na concentração 
plasmática de fibrinogênio, refletindo alteraçãona 
taxa de síntese das duas proteínas no fígado do 
organismo hospedeiro. 
 
Essas mudanças na função do fígado estão 
ligadas à priorização diferencial da síntese 
proteica, típica da resposta de proteínas de fase 
aguda verificadas no trauma, inflamação e 
infecção grave. Assim, a resposta de fase aguda 
desencadeada pela presença do tumor, gera 
aumento da proteina C reativa e do fibrinogênio. 
A primeira está intimamente correlacionada à 
dimensão da perda de peso, anorexia, 
reincidência do tumor e redução da sobrevida. 
 
 Balanço nitrogenado (BN) 
Exame que ajuda a medir a diferença entre a 
proteína ingerida pela alimentação e a eliminada 
através da urina 
 Balanço negativo de nitrogênio: reflete um 
organismo em estado catabólico. 
Cronicamente indica evolução clínica 
desfavorável. 
o O nitrogênio está sendo excretado em 
maior quantidade que o ingerido (trauma, 
queimaduras, infecção) ou a ingestão 
está abaixo da excreção (anorexia), ou 
fornecimento inadequado de Aas 
indispensáveis pela alimentação 
 Balanço positivo: estado anabólico. Situações 
de anabolismo, como gravidez, 
realimentação após jejum, etc 
 Balanço zero: equilíbrio 
 
 PIF (fator de indução da proteólise) 
 LMF (fator mobilizador de lipídios)  Aumenta 
a oxidação dos ácidos graxos e as citocinas 
pró-inflamatórias, como o TNF, interleucina-2 
(IL-2) e IL-6. TNF e IL-6  TNF e IL-6 acionam uma 
reação de fase aguda do hospedeiro, 
aumentando a secreção da proteína C-
reativae fibrinogênio e reduzindo as 
concentrações plasmáticas de albumina. 
Acionam uma reação de fase aguda do 
hospedeiro, aumentando a secreção da 
proteína C-reativae fibrinogênioe reduzindo as 
concentrações plasmáticas de albumina 
 Citocinas pro inflamatórias  causam colapso 
dos músculos esqueléticos através da 
ativação induzida por NF-kB da VIA 
UBIQUITINA-PROTEOSSOMA levando à 
degradação da miosina de cadeia pesada 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Atrofia muscular 
Alterações no complexo distrofina-glicoproteína 
 alterações na membrana miofibrilardo músculo 
esquelético com perda da distrofina 
- mecanismo similar ao que ocorre em algumas 
distrofias musculares 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Não existe tratamento satisfatório para a caquexia 
do câncer a não ser a remoção da causa de 
base, o tumor 
 
Metabolismo lipídico 
 
Os efeitos da caquexia sobre o metabolismo 
lipídico são menos conhecidos do que aqueles 
incidentes sobre o metabolismo proteico, 
principalmente no tocante aos mecanismos 
envolvidos. Tal fato deriva da presunção de que a 
perda de proteínas é mais deletéria ao organismo 
do que a de gordura. Entretanto, sabe-se hoje que 
mesmo durante o jejum voluntário, ocorre 
preservação de depósitos de tecido adiposo 
associados a vantagens adaptativas e, em 
presença de doenças, alguns sítios de acúmulo de 
gordura são mantidos ou até mesmo expandidos 
 
A concentração plasmática de glicerol, indicativa 
de lipólise no tecido adiposo periférico, está 
aumentada na vigência do quadro, e relata-se 
aumento do “turnover” de ácidos graxos e glicerol 
em pacientes com câncer caquéticos, 
comparados aos que não desenvolvem a 
síndrome. Os ácidos graxos liberados, 
principalmente se poliinsaturados, podem 
promover o crescimento tumoral pela inativação 
da proteína ativadora da GTPase,e ainda, a 
apoptose de adipócitos 
 
Fica claro entretanto, que há redução na 
deposição lipídica, mediada pela redução na 
expressão/atividade da enzima lipase de 
lipoproteínas e pela redução na concentração de 
insulina. A enzima lipase hormônio-sensível, por sua 
vez, apresenta atividade aumentada frente à 
estimulação pelas catecolaminas 
 
 
 
 
 
TNF produzido por macrófagos em resposta às 
células tumorais ou pelas próprias células tumorais 
- suprime o apetite  Inibe a ação da lipoproteína 
lipase  Inibindo a liberação de ácidos graxos 
livres das lipoproteínas 
 
O tecido adiposo secreta ativamente vários 
hormônios, proteínas e citocinas, capazes de 
regular diretamente o metabolismo lipídico, a 
atividade do sistema complemento e a 
homeostasia vascular. Entre tais fatores, 
destacamos o TNF α, a interleucina-6 e os 
hormônios leptina, adiponectina e resistina, entre 
diversos. Em pacientes caquéticos é observada 
redução da concentração de leptina entre outras 
alterações. 
 
