Ambissome® versus anfotericina B

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Ambisome® versus anfotericina B
anfotericina B
• Apresentação do medicamento
- indicação
indicado no tratamento de pacientes com infecções fúngicas progressivas potencialmente
graves: aspergilose; blastomicose, candidíase disseminada; coccidiodomicose;
criptococose; endocardite fúngica; endoftalmite candidiásica; infecções intra-abdominais,
incluindo peritonites relacionadas e não relacionadas com o processo de diálise;
leishmaniose mucocutânea, embora não seja uma droga de tratamento primário;, meningite
criptocócica; meningite fúngica de outras origens; mucormicose (ficomicose); septicemia
fúngica; esporotricose disseminada; infecções fúngicas das vias urinárias;
meningoencefalite amebiana primária; paracoccidioidomicose. Este fármaco não deve ser
usado no tratamento de infecções fúngicas não invasivas.
A anfotericina B apresenta in vitro uma atividade elevada contra numerosas espécies de
fungos. Concentrações de anfotericina B variando de 0,03 a 1,0 mcg/mL inibem, in vitro,
espécies tais como: Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, espécies de Candida
ssp, Blastomyces dematitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii,
Mucor mucedo e Aspergillus fumigatus. Foram relatados outros organismos sensíveis a
anfotericina B tais como Prototheca ssp, Leishmania e Naegleria.
Algumas cepas resistentes de Cândida foram isoladas em pacientes imunocomprometidos
recebendo tratamentos longos com anfotericina B.
- fármaco
Se liga ao ergosterol presente na membrana celular dos fungos, alterando a permeabilidade
e provocando extravasamento dos componentes intracelulares.
- posologia
A anfotericina B é fungistática ou fungicida dependendo da concentração.
Devido sua baixa absorção por administração via oral, a administração é por infusão
endovenosa lenta, aplicando durante um período de aproximadamente 2 a 6 horas. A
concentração recomendada para infusão é de 0,1 mg/mL (1 mg/10mL).
anfotericina B
Patologia mg/kg/dia.
Mucormicose rinocerebral 0,7 a 1,5
Aspergilose 0,5 a 1
Histoplasmose 0,5 a 1
Blastomicose 0,3 a 1
Coccidiodomicose 1 a 1,5
Criptococose 0,3
meningite criptococócica +
SIDA 0,7 – 0,8
Candidíase 0,4 a 0,6
• Formulação e Tecnologia de liberação
• Vantagens e Desvantagens.
• Fluxograma com etapas de fabricação
• Tecnologia de embalagem (se for relevante)
Ambisome®
• Apresentação do medicamento
Pó para solução para infusão apresentado em frascos-ampola de vidro de 20 ml. Cada
frasco-ampola contém, como ingrediente ativo, 50 mg de anfotericina B encapsulado em
lipossomas.
• Formulação e Tecnologia de liberação
composição:
Ingredientes ativos:
50 mg de anfotericina B (50.000 unidades) Ingredientes inativos:
fosfatidilcolina hidrogenada de soja, colesterol, distearoil fosfatidilglicerol sódico,
racealfatocoferol, sacarose, succinato dissódico hexaidratado, hidróxido de sódio e ácido
clorídrico.
- indicação
AmBisome é indicado no tratamento de infecções micóticas profundas graves e/ou
micose sistêmica endêmica e/ou oportunista causadas por organismos suscetíveis a
este agente anti-infeccioso, tais como criptococose, blastomicose norte-americana,
candidíase disseminada, coccidioidomicose, aspergilose, histoplasmose,
mucormicose, e no tratamento de alguns casos de leishmaniose mucocutânea
americana.
• AmBisome é indicado no tratamento de febre de origem indeterminada (FOI) em
pacientes neutropênicos. Neste contexto, a FOI é definida como febre persistente,
que não responde a antibioticoterapia após 96 horas e é altamente indicativa de uma
infecção fúngica sistêmica nesta população de pacientes. Antes de iniciar tratamento
com AmBisome, deve-se excluir, na medida do possível, a possibilidade de que a
causa da febre de origem indeterminada seja uma infecção viral, parasitária ou
micobacteriana. 3
• AmBisome é indicado como terapia primária de leishmaniose visceral em adultos e
crianças imunocompetentes.
ensaios comparativos randomizados de AmBisome contra a anfotericina B convencional em
infecções confirmadas por Aspergillus e Candida, em que ambos os produtos apresentaram
eficácia equivalente.
