HIPERSENSIBILIDADE E ALERGIAS I

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HIPERSENSIBILIDADE E ALERGIAS I
HIPERSENSIBILIDADE
A hipersensibilidade é uma reação inflamatoria exagerada ou excessiva e inapropriada do organismo a um alérgeno ou substancia inócua. Obrigatoriamente deve ocorrer um contato anterior prévio do indivíduo com aquele tipo de substancia, provocando uma sensibilização em relação ao alérgeno. 
Não necessariamente esse processo de sensibilização é causado apenas ao contato direto com o alérgeno, apenas algumas partículas ou resquícios já são suficientes para que se tenha uma sensibilização. Um exemplo básico é em barras de chocolate ao leite vem escrito a possibilidade de existir resquícios de amendoim na composição daquele chocolate já que a fábrica também processa outros tipos de chocolate, inclusive com amendoim. Resquícios desses alérgeno em óleo, como camarão, em facas que são mais usadas para uma variedade de alimentos são exemplos que podem levar a uma sensibilização. 
A resposta imunológica excessiva pode ser mediada tanto por células, denominada de resposta imunológica celular como por anticorpos, denominada de resposta humoral e podem levar a um processo inflamatório tanto local como sistêmico, chegando a inúmeros casos graves que podem levar a morte de pacientes. 
Por exemplo, picadas de pernilongo podem levar a uma reação alérgica local, com a picada bem avermelhada, ao mesmo tempo que pessoas que ingerem frutos do mar e são alérgicas, ocorrem uma reação sistêmica que podem levar ao óbito. 
Existem quatro tipos de reações de hipersensibilidade: o primeiro tipo é a hipersensibilidade imediata ou anafilaxia como por exemplo as rinites alérgicas ou a asma, o tipo II é a hipersensibilidade citotóxica como por exemplo casos de doença hemolítica do recém-nascido, o tipo III é a hipersensibilidade provocada por imunocomplexos como a glomerulonefrite e o último tipo ou tipo IV é a tardia que é a única mediada por células, mais especificamente por células T. 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I OU IMEDIATA
Essa resposta imunológica excessiva é provocada pelos anticorpos IgE localizados na superfície dos mastócitos em cerca de 96% dos casos, aproximadamente. Esses tipos de anticorpos possuem uma cadeia pesada denominada de cadeia Fc que leva a fixação desses anticorpos nas células dos mastócitos, sendo a quantidade de IgE solúveis no plasma extremamente pequenas e são produzidas através de citocinas liberadas por plasmócitos como IL-4, IL-5, IL-9 IL-10 e IL-13. 
Essas imunoglobulinas do tipo E estão localizadas no trato respiratório, no trato digestório e na pele, sempre ligada aos mastócitos na maioria esmagadora das vezes. Logo, é de se pensar que se a hipersensibilidade do tipo I é uma reação imunológica provocada por anticorpos IgE ligadas aos mastócitos, as principais manifestações do processo alérgico ocorrerá nesses locais onde os anticorpos desse tipo são encontrados. 
É por esse motivo que as principais reações alérgicas mais decorrentes da hipersensibilidade imediata ou anafilaxia ocorram no trato respiratório como a rinite alérgica e as crises de asma. Irritações na pele também são comuns como coceiras exacerbadas, vermelhidões e vergões que incomodam. 
Para que os anticorpos IgE se liguem na superfície dos mastócitos é fundamental que existam receptores que se liguem aos anticorpos e que internalizem o sinal vindo dos receptores IgE para o interior da célula. Nos mastócitos esses receptores são os Receptores FcεRI que possui uma elevada afinidade com anticorpos IgE. 
