Imunidade em transplantes

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Imunidade em transplantes 
Questões:
1. O que é transplante?
O transplante representa um processo clínico de retirada de um enxerto de um doador para um receptor. Como se trata de uma estrutura estranha para o organismo do receptor, sempre haverá uma resposta imune contra o tecido transplantado, sendo passível de rejeição. 
2. Com base na relação doador/receptor, quais os tipos de transplante? Defina-os
- Enxerto Alogênio: Individuos da mesma espécie com códigos genéticos diferentes. Grandes chances de rejeição. 
- Enxerto Singênio: Individuos da mesma espécie com estrutura genética semelhante. Pouca chance de rejeição.
- Enxerto Xantogênico: Individuos de espécies diferentes. Grandes chances de rejeição
3. Qual a relação entre MHC e compatibilidade de transplantes?
Ele é o principal antígeno reconhecido pelo MHC, sendo assim nos testes de compatibilidade ele é oo principal medidor de compatibilidade.
Se quem for receber tiver uma reação contra o MHC, provavelmente iria rejeitar esse órgão. Quanto maior a compatibilidade dos alelos MHC entre doador e receptor melhorando a sobrevida do enxerto. Os alelos maternos e paternos tem expressão codominante. 
4. Como os antígenos dos órgãos transplantados (aloantígenos) podem ser reconhecidos pelo receptor? (descrever o reconhecimento pelas vias direta e indireta)
Apresentação direta de aloantígenos : Ocorre quando o MHC de doador e receptor apresentam certa semelhança, o que permite que as células T do receptor reconheçam o aloatígeno trazido pelas dendríticas do próprio doador, ou seja, a APC do receptor não precisa entrar em cena. Como a apresentação é direta, o MHC se dirige ao linfonodo mais próximo para a verificação da sua estrutura genética pelas células T. 
- Verificação do MHC: As células T que sofreram seleção positiva após ter baixa reatividade com o MHC próprio, reconhecem os MHC do doador como um antígeno, apresentando assim alta afinidade ao ponto de desencadear uma resposta imune. No caso das células que sofreram seleção negativa por terem alta reatividade com o MHC próprio podem se ligar ao MHC do doador sem apresentar alta afinidade. Pelo fato do reconhecimento ser direto, casos com rejeição apresentam uma resposta mais aguda, podendo ativar tanto as células C4 quanto a CD8.
OBS: Por mais que o MHC do doador e do receptor sejam diferentes, eles apresentam certo componentes semelhantes que permitem uma apresentação cruzada dos seus aloantígenos. 
Apresentação indireta de aloantígenos: Quando as moléculas de MHC do doador não são tão semelhantes com a o receptor, as APCs dos mesmos migram até o enxerto e englobam as suas células por inteiro, até retornar ao linfonodo mais próximo do receptor. Sendo assim, tem-se uma resposta imune extracelular que irá expressar MHC de classe II e induzir a resposta imune dos subtipos de células TCD4. 
Para que as células T sejam ativadas há a necessidade de coestimulação por moléculas produzidas na inflamação. Essas moléculas são sintetizadas no enxerto, devido ao tempo em que eles passam para serem transplantados, já que há hipóxia e indução da inflamação
5. Quais os mecanismos imunológicos envolvidos na resposta imune contra transplantes? (células T CD4, CD8 e células B)
Quando as células T ficam ativadas após a apresentação dos peptídeos do enxerto, elas migram novamente até o local do enxerto para exercerem uma resposta imune. No caso das células CD4, tem a produção de citocinas que induzem a inflamação do tecido transplantado, e no caso das células CD8 em respostas diretas, tem a citotoxidade celular direta. 
No caso das células B, elas são estimuladas pelas CD4 auxiliares a secretarem anticorpos anti-MHC para o doador. Além disso, elas podem atuar na captura, processamento e apresentação de MHC alogênico para as células T eu já estão ativadas. 
6. Como a imunidade inata contribui para a rejeição de transplantes?
Além do reconhecimento do aloantígeno, a coestimulação de células T principalmente por moléculas B7 nas APCs é importante para a ativação de células T alorreativas. A rejeição dos aloenxertos e estimulação de células T alorreativas em uma reação mista de linfócitos, podem ser inibidas por agentes que bloqueiam as moléculas B7.
Essas moléculas coestimuladoras pode ser estimuladas por que o processo de transplante de órgãos está associado ao dano isquêmico e morte de algumas células no enxerto, durante o tempo que o órgão é removido do doador e antes de ser cirurgicamente ligado ao sistema circulatório do paciente. Várias moléculas expressas ou liberadas por células danificadas isquemicamente estimulam a resposta imunológica inata que leva ao aumento da expressão de coestimuladores nas APCs.