https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/other/ambisome/ambisome_pi.pdf?la=e
n
Anfotericina B Vantagens técnicas providas pela
formulação de Lipossomos
- Uso limitado devido a sua nefrotoxicidade
(Tollemar et al., 1992)
- Menor Toxicidade (Tollemar et al.,
1992)*
- Maior Solubilidade em formulações**
(US5965156)
o novo complexo solúvel é formado entre a Anfotericina B e o diestearoilfosfatidilglicerol que
foi protonado durante a dissolução numa solução de clorofórmio e metanol acidificado a um
pH de cerca de 1,0 a 3,0. O complexo anfotericina B - fosfolipídeo, enquanto em solução na
pequena quantidade de clorofórmio acidificado e metanol, pode ser misturado com
fosfatidilcolina e colesterol e reprodutivelmente seco por spray sob condições controladas
para produzir um pó lipídico que é prontamente processado em lipossomas, usando uma
solução aquosa. soluo tamp com um pH tal que o pH da solução final esteja abaixo de cerca
de 5,5, de prefercia entre cerca de 4,5 e 5,5. Consequentemente, a presente invenção
permite o aumento comercial de novos materiais para a produção lipossómica. Além disso,
os lipossomas formados com este invento podem ser liofilizados e armazenados para
posterior reidratação e injecção sem alteração significativa no tamanho ou toxicidade.
explicaçãozinha sobre os lipossomas descrito na patente:
Os fosfolipídios formam esferas fechadas e cheias de fluido quando misturados com água. As moléculas
fosfolipídicas são polares, possuindo uma cabeça ionizável hidrofílica e uma cauda hidrofóbica que consiste em
longas cadeias de ácidos graxos. Assim, quando moléculas de fosfolípidos suficientes estão presentes com
água, as caudas se agrupam espontaneamente para excluir a água, enquanto as cabeças de fosfato hidrofílico
formam ligações com a água.
O resultado é uma bicamada na qual as caudas de ácidos graxos apontam para o interior da membrana
recém-formada e as cabeças polares apontam para o meio aquoso. As cabeças polares em uma superfície da
membrana apontam para o interior aquoso do lipossoma e aquelas na outra superfície apontam para o ambiente
externo aquoso. É essa tendência química de formar esferas cheias de líquido que permitem que o lipossoma
seja carregado com medicamentos. À medida que os lipossomas se formam, as moléculas solúveis em água
serão incorporadas no interior aquoso e as moléculas lipofílicas tenderão a ser incorporadas na bicamada
lipídica. Os lipossomas podem ser multilamelares, como uma cebola com líquido que separa muitas bicamadas
lipídicas ou unilamelares, com uma única bicamada rodeando um centro totalmente líquido.
• Fluxograma com etapas de fabricação
da patente https://patents.google.com/patent/US5965156A/en :
Formação do Complexo liposomal de acordo com o exemplo 1 da US5965156
Etapa 1: Dissolver diestearoilfosfatidilglicerol sódico (DSPG) em uma solução equimolar de clorofórmio e
metanol e, posteriormente, acidificar a solução preparada com ácido clorídrico.
Etapa 2: Suspender a anfotericina B em solução equimolar de clorofórmio e mertanol.
Etapa 3: Adicionar a suspensão formada na etapa 3 com a solução obtida na etapa 2 em aquecimento durante
vários minutos, até se obter uma solução laranja do complexo em um pH aproximado de 1,5.
https://patents.google.com/patent/US5965156A/en
Etapa: 4: Dissolver, separadamente, a fosfatidilcolina e colesterol em solução equimolares de clorofórmio e
metanol, para se obter soluções límpidas. Posteriormente, misturas as soluções produzidas com a solução
obtida na etapa 3 (complexo anfotericina B-DSPG, até obter uma solução laranja translúcida.
Etapa 5: Adicionar hidróxido de sódio a solução obtida na etapa 4 para acidificar em pH 4,5, para se obter o
Complexo Anfotericina B – Fosfatidilglicerol.
Para a preparação da forma farmacêutica injetável, é feito um pó do produto obtido na etapa 5 que é hidratadocom um tampão aquoso e outros excipientes farmacêuticos (por exemplo, lactose e succinato de sódio) .
descrição detalhada (e bem específica) descrita na patente (um boa para criar o
fluxograma mais detalhado)
632.7 mg distearoylphosphatidylglycerol sodium salt (Avanti Polar Lipids, Birmingham, Ala.) was dissolved in 4
ml of an equivolume solution of chloroform and methanol at 65° Centigrade. 300 ul 2.5 M HCl was added to the
solution. 375.9 mg Amphotericin B (Squibb Pharmaceuticals, New Brunswick, N.J.) was first suspended in 4.0 ml
of equivolume solution of chloroform and methanol, and then the suspension was added to the acidified DSPG
solution. The Amphotericin B--DSPG lipophilic complex was formed with heating at 65° C. for several minutes
yielding an orange solution of the dissolved Amphotericin B complex with a pH of approximately 1.5. The
concentration of Amphotericin B was approximately 45 mg/ml.
