Carcinoma Hepatocelular

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Carcinoma Hepatocelular
Junyara Souza
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A cirrose hepática, definida como fibrose hepática associada à regeneração nodular, é considerada doença pré-maligna. 
Nos países ocidentais incluindo o Brasil, 70-80% dos casos de CHC estão associados à cirrose secundária à infecção crônica pelos vírus B ou C. O álcool também é importante fator predisponente à cirrose hepática e ao CHC. 
Em quase todos os casos deste câncer associado à presença do HBV, há integração do genoma do HBV ao DNA do hepatócito. Além disso, há pacientes com sorologia negativa para vírus B e com presença do HBV no tumor.
Sobretudo em pacientes obesos, a esteatohepatite não alcoólica é fator de risco para a cirrose hepática e ao CHC. Outros fatores de risco são as aflatoxinas e as doenças metabólicas hepáticas, tais como a hemocromatose, a glicogenose tipo I, a deficiência de alfa-1-antitripsina, a doença de Wilson e as porfirias. 
Raramente, ele pode ocorrer sem que haja fatores de risco reconhecidos. O tipo fibrolamelar, por exemplo