7. Quais os padrões de rejeição de transplantes?
Rejeição hiperaguda: Ocorre após poucos minutos ou horas da formação de anastomoses com vasos do enxerto e do receptor, sendo caracterizada pela formação de oclusões trombóticas e mediação de anticorpos do hospedeiro específicos para as células da parede endotelial. Esse processo ocorre da seguinte maneira:
- A ligação do anticorpo no endotélio promove ativação do complemento e com isso indução da inflamação. A inflamação e suas citocinas produzidas lesionam o endotélio, expondo a matriz extracelular altamente trombogênica.
- Há recrutamento de plaquetas e formação do trombo. 
- Todo esse processo é mediado por anticorpos IgM específicos para o grupo ABO. Desse modo, devem se realizados testes e tipagem sanguínea para prevenir doações entre pacientes com sangue incompatível. 
- A reação imune também pode ocorrer através de IgG de memória que se ligam no endotélio. Muitas vezes o receptor já teve um contato prévio com os aloantígenos, em casos de transfusões, gestações ou outro transplantes. 
Rejeição aguda: Ocorre depois de dias ou semanas após o transplante, devido o tempo necessário para a ativação de células T e produção de anticorpos. A rejeição pode ser celular ou humoral.
- Rejeição celular: Ocorre pela ação das CTLs com a liberação de perforinas e granzimas no tecido do enxerto e pela ação das CD4 por meio da secreção de citocinas inflamatórias. Em enxertos altamente vascularizados, os principais alvos são o endotélio deles, levando ao quadro de endotelite vascular. 
- Rejeição Humoral: Os anticorpos se ligam a moléculas do enxerto, principalmente no seu MHC, induzido a progressão de inflamação e até trombose. 
Rejeição crônica: Ocorre após anos da realização do transplante, sendo caracterizada pela redução da luz nos vasos anostomosados. Essa redução se da por meio da proliferação de células musculares lisas presentes na túnica média desse vasos, decorrentes da secreção de citocinas liberadas de macrófagos e linfócitos TC4 (IFN-gama). 
O resultado disso é uma isquemia pode ter como consequência o aparecimento de fibrose, conforme o tecido vai morrendo devido ao baixo suprimento sanguíneo. 
8. Diferencie os padrões de rejeição quanto às características temporais, histológicas e mecanismos imunológicos dominantes envolvidos.
9. Quais testes são utilizados para minimizar a rejeição de transplantes?
- Tipagem Sanguínea: O sangue do receptor é misturado com soro contendo imunoglobinas contra sangue do tipo A e do tipo B. 
- Tipagem do MHC: Verificação da compatibilidade dos alelos do MHC do doador e receptor. O mais confiável que se tenha no máximo um alelo incompatível para aumentar a sobrevida o enxerto.
- Detecção de anticorpos pré-formados no receptor: Busca identificar anticorpos pré-formados em indivíduos que receberão o enxerto. Eles podem ser formados a partir de transfusões, transplantes e gestações prévias. O processo é feito pela reação do soro do doador com o soro que contem MHC da população em geral, buscando encontrar um possível doador. 
Compatibilidade cruzada: O teste é realizado com a mistura do soro com doador com o soro do receptor, identificando os anticorpos que reagem entre eles.
10. O que é transfusão? O que são reações transfusionais? Quais os mecanismos imunológicos envolvidos?
A transfusão sanguínea é uma formade transplante em que sangue ou células inteiras de um ou mais indivíduos são transferidos por via intravenosa para a circulação de um outro indivíduo. Os indivíduos que não têm um antígeno específico do grupo sanguíneo produzem anticorpos IgM naturais contra este antígeno. Se esses indivíduos recebem hemácias expressando o antígeno alvo, os anticorpos preexistentes ligam-se às células transfundidas, ativam o complemento e provocam reações de transfusão, que podem ser fatais. A transfusão através de uma barreira ABO pode desencadear uma reação hemolítica imediata, resultando tanto na lise intravascular das hemácias, provavelmente mediada pelo sistema do complemento, quanto na extensa fagocitose de eritrócitos revestidos anticorpos e complemento e por macrófagos no fígado e no baço. A hemoglobina é libertada a partir das hemácias lisadas em quantidades que podem ser tóxicas para células de rim, causando necrose aguda de células tubulares renais e insuficiência renal.