Farmacocinética - Absorção e Distribuição (ADME)

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Introdução à farmacocinética e Processos farmacocinéticos (ADME)
Introdução à farmacocinética e Metabolismo de Fármacos (eletiva)
Conceitos:
> Fármaco: substância capaz de induzir alterações nas funções biológicas através de suas ações químicas.
> Farmacocinética: medida e interpretação formal de alterações temporais nas concentrações de um fármaco em uma ou mais regiões do organismo em relação à dose administrada.
- A farmacodinâmica estuda o que o fármaco faz no corpo, já a farmacocinética estuda o que o corpo faz com o fármaco.
> ADME: fatores que determinam a concentração do fármaco no organismo, como: absorção, distribuição, metabolização e excreção. 
1) Absorção:
> absorção: transferência do fármaco do local de administração para a circulação geral.
> existem 4 mecanismos pelo qual o fármaco consegue atravessar a membrana celular:
a) Endocitose: o fármaco se liga a um receptor especifico na membrana celular formando um complexo fármaco-receptor que será invaginado pela célula, formando uma vesícula que pode ser liberada no interior ou fora da célula. Essa vesícula contem constituintes extracelulares (importante para o transporte de macromoléculas como peptídeos e proteínas).
b) Difusão através de canais aquosos: importante para moléculas pequenas e hidrossolúveis, como a cafeína. 
c) Difusão passiva através de lipídeos: quando a substância é lipofílica e apolar ela atravessa a bicamada lipídica. É o principal mecanismo de absorção. Ocorre a favor do gradiente de concentração, indo do meio mais concentrado (extracelular) para o menos concentrado (intracelular), sem haver gasto de energia. Além disso, não é um transporte saturável, já que não necessita de um transportador. Assim, o que determina essa difusão é o gradiente de concentração e a área da membrana exposta ao fármaco – e, quanto maior esses fatores, maior a difusão. 
- Taxa de difusão (absorção): é proporcional ao gradiente de concentração do fármaco e a superfície disponível para absorção, ou seja, ocorre pela Lei de Difusão de Fick.
Onde, C1 = concentração no meio extracelular, C2 = concentração no meio intracelular.
- Outro fator que determina a difusão através de lipídeos é o coeficiente de partição do fármaco entre a membrana celular e o ambiente aquoso.
- Coeficiente de Partição: é uma medida de lipossolubilidade de um composto químico em um solvente apolar e água. O fármaco é adicionado a esse sistema bifásico, agita-se o sistema, espera até que as fases se separem, e assim é determinada a concentração do fármaco em cada uma das fases.
Quanto maior o valor de CP, maior a lipossolubilidade.
> a difusão passiva é regida pela Lei de Fick:
m/t = Pk . A . (Ce-Ci)
- Lei de Fick: é uma lei quantitativa na forma de equação diferencial que descreve diversos casos de difusão de matéria ou energia em um meio no qual inicialmente não existe equilíbrio químico ou térmico. 
Pk = coeficiente de partição (permeabilidade) 
A = área de membrana de contato (quanto maior, maior a velocidade)
(Ce-Ci) = gradiente de concentração da forma não-ionizada.
· Área da Superfície de Contato:
> o intestino delgado oferece três mecanismos para aumentar a área da superfície de contato, e assim facilitar a absorção de fármacos através da observação da lei de Fick.
1. Invaginações de Kerkring: 3X superfície de contato
2. Vilosidades: 10X superfície de contato
3. Microvilosidade: presentes em cada célula epitelial. 600X superfície de contato
> mesmo ionizado, o fármaco poderá ser absorvido ao longo do trato intestinal, assim como fármacos ácidos, devido a essas características. 
> Influência do pH:
> a maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.
> ao dissociarem, os ácidos formam moléculas ionizadas, ou seja, polares, enquanto das bases moléculas não ionizadas, ou seja, apolares.
- Forma não ionizada – mais lipossolúvel.
> a razão entre as duas formas (ionizada e não-ionizada) pode ser determinada pela equação de Henderson-Hasselbalch:
- O pKa é o log negativo da constante de dissociação (Ka), e é particular para cada fármaco.
