Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação dos Fármacos

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Farmacodinâmica 
Este ramo da farmacologia estuda as várias maneiras (mecanismos de ação) como os fármacos agem sobre seus sítios-alvo para alcançar seus efeitos, desejados e indesejados.
Local de ação: Depois de terem sido administrados, absorvidos e distribuídos aos tecidos orgânicos, os fármacos encontram o seu local de ação: os receptores celulares, estejam eles presentes na superfície ou no interior das células.
Receptores Fisiológicos/celulares:Alguns receptores de fármacos são proteínas, que normalmente atuam como receptores de ligantes reguladores endógenos. Esses alvos farmacológicos são conhecidos como receptores celulares. Os fármacos que se ligam aos receptores celulares e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos, conhecidos como agonistas. 
· Se o fármaco ligar-se ao mesmo sitio de reconhecimento que o agonista endógeno, diz-se que o farmaco é um agonista primário.
· Os agonistas alostéricos (ou alotrópicos) Iigam-se a uma região diferente do receptor, que é conhecida como sítio alostérico ou alotópico. 
· Os farmacos que bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista são conhecidos como antagonista. Na maioria dos casos, o antagonismo resulta da competição com um agonista pelo mesmo sitio de ligação (ou por um sítio sobreposto) do receptor (interação sintóprica), mas também pode ocorrer por interação com outros sítios do receptor (antaganismo alostérico), por combinação com o agonista (antagonísmo quimico); ou por antagonismo funcional por inibiqão indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista. 
· Os conpostos que mostram apenas eficácia parcial como os agonistas, independentemente da concentração utilizada, são descritos como agonistas parciais. 
· Os fármacos que estabilizam o receptor em uma conformaqão inativa são conhecidos como agonistas inversos.
· Em preseça de um agonista pleno, os agonistas parciais e inversos comporlam-se como antagonistas competitivos.
· Sinergismo: dois ou mais fármacos que tem o mesmo efeito farmacológico e não disputam o mesmo sítio de ligação.
Mecanismo de ação: A etapa inicial de ação do fármaco é a ligação dele ao receptor, formando o complexo fármaco-receptor (FR). Este, por sua vez é responsável por desencadear o processo de transdução, ou seja, uma série de reações em cascata por meio de segundos mensageiros, que resulta em uma resposta intracelular específica. Entre os principais receptores envolvidos nesse processo estão os canais iônicos disparados por ligantes, receptores acoplados à proteína G e receptores ligados a enzimas. A formação do complexo FR com cada um destes receptores dá origem a reações diferentes.
· Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes: quando os fármacos se ligam, os canais se abrem e permitem a entrada ou a saída de íons, gerando alterações no potencial de membrana, o que pode desencadear, por exemplo, despolarizações ou hiperpolarizações das células. A resposta a estes receptores é bastante rápida e diversas funções são intermediadas por meio deles, incluindo a neurotransmissão, a condução cardíaca e a contração muscular.
· Receptores transmembrana acoplados à proteína G: a proteína G é composta por subunidades: a subunidade α (que se liga ao trifosfato de guanosina (GTP) ou difosfato de guanosina (GDT)) e a subunidade βγ. Quando é ocupado pelo ligante (fármaco), o receptor passa a interagir com a proteína G no lado intracelu- lar, ativando-a. Assim, a subunidade α tem seu GDP substituído pelo GTP. Ocorre a dissociação da proteína G, e ambas as subunidades α-GTP e a subunidade βγ interagem com outros efetores celulares. Esta interação envolve a ativação da adenililciclase pelas subunidades α-GTP, a qual resulta na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) - um segundo mensageiro que regula a fosforilação de proteínas.
· Receptores intracelulares: O ligante destes receptores deve ser lipossolúvel para que este se difunda pela membrana plasmática e chegue até os receptores que estão localizados dentro das células. Uma vez formados os complexos FR, os alvos primários são os fatores de transcrição (localizados no núcleo da célula), que levam à transcrição do DNA em RNA e à tradução do RNA em uma série de proteínas. Devido à modificação da expressão gênica e, por isso, da síntese proteica, as respostas celulares só são observadas após um tempo considerável, e a duração da resposta é muito maior do que dos outros receptores. Exemplos de receptores intracelulares são os receptores de hormônios esteroides e tireoidianos.
· Receptores ligados a enzimas: quando o fármaco se liga ao domínio extracelular, o receptor sofre alteração conformacional, passando da sua forma quinase inativa para a ativa. O receptor ativado se autofosforila e fosforila os resíduos de tirosina em proteínas específicas. A introdução de um grupo fosfato pode modificar de modo substancial a estrutura tridimensional da proteína-alvo, atuando como um interruptor molecular que ativa múltiplas vias sinalizadoras. Este mecanismo ocorre, por exemplo, com os receptores de insulina.