 Lipoproteína lipase (LPL) 
 Enzima sintetizada pelas células 
parenquimatosas do tecido adiposo, das fibras 
musculares e dos miócitos cardíacos 
 Localiza-se na parede dos capilares 
sanguíneos de vários tecidos (músculo 
esquelético e tecido adiposo) 
 Ativada por Apo CII de Quilomícrons e VLDL 
 Hidrolisa triglicerídeos liberando ácidos graxos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os efeitos da caquexia sobre o perfil lipídico: 
 Há marcada hiperlipemia e 
hipercolesterolemia - esse quadro decorre, 
pelo menos parcialmente, de redução 
significativa da atividade da enzima lipase 
lipoprotéica (LPL), enzima responsável pela 
remoção do triacilglicerol plasmático nos 
tecidos periféricos. 
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 Decréscimo na quantidade de colesterol 
transportado pela HDL também é relatado. 
 Foi ainda demonstrado que o fígado de 
animais caquéticos possui reduzida 
capacidade de oxidar ácidos graxos e de 
sintetizar corpos cetônicos. 
Essas alterações determinam agravamento do 
déficit energético na caquexia e contribuem para 
a proteólise no músculo esquelético. 
 
A síntese e a secreção de lipoproteína de 
densidade muito baixa está comprometida no 
órgão, em virtude da redução na expressão de 
duas importantes proteínas necessárias para a 
montagem da partícula, a ApoB e a MTP 
(microsomal triglyceride transfer protein). 
 
Caquexia 
 
 Reservas energéticas de um indivíduo adulto 
são dramaticamente afetadas pela síndrome 
da caquexia 
 A concentração plasmática de glicerol, 
indicativa de lipólise no tecido adiposo 
periférico, está aumentada 
 Aumento do “turnover” de ácidos graxos e 
glicerol 
 Os ácidos graxos liberados, principalmente se 
poliinsaturados, podem promover o 
crescimento tumoral pela inativação da 
proteína ativadora da GTPase 
 Apoptose de adipócitos 
 Redução na lipogênese 
 Hiperlipemia 
 Hipertrigliciridemia 
 Hipercolesterolemia 
 Redução significativa da atividade da enzima 
lipase lipoprotéica (LPL) 
 Diminuição de HDL 
 Redução de ApoB 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Avaliação 
 
 Anamnese alimentar, recordatórios, 
questionários de frequência alimentar 
 Estado emocional e clínico 
 Velocidade de perda de peso 
 Indicadores antropométricos: peso, altura, 
IMC, dobras cutâneas 
 Indicadores bioquímicos 
 Concentrações plasmáticas de proteínas 
como a transferrina (meia vida 8 dias) e a 
albumina (meia vida 20 dias): estimar o estado 
nutricional e monitorar a eficácia da terapia 
nutricional 
o Transferrina: Glicoproteína de transporte, 
sintetizada principalmente no fígado, que 
carreia o ferro no plasma e no líquido 
extracelular para suprir as necessidades 
teciduais. A sua dosagem é importantepara avaliação de anemias e como 
parâmetro para acompanhamento e 
marcador de desnutrição em pacientes 
hospitalizados 
o A transferrina tem meia-vida curta 
(apenas refletindo as alterações 
nutricionais recentes) e o exame é caro 
em comparação às informações que 
fornece. A albumina tem meia-vida de 20 
dias. A diminuição está relacionada com 
longos períodos de déficit nutricional, 
quando o estado de hidratação é estável. 
 A Proteína C Reativa (PCR): marcador sensível 
para o acompanhamento nutricional e tem 
como vantagem não ter concentração 
regulada pelos corticosteroides quando 
comparada a outras proteínas de fase aguda.