Através de uma cascata de sinalização, os anticorpos IgE produzidos pelos plasmócitos, mais especificamente pelas células linfoides B, localizadas na superfície dos mastócitos reconhecem um alérgeno, e ativa os Receptores FcεRI na superfície dos mastócitos que internalizam o sinal e fazem com que ocorra a liberação de grânulos pelos mastócitos que podem ser: histamina, heparina, quimiocinas, além de citocinas, mediadores tóxicos e mediadores lipídicos, proteases e proteoglicanos ácidos que vão provocar todos os efeitos do processo alérgico que conhecemos em crises de asma, crises de rinite quando afetam trato respiratório superior, e assim por diante. 
Esses receptores, assim como os mastócitos e os anticorpo IgE estão localizados na pele, tecido conjuntivo, no trato respiratório como espaços alveolares do pulmão, no trato intestinal, mais especificamente na submucosa, órgãos linfoides e próximos a vasos sanguíneos e dos nervos. 
Outras células de defesa como os basófilos, encontrados em quantidades muito pequenas no sangue, mas que são ativados da mesma maneira, através do contado do IgE com o alérgeno e posteriormente a transdução de sinal para os Receptores FcεRI na superfície dos basófilos que levam a liberação dos grânulos como histamina, heparina e de citocinas como IL-4 e IL-13 provocando então a reação de hipersensibilidade imediata e a reação alérgica. 
Outra célula de defesa que atua na hipersensibilidade do tipo I são os eosinófilos, mas diferentemente das outras duas células citadas, não possuem forte ligação com o IgE pelos Receptores FcεRI. Dessa forma são ativadas a partir de citocinas produzidas pelas células CD4 através de uma resposta inflamatoria TH2 com carater de defesa imediata e não para produção de anticorpos, é por esse motivo que os eosinófilos possuem como função matar parasitas e os microrganismos invasores diretamente a partir liberação de citocinas toxicas, que podem levar também ao dano dos tecidos e amplificar a resposta inflamatoria. 
Os eosinófilos estão presente em apenas 4% do sangue e em locais como o tecido conjuntivo, epitélio respiratório, epitélio intestinal e o trato genitourinário. Importante lembrar sempre que os eosinófilos estão associados as respostas imunes TH2 com caráter de combate imediato dos antígenos presentes. 
Lembrando também que os anticorpos são produzidos por células do tipo B e não por células do tipo T. No entanto, células T podem estimular (TH2) células B a produzirem os anticorpos, principalmente IgG, mas também IgE. 
Retornando ao processo de sensibilização, agora de uma forma mais aprofundada: quando o organismo entra em contato com o antígeno, células reconhecedoras antígeno liberam sinal para células linfoides como do tipo B para produção de anticorpos IgE que se ligam aos mastócitos pelos Receptores FcεRI encontrados nessas células. 
Esse primeiro contato sensibiliza as células de defesas e os anticorpos IgE já produzidos permanecem na superfície de mastócitos. Quando se tem um segundo contato com esse antígeno, os próprios mastócitos estimulam as células B a produzirem mais anticorpos IgE, amplificando a resposta imune contra aquele alérgeno. É nesse instante que inicia os sintomas relacionados ao processo alérgico derivado da reação de hipersensibilidade imediata. 
 
Existem indivíduos que possuem uma predisposição para produção de anticorpo IgE e que acarreta em respostas de hipersensibilidade muito forte. Esse fenômeno é chamado de atopia, em outras palavras, é a tendência, muitas das vezes de caráter genético, em que certas pessoas possuem para desenvolver respostas imunes que são mediadas por anticorpos IgE. 
Vale ressaltar que atopia é diferente de alergia já que a alergia representa as manifestações ou reação decorrente daquele processo de hipersensibilidade do tipo I causada pela resposta imune excessiva mediada por anticorpos do tipo IgE.
O processo alérgico, no entanto, apresenta uma intima relação multifatorial entre o caráter genético e também o ambiente, assim como as doenças autoimunes. Caso esse indivíduo apresente uma predisposição para determinado tipo de substancia, mas não apresente nenhum contato com essa substancia, o processo alérgico não ocorrerá obrigatoriamente. Da mesma maneira, que caso esse mesmo indivíduo não apresente nenhum tipo de reação contra determinada substancia, pode possuir qualquer tipo de contato com ela sem que se desenvolva um tipo de processo alérgico. 