- pKa: é o pH no qual metade do fármaco está em sua forma ionizada.
- A fração não-ionizada é determinada pelo pKa e depende diretamente do pH do meio!
> Relação pH e pKa: 
- Se pH = pKa significa que há quantidades iguais das duas formas (ionizada e não-ionizada).
- Se pH > pKa, básico: forma ionizada, e base: forma não-ionizada, ou seja, forma não-protonada predomina. Assim, a forma da base estará lipossolúvel, sendo permeável à membrana. E o ácido não. 
- Se pH < pKa, ácido: forma não-ionizada, ou seja, protonada (HA), e base: forma ionizada, ou seja, forma protonada predomina. Assim, a forma do ácido estará lipossolúvel, sendo permeável à membrana. E a base não.
> Exemplo:
- No pH ácido do estômago, teríamos para cada molécula dissociada (A-) 1000 moléculas não dissociadas (HA), ou seja, há mais moléculas lipossolúveis (não ionizadas) capazes de atravessar a barreira mucosa gástrica.
- Uma vez no plasma, onde o pH > pKa, o ácido se dissocia mais, havendo predominância da forma ionizada. Essa forma não será capaz de voltar para o estômago. Assim, a substância/ácido fica aprisionada no plasma, porque a forma ionizada não é lipossolúvel. Esse mecanismo é chamado de “sequestro pelo pH” ou “aprisionamento iônico”. 
> Fármacos ácidos: ionizam-se pouco no estômago, portanto são bem absorvidos. Ionizam-se quase completamente no intestino ou no sangue, permanecendo nesses compartimentos. 
- Fármacos ácidos são melhor absorvidos em meios ácidos. 
> Fármacos básicos: ionizam-se quase completamente no estômago, não sendo bem absorvidos pela mucosa estomacal. Ionizam-se menos no intestino ou no sangue sendo absorvidos pela mucosa intestinal.
- Fármacos básicos são melhor absorvidos em meios básicos. 
d) Proteínas carreadoras: expressas na membrana celular. A difusão mediada por esses transportadores pode ser dividida em:
- Difusão facilitada: processo saturável já que depende do número de transportadores disponíveis na membrana. Não ocorre gasto energético porque é realizado a favor do gradiente de equilíbrio (concentração). 
- Transporte ativo: processo saturável já que depende do número de transportadores disponíveis na membrana. Ocorre com gasto energético (quebra de ATP) porque é realizado contra o gradiente de equilíbrio (concentração).
· Fatores que afetam a absorção de um fármaco:
- Via de administração:
a) enteral: oral, sublingual ou retal.
> vantagem: autoadministração, indolor, fácil e econômica – já que não requer nenhum equipamento.
> desvantagem: requer capacidade de deglutição, assim, o paciente inconsciente ou em pós-operatório não pode recebê-lo; nem todo fármaco resiste a essa administração, principalmente peptídeo e proteínas; e há possibilidade de o fármaco sofrer metabolismo de primeira passagem.
> METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM: quando o fármaco é administrado via oral, ele pode sofrer ação de enzimas entéricas (do estômago), ou ainda ganhar e circulação portal e chegar no fígado, sofrendo ação de enzimas hepáticas, e só então ser liberado na circulação sistêmica. Assim, parte do fármaco pode ser metabolizado e degradado no fígado (degradação pré-sistêmica do fármaco), provocando um impacto negativo na biodisponibilidade do fármaco. 
- Biodisponibilidade: fração do fármaco não alterada que atinge seu local de ação, após a sua absorção.
Em verde a curva de administração intravenosa e em azul a curva de administração oral.
Cmax = concentração plasmática máxima
Tmax = tempo para alcançar a concentração plasmática máxima
AUC = área sob a curva
A biodisponibilidade é calculada pela área sob a curva da adm. via oral sobre a área sob a curva da adm. via intravenosa. Quanto mais próximo de 1 for o valor, maior a fração da dose administrada por via oral que chega na sua forma ativa na circulação (após o metabolismo de primeira passagem) – maior sua biodisponibilidade. 
b) parenteral: intravenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória, tópica e intratecal.