1598.4 mg hydrogenated egg phosphatidylcholine (Avanti Polar Lipids) was dissolved in 4.5 ml of an equivolume
solution of chloroform and methanol at 65° C. to yield a clear solution. 393 mg cholesterol (Sigma Chemical Co.)
was also dissolved in a 4.5 ml equivolume solution of chloroform and methanol at 65° C. to yield a clear solution.
The cholesterol and hydrogenated egg phosphatidylcholine solutions were then mixed with the Amphotericin
B--DSPG complex solution giving a translucent orange solution. 175 ul NaOH 2.5 M was then added to this
solution to yield a pH of approximately 4.5. The weight of total dissolved solids was between 15 and 20% on a
weight to volume basis.
The formulation in this example has the following molar ratio:
______________________________________Amphotericin B 0.4Distearoylphosphatidylglycerol
0.8Hydrogenated Egg Phosphatidylcholine 2.0Cholesterol
1.0______________________________________
Formation of Spray Dried Powder
The lipid solution containing the novel Amphotericin B--DSPG complex contains only small amounts of organic
solvent and consequently can be spray dried to a powder in a manner making the invention uniquely suitable to
continuous flow manufacturing procedures. The invention thus allows for scaled-up production of liposomes as
compared to the prior art. The spray dried powder thus formed can be stored.
In one preferred embodiment, the lipid solution containing the Amphotericin B--DSPG complex was pumped as a
fine mist into the spray dryer apparatus with an inlet temperature of 45° C. A free flowing yellow to light orange
powder resulted. The powder so formed was collected and stored at -20° C. in a desiccator.
Amphotericin B Liposome Preparation
The stored powder can then be hydrated in any quantity and used at any time to form liposomes for treatment of
fungal infection. In one preferred embodiment, it is desirable to simultaneously sterilize the finished liposome
preparation. Thus, small unilamellar vesicles were desired which could be sterilized by filtration through a 0.22
μm pore size filter.
15 gm of the spray dried powder was hydrated in 750 ml aqueous buffer of 9% (w/v) lactose containing 10
millimolar sodium succinate at pH 5.5 warmed to 65° C. for 40 to 60 minutes. The shearing force to form the
small unilamellar vesicles was provided by a 10 minute exposure to a high shear force emulsification technique
(see pending Vestar, Inc. application Ser. No. 696,727, now U.S. Pat. No. 4,753,788).
mais explicações da patente sobre os pHs, que podemos talvez resumir:
Estas preparações de lipossomas, quando formadas em soluções de sacarídeo, tais como 9% de lactose,
podem ser liofilizadas em frascos sob condições adequadas para formar um bolo amarelo seco ou um tampão
de material. Posteriormente, a água pode ser introduzida no frasco para redissolver o bolo sólido e formar uma
suspensão de lipossomas da Anfotericina B adequados para injecção. A liofilização, portanto, oferece ao clínico
a vantagem significativa de maior conveniência.
A anfotericina B e outros antibióticos antifúngicos com polieno são anfifílicos. Um lado do composto macrocíclico
é composto por uma série de hidrocarbonetos não substituídos com ligações duplas, enquanto o lado oposto é
substituído por grupos hidroxilo. Assim, as moléculas tendem a exibir polaridade, um lado lipofílico e hidrofóbico
o outro lado lipofóbico e hidrofílico.
Além disso, a anfotericina B tem um grupo carboxilo, um ácido de Lowry-Br.o slashed.nsted e um grupo amina,
uma base de Lowry-Br.o slashed.nsted. Portanto, em uma faixa de pH neutro de 5 a 9, o grupo carboxila tende a
desistir de um próton, enquanto o grupo amina tende a aceitar esse próton. O resultado líquido é que a molécula
permanece neutra e não carregada, tendo ao mesmo tempo dois grupos ionizados ou carregados - um grupo
carboxila carregado negativamente e um grupo amina carregado positivamente. Nessa mesma faixa de pH
neutro, moléculas de fosfolipídios, como o diestearoilfosfatidilglicerol, são carregadas. Eles têm um grupo fosfato
ionizado dando à molécula uma carga negativa. De igual modo, tais moléculas de fosfolípidos são anfifílicas pelo
facto de as caudas alfa longas serem hidrofóbicas e lipofílicas, enquanto a cabeça de fosfato ionizável é,
evidentemente, hidrofílica e lipofóbica.