Geralmente mutações ocorrem no braço curto ou braço menor do cromossomo 6, o mesmo envolvido também no processo deautoimunidade. Alterações na porção dos genes de classe III, como DR e DQ relacionados processos de resistência e suscetibilidade podem desenvolver a atopia.
Em linhas gerais, a hipersensibilidade do tipo I também chamada de anafilaxia é um processo mediado anticorpos do tipo IgE localizados na superfície dos mastócitos contra antígenos solúveis. Podem estar envolvidas outras células como eosinófilos e os basófilos, exemplos mais clássicos desse tipo de reação é a asma, rinite alérgica, dermatite atópica, anafilaxia sistêmica e a febre do feno, sendo essa última não comum no Brasil. 
PROCESSO DE SENSIBILIZAÇÃO
O período de sensibilização ocorre quando as células B reconhecem o antígeno, lembrando que as células do tipo B também são células reconhecedoras de antígeno, não tão eficazes com as células dendriticas por exemplo, mas que possuem capacidade de reconhecimento, ativam as células T. 
As células T iniciam a resposta imune mediada por células do tipo TH2 que inicia a produção de interleucinas como a IL-4 responsável por aumentar a produção de anticorpos do tipo IgE e dos mastócitos e IL-5 responsável por recrutar mais eosinófilos que combatem o antígeno e estimulam também produção de IgE. 
O IgE produzido, solúvel, encontra os Receptores FcεRI localizados na superfície dos mastócitos, se ligando a esses receptores. Até então todo esse processo é sensibilização do sistema imune, como se estivesse preparando células de defesa (IgE + Receptores FcεRI) para um posterior tipo de contato novamente com aquela célula invasora ou a substancia especifica denominada de alérgeno. 
Posteriormente em um segundo contato, faz com que as IgE ligadas aos mastócitos sinalizem para o interior dos mastócitos, fazendo com que essas células liberem os grânulos citoplasmáticos como histamina e heparina e os grânulos vão desempenhar as funções efetoras e logo, irão desencadear a reação de hipersensibilidade do tipo I. 
Os mediadores liberados pelos mastócitos desempenham funções distintas, em fases distintas da hipersensibilidade, ou seja, alguns mediadores são liberados na fase imediata e provocam sintomas específicos, enquanto outros tipos de mediadores são liberados em uma fase tardia, com sintomas distintos dos da fase imediata. 
Nos mastócitos inúmeras substancias são produzidas após a ativação pelo complexo IgE e Receptores FcεRI. Em um primeiro momento ocorre a liberação dos grânulos que contém aminas vasoativas que irão provocar dilatação dos vasos e contração da musculatura lisa, levando surgimento das manchas vermelhas, ou vermelhidão durante processo alérgico em muitas pessoas. Esses grânulos secretam ainda proteases que acarretam em dano tecidual já que as proteases destroem as proteínas presentes na membrana de superfície das células. 
Ocorre ainda a fragmentação enzimática no citosol das células do ácido araquidônico levando a produção de mais mediadores inflamatórios secundários, já que os primários são aqueles liberados pelos grânulos dos mastócitos como histamina, heparina, serotonina, como as prostaglandinas e os leucotrienos que provocam a vasodilatação e a contração da musculatura lisa respectivamente. Na imagem acima, esses processos mais imediatos estão representados no quadro da esquerda. 
Na fase tardia, ocorre a liberação de citocinas como TNF que irá atuar como quimiocinas a fim de recrutar mais células de defesa, especialmente leucócitos para o local onde ocorreu o processo de hipersensibilidade. Na figura acima, esse processo está representado pelo quadro da direita. 