> vantagens: inicio rápido da atividade terapêuticaporque a absorção é rápida; alternativa quando o fármaco é destruído no trato gastrointestinal; e permite que se atinjam índices sanguíneos mais precisos.
> desvantagens: potencial perigo de superdosagem; custo mais elevado; necessidade de pessoal qualificado para fazer administração. 
A duração de ação e a concentração plasmática máxima de um fármaco podem ser afetadas pela sua velocidade de absorção. Essa velocidade varia de acordo com a via utilizada.
> uma vez na circulação sistemática, o fármaco será distribuído da circulação geral para diferentes órgãos do corpo.
2) Distribuição:
> distribuição: transferência do fármaco da circulação geral para diferentes órgãos do corpo. 
· Fatores que influenciam a distribuição:
a) fluxo sanguíneo para os órgãos: rim, fígado cérebro, e coração são tecidos que tem maior perfusão, sendo mais rápida a distribuição do fármaco; e outros com menor perfusão, como gordura e músculo, tem distribuição mais lenta.
b) ligação às proteínas plasmáticas: fármacos básicos têm afinidade por α1-glicoproteinas, enquanto fármacos ácidos têm afinidade com a albumina, e há outros que podem ser transportados também por globulinas e eglicoproteínas. 
- Essa ligação fármaco-proteína é reversível. Apenas quando o fármaco está na sua forma livre que ele é capaz de exercer seu efeito farmacológico. 
- Quando o fármaco possui afinidade a certa proteína plasmática, é necessário administrar uma dose maior dele, ou seja, uma maior concentração plasmática total, para que haja uma concentração adequada dele livre (não-ligado), e, assim, ser capaz de se ligar à proteína e estar atuando na sua forma livre. 
- Há patologias que afetam essa quantidade de proteína plasmáticas, como a hipoproteinemias (doenças renais e hepáticas), o que prejudica a capacidade de distribuição dos fármacos, já que serão pouco transportados, e consequentemente, dos seus efeitos farmacológicos.
- A ligação concomitante de fármacos à uma mesma proteína plasmática pode levar à redução do percentual de fármaco ligado, já que estes competirão pela ligação com a proteína. Com isso, pode haver um aumento da fração livre desses fármacos. Isso gera uma interação medicamentosa.
c) tamanho molecular: moléculas muito grandes acabam confinadas na circulação. Ex.: heparina.
d) solubilidade lipídica: fator importante para que o fármaco seja capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, já que a mesma restringe a entrada de moléculas polares e ionizadas. Isso porque, essa barreira possui células endoteliais que apresentam tight juntions (junções de oclusão), que são células ligadas fortemente. Por isso, o fármaco precisa ser apolar, ter baixo peso molecular, ser lipossolúvel ou ser transportado por um transportador especifico. 
 
· Quantificação da distribuição de um fármaco:
> é calculado pelo volume de distribuição (Vd), que é o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo (Q), na mesma concentração presente no plasma (Cp):
C0 = Concentração plasmática após a fase de distribuição 
> quanto maior o volume de distribuição do fármaco, maior sua distribuição nos tecidos e maior a sua lipofilicidade. 
> quanto menor o volume de distribuição do fármaco, maior a quantidade presente na circulação sistêmica – provavelmente ligada a proteína plasmática, e, portanto, menor a distribuição do mesmo. 
Exemplo: Imipramina - Vd = 21L 
Elevados Vd indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais (concentração intracelular elevada/alta lipofilicidade). 
Exemplo: Varfarina - Vd = 0,14L 
O baixo Vd significa que a concentração da varfarina no plasma é 10 vezes superior ao dos outros tecidos do corpo (alto grau de ligação às proteínas plasmáticas).
- O Vd é útil para determinar a dose requerida para atingir uma concentração plasmática específica. Isso é útil quando é preciso de um início de ação rápido = DOSE DE ATAQUE.