Quando, no entanto, a molula de fosfolido est solubilizada num solvente prico com um pH entre cerca de 1,0 e
3,0, a molula de fosfolido tende a aceitar um prot e forma assim uma molula comparativamente neutra. Quando
a Anfotericina B é então adicionada à solução acidificada acima, o protão do grupo fosfato tenderá a ser
transferido para o grupo carboxilo da Anfotericina B. O resultado é que a molécula da Anfotericina B terá uma
carga líquida positiva. Concomitantemente, o grupo fosfato do fosfolipídio dará um próton e ficará carregado
negativamente. As moléculas assim formadas, de carga oposta, atraem; seus grupos de carga oposta formando
um par iônico.
A atracção molecular entre a anfotericina B e o fosfatidilglicerol aumenta assim grandemente. As cadeias de
hidrocarbonetos alifáticos dos fosfolípidos são atraídas por interações hidrofóbicas para a cadeia longa de
ligações duplas não substituídas do polieno. No caso específico da Anfotericina B, a molécula é um heptaene
com sete carbonos de dupla ligação ao longo de uma seção não substituída de 16 átomos de carbono. No caso
específico do diestearoilfosfatidilglicerol existem 16 grupos metileno não substituídos entre o grupo éster e o
grupo metilo terminal.
Além da interação hidrofóbica, os grupos ionizados formam uma forte associação. No ambiente de protonação
acima descrito, a Anfotericina B terá uma carga positiva e o fosfatidilglicerol terá uma carga negativa. Assim, o
fosfatidilglicerol e a anfotericina B formarão uma forte associação.
• Tecnologia de embalagem (se for relevante)
referências
dados sobre anfotericina B:
Bula UNIANF® (anfotericina B), União Química Farmacêutica Nacional S.A. disponivel em:
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp
dados sobre Ambisome®
Bula Ambisome® (anfotericina B) UNITED MEDICAL LTDA. disponivel em:
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp
Patente Ambisome®
https://patents.google.com/patent/US5965156
GIBBS, W. J.; DREW, R. H.; PERFECT, J. R. Liposomal amphotericin B: clinical experience
and perspectives. Expert Review of Anti-infective Therapy, v. 3, n. 2, p. 167–181, abr. 2005.
ROWE, R. C., SHESKEY, P. J., QUINN, M. E. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th
edition. 2009 London, UK: Pharmaceutical Press e Washington, DC: American Pharmacists
Association.
However, the clinical use of AmpB has been limited due to its high toxicity, which can
cause such clinical symptoms in patients as nephrotoxicity, cardiac alterations, hemolysis
and liver damage, as well as nausea and fever(
To reduce the toxicity of AmpB, lipid-based formulations have been developed(31). A
liposomal formulation (AmBisome(r)), an AmpB colloidaldispersion (Amphocil(r)), and
an AmpB-lipid complex (Abelcet(r)) have been used
The World Health Organization has recommended the use of liposomal AmpB based on
its high levels of efficacy and safety(2). The development of these formulations has
diminished drug toxicity during the treatment of leishmaniasis(33). In general, these
products are less nephrotoxic than free AmpB, as they are taken up selectively by
macrophages. Additionally, adverse effects, including mild urticarial rash and renal
impairment, were resolved after therapy(34). The main factor limiting the widespread use
of lipid-AmpB formulations is their high cost. Therefore, the search continues for a
low-cost formulation that can be used to effectively treat leishmaniasis.
A fisiopatologia da nefrotoxicidade parece envolver dois mecanismos principais: vasoconstrição
grave, diminuindo o fluxo sanguíneo renal e, consequentemente, o grau de filtração glomerular
(GFR); e uma interação direta da d-AmB com as membrana da células epitelial do rim, causando
disfunção tubular. Esses dois mecanismos conjuntamente determinam a perda de função rena
A ocorrência de nefrotoxicidade em pacientes tratados com d-AmB pode resultar em prolongamento
da hospitalização, aumento de custos relacionados aos cuidados do paciente, além de elevar o risco
de óbito.
Em uma análise conduzida por Bates et al., em 707 admissões de pacientes tratados com AmB, a
insuficiência renal relacionada ao tratamento levou a um aumento, em média, de 8,2 dias no tempo
de hospitalização e de 29.823 dólares nos gastos por paciente; além disso, a mortalidade foi mais
elevada no grupo de pacientes que desenvolveu insuficiência renal: 54% versus 16% no grupo sem
disfunção renal.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0037-86822015000300235#B29
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0037-86822015000300235#B31
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0037-86822015000300235#B2
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0037-86822015000300235#B33
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0037-86822015000300235#B34