Em resumo, a ativação dos mastócitos levam a produção de mediadores pré-formados ou mediadores primários como histamina, serotonina, heparina e quimiocinas para ativação de plaquetas. Ocorre ainda produção também de mediadores secundários derivados do ácido araquidônico como as prostaglandinas e os leucotrienos que irão atuar intensificando o processo inflamatório, e aumentando os sintomas evidentes como vermelhidão, calor e rubor por exemplo. 
MEDIADORES PRÉ-FORMADOS
Iniciando pela histamina, é um mediador inflamatório que é produzido majoritariamente pelos mastócitos, mas pelas plaquetas e basófilos também. Possui como função um aumento da permeabilidade vascular e contração dos músculos lisos responsáveis pela bronco constrição em muitos casos de asma, além de fechamento da traqueia em casos de anafilaxia grave. É só imaginar uma picada de inseto, que fica bem avermelhada, quente e mais avantajada no local, devido ação da histamina, provocando maior fluxo de sangue e maior formação de exsudato para passagem de mais células de defesa para combater o alérgeno no local. 
A serotonina apresenta uma ação semelhante a histamina sendo produzida também majoritariamente por mastócito e plaquetas atuando na contração da musculatura lisa e no aumento da permeabilidade vascular. 
Os fatores quimiotáticos como o IL-5 responsável ativar os eosinófilos para o local, o IL-8 responsável por recrutar os leucócitos através da quimiotaxia e o TNF por provocar um processo inflamatório tardio. 
E por fim a heparina produzida por mastócitos e basófilos que possuem principal ação de anticoagulante, evitando a formação de trombos no local, e aumenta permeabilidade vascular provocando os sinais básicos da inflamação tanto local como sistêmica. 
Lembrando sempre que essas reações podem ser tanto de caráter local, como também de caráter sistêmico, tudo dependendo da localização do alérgeno no organismo do paciente. 
MEDIADORES SECUNDÁRIOS
Os mediadores inflamatórios secundários ou chamados de recém-formados são aqueles derivados do AA ou ácido araquidônico como as prostaglandinas, os leucotrienos, os tromboxanos, além do fator ativador de plaquetas e ainda a bradicinina produzida exclusivamente por basófilos. 
Os leucotrienos possuem como função provocar aumento da secreção de muco, muito comum em asma e rinite alérgica, provoca aumento da permeabilidade vascular muito evidente em rinite com aparecimento das narinas mais avermelhadas e provoca uma bronco constrição que é muito comum em pacientes durante uma crise de asma ou processo alérgico intenso imediato. 
As prostaglandinas são responsáveis por provocar ainda o aumento da permeabilidade vascular e um relaxamento da musculatura bronquiolar, indo em contrapartida aos efeitos dos leucotrienos. Possui ainda uma ação do tipo antinflamatoria. 
Os tromboxanos são responsáveis por promover maior agregação plaquetária ao local, vasoconstrição e ainda a quimiotaxia de neutrófilos na tentativa de combater o alérgeno. 
O PAF ou Fator Ativador de Plaquetas possui função de ativar plaquetas, recrutar eosinófilos e neutrófilos, além de promover vasodilatação e bronco constrição. 
Por fim a bradicinina provoca vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração da musculatura lisa e a ativação de terminações nervosas. 
 
Os sintomas e manifestações de reações alérgicas podem apresentarem-se das mais variadas maneiras: a asma por exemplo apresenta-se como uma constrição brônquica, com aumento da produção de muco e inflamação das vias aéreas, a rinite alérgica apresenta edema e irritação das mucosas nasais, a urticária aguda causada por picadas de insetos geram aumento da permeabilidade vascular e o aumento do fluxo sanguíneo. 
Independente da variação dos sintomas, o mecanismo de ocorrência para esses sintomas são idênticos, a partir do reconhecimento, atuação de IgE nos mastócitos e assim por diante. O que varia são os locais que ocorrem esses efeitos dos mediadores, locais, intensidade e resultados dos sintomas. 