Obs- a transdução de sinais tem dois aspectos relevantes: a capacidade de amplificar sinais pequenos e a proteção da célula contra a estimulação excessiva, por meio da dessensibilização dos receptores aos seus ligantes.
Efeito: a intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos FR, ou seja, a intensidade do efeito depende da concentração do fármaco no local do receptor que, por sua vez, é determinada pela dose do fármaco administrado e por fatores característicos do perfil farmacocinético do fármaco, velocidades de absorção, distribuição e biotransformação.
Potência: a potência é definida como a medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de uma dada intensidade. Para a determinação da potência analisa se a concentração do fármaco que produz 50% do efeito máximo. Entre dois fármacos (A e Z), se para alcançar metade do efeito máximo, o fármaco Z requer concentração maior que o fármaco A, pode-se afirmar que o fármaco A é mais potente que o Z, já que uma concentração inferior é capaz do mesmo efeito.
Eficácia: habilidade do fármaco de provocar a resposta farmacológica quando interage com um receptor, ou seja, um fármaco é mais eficaz que outro quando possui efeito terapêutico máximo superior ao outro.
Farmacodinâmica populacional: Os dados relativos à correlação entre os niveis dos fármacos e sua eficácia e toxici-
dade devem ser interpretados no contexto da variabilidade farmacodinâmica populacional (p. ex., genética, idade, comorbidades e outros fármacos administrados). A variabilidade da resposta farmacodinâmica da população pode ser analisada construindo-se uma curva quântica de concentração-efeito. A dose do fármaco necessária para produzir determinado efeito em 50% da população é a dose eficaz mediana. Nos estudos pré-clinicos dos fármacos, a dose letal mediana (DL50) é determinada nos animais de laboratório. A razão DL50/DE50 é um indicador do indice terapêutico, que descreve a seletividade com que o fármaco produz efeitos desejáveis versus indesejáveis. Um termo semelhante (janela terapéutica)refere-se à faixa de concentrações no estado de equilibrio do fármaco que produzem eficácia terapêutica com efeitos tóxicos minimos. Nos estudos clinicos, a dose (ou,preferencialmente, a concentração) de um fármaco necessária para produzir efeitos tóxicos pode ser comparada com a dose (concentração) necessária para gerar efeitos terapêuticos na população, de modo a determinar o indice terapéutico clinico. A concentração ou dose do fármaco necessária para produzir um efeito terapêutico na maioria da população, geralmente, se sobrepõe à concentração necessária para produzir efeitos tóxicos em alguns individuos dessa população, ainda que o indice terapêutico do fármaco em determinado individuo possa ser amplo. Desse modo, a janela terppêutica populacional expressa uma faixa de concentrações, nas quais a probabilidade de eficácia é grande e a probabilidade de efeitosadversos é pequena ; isso não garante que as concentrações sejam seguras ou eficazes. Desse modo, o uso da janela terapéutica populacional para ajustar a dose de um farmaco deve ser complementado pela monitoração de marcadores clinicos e substitutos apropriados relativos ao (s) eleito (s) do farmaco. 
Mecanismo de ação do fármacos 
Ex: agentes bacterianos
· Inibição de síntese ou dano a parede celular 
· Alterações da síntese ou do metabolismo de ácidos nucleicos
· Inibição ou alteração da síntese proteica 
· Alteração do metabolismo energético 
Inibidores da parede celular bacteriana
Fármacos que previnem a formação da parede celular bacteriana impedindo sua etapa final de organização.
· Beta-Lactâmicos: todos os fármacos desta classe possuem um anel beta-lactâmico.
· Mecanismo de Ação: Impede a ligação cruzada das moléculas precursoras da parede celular interferindo com as PBPs.
· Mecanismos de Resistência: Inativação por Beta-lactamases, alteração conformacional das PLPs, redução da permeabilidade celular, bomba de efluxo de antibiótico
 Inibidores das ações ribossômicas bacterianas
Fármacos que previnem a síntese de proteínas através de interação com os ribossomos.
· Mecanismo de Ação: É transportado através da membrana e se liga a sitios ribossomicos inibindo a síntese proteica.
· Mecanismos de Resistência: Inativação por enzimas especificas, alteração conformacional dos ribossomos, redução da permeabilidade celular, bomba de efluxo de antiobiótico.
Alteração do metabolismo de ácidos nucleicos 
Fármacos que interferem na via de síntese dos ácidos nucleicos, impedindo a síntese de dna bacteriano.
· Síntese do ácido fólico: sulfanoamidas e trimetropina (TMP) interferem na via do ácido fólico.
Resistência- redução do influxo/mutação enzimática 
Resumo