Vale lembrar que a anafilaxia sistêmica é também uma reação de hipersensibilidade do tipo I causada quando os alérgeno entram na corrente sanguínea e se disseminam no organismo, como drogas, soros, venenos e amendoins de absorção oral que atinge diretamente a corrente sanguínea. Provoca edema, aumento da permeabilidade vascular, oclusao da traqueia, colapso circulatório e em casos graves, até a morte. 
Dependendo do processo alérgico causado por alimentos podem evoluir para um quadro deanafilaxia sistêmica, além dos vômitos, diarreias e pruridos. Lembrando que as reações de hipersensibilidades do tipo I seguem todos os mesmos padrões de mediadores, independentemente do local e extensão das reações, que podem variar, assim como os sintomas decorrentes do processo alérgico. 
ASMA
A asma é uma doença muito comum resultante de um processo de hipersensibilidade do tipo I que leva a uma reação alérgica. Geralmente essa reação alérgica ocorre por alérgeno que são inalados e caem no trato respiratório inferior como brônquios, bronquíolos e alvéolos levando a ativação de mastócitos no local. 
Os mastócitos liberam os mediadores inflamatórios que promovem por exemplo, uma contração da musculatura lisa, e a bronco constrição, levando os sintomas de falta de ar e dificuldades respiratórias muito comum quadros de asma. Ocorre aumento ainda da produção de muco pelos leucotrienos, que levam a tosses com secreção também muito comum em crises asmáticas. 
Para o tratamento da asma são utilizados cromoglicatos e corticoesteróides com funções de bloquear a ação desses mediadores inflamatórios, principalmente leucotrienos, atuando como bronco dilatadores. Além de promover uma diminuição da inflamação local nessas regiões do trato respiratório. 
A asma é apenas um exemplo muito decorrente desse tipo de reação de hipersensibilidade, com um local especifico e sintomas muito característicos devido justamente ao local que é atingido. 
URTICÁRIA AGUDA
Picadas de insetos são causas comuns para aparecimento de processos alérgicos devido a hipersensibilidade tipo I aos venenos liberados pelos insetos. 
Ocorre aparecimento de urticárias avermelhadas, prurido além de presença de infiltrados, aumento do calor nas manchas vermelhas. As manifestações podem variar conforme a quantidade de veneno injetado, a reação de cada indivíduo, desde uma pequena região ao redor de uma picada de pernilongo como reações sistêmicas de uma picada de abelha. 
O aparecimento dos sintomas estão relacionados também aos mediadores inflamatórios como vasodilatação, além do aumento da permeabilidade vascular, que provoca os sintomas de vermelhidão, infiltrados e pruridos. Podendo ter reações sistêmicas e anafilaxia em casos mais graves se o veneno atingir a circulação sanguínea. 
 
RINITE ALÉRGICA
Outro exemplo clássico de hipersensibilidade do tipo I é a rinite alérgica onde o local afetado pelos alérgeno a partir da inalação dos mesmos são as mucosas nasais. 
Nas mucosas nasais ocorrem aumento da produção de muco, característico de um quadro de rinite com aumento do escorrimento nasal, obstrução da mucosa nasal, além de prurido e vermelhidão na região nasal e do próprio nariz. O tratamento baseia-se na retirada daqueles tipos de indivíduos dos locais que contém os alérgeno como os ácaros, a fim de evitar que se tenha inalação e provoque o quadro de rinite alérgica. 
Vale ressaltar que todos os mediadores inflamatórios que chegam ao local, sejam eles primários ou secundários vão desencadear um processo inflamatório antes de tudo, logo os sintomas característicos são decorrentes justamente do processo inflamatório local. Leucotrienos, prostaglandinas tromboxanos, além de histamina, serotonina e heparina atuam no local provocando e intensificando todo esse processo inflamatório que posteriormente acarreta no aparecimento dos sintomas. 
TEORIA DA HIGIENE
“A teoria da higiene, também conhecida como hipótese da higiene ou teoria higiênica, surgiu nas décadas de 70 e 80 do século XX, quando o número de casos de pessoas com doenças alérgicas começou a crescer, levando a uma série de investigações científicas. Uma das hipóteses foi a ocorrência de algum tipo de alteração de cunho ambiental, pois o aumento de ocorrências se deu muito rápido, o que descartou a possibilidade de mudança genética. Primeiramente formulada em 1989 pelo epidemiologista Dr. Strachan, a teoria da higiene relaciona o aumento da susceptibilidade de doenças alérgicas a pessoas que não foram expostas durante a infância a agentes patogênicos, como os micro-organismos ou parasitas, deixando-as, então, predispostas a desenvolverem propensão a alergias – isto é, o sistema imune dos indivíduos não foi devidamente estimulado nos primeiros anos de vida. Sally F. Bloomfield explica a teoria em outras palavras: "o sistema imunológico é um dispositivo de aprendizagem e, no nascimento, se assemelha a um computador com hardware e software, mas poucos dados. Dados adicionais devem ser fornecidos durante os primeiros anos de vida, por meio do contato com micro-organismos de outros humanos e do ambiente natural.”
“Segundo a teoria da higiene, a convivência com micro-organismos pouco agressivos, presentes naturalmente no ambiente no passado, auxiliava na modulação das respostas imune do corpo humano, já que esse contato nas primeiras fases de desenvolvimentos evitam respostas imunológicas exageradas a substâncias estranhas ao longo da vida. A resposta imune do organismo humano contra ameaças infecciosas (vírus, bactérias e helmintos) é gerenciada pelos linfócitos (células de defesa) TH1 e TH2. Quando ocorrem infecções por micro-organismos no início da vida, essas respostas são geradas por esses linfócitos. 
Portanto, eles são essenciais para manter o equilíbrio das respostas pró-alérgicas de células TH2, já que isso costuma ocorrer por meio do amadurecimento de células TH1. Então, a exposição a micro-organismos patógenos na infância estimula o sistema imune e protege o indivíduo contra o desenvolvimento de alergias. Explicando melhor, a diminuição do contato de crianças com patógenos diversos causa um desequilíbrio entre o TH1 e o TH2, pois essa atitude impede a manifestação de doenças agudas, inibindo a ação dos linfócitos TH1, e assim, favorecendo a ativação dos linfócitos TH2. Uma resposta imune desregulada pode ser responsável pela manifestação de atopias (predisposição para desenvolver asma, rinite alérgica e dermatite atópica).” – ECYCLE, 2018 
ANAFILAXIA SISTÊMICA
Quando o alérgeno cai na corrente sanguínea em maiores quantidades, ou não necessariamente, mas suficiente para provocar uma resposta sistêmica. 
É como se um paciente tivesse ao mesmo tempo ingerido algum alimento que apresenta predisposição a ter esse processo de hipersensibilidade, gerando efeitos também no trato intestinal. Tivesse inalado algum alérgeno que gerasse um quadro de asma, ou um quadro de rinite com efeitos no trato respiratório e nas mucosas nasais de forma respectiva. E além disso, tivesse sido picado por um inseto, gerando manifestações epiteliais. 
O exemplo acima, bem simplista e utópico mas que de certa forma retrata uma anafilaxia sistêmica, em que os vários sistemas são afetados e apresentam reações a um tipo de alérgeno, podendo provocar complicações muito graves e até óbito do paciente. 
Geralmente causados por medicamentos, drogas ilícitas ou licitas, alimentos, picadas de insetos. Focar muito em casos de medicamentos, especialmente penicilina, por isso sempre importante perguntar se apresenta ou não alergia a algum tipo de medicamentos, sejam eles antibióticos, ou medicamentos comuns como Nimesulida e Paracetamol que são mais rotineiros. 
Casos mais graves de anafilaxia sistêmica podem ter uma apresentação de perda de consciência, urticaria sistêmica inchaço da língua, incapacidade para engolir, inchaço rápido dos tecidos da garganta podendo levar obstrução das vias aéreas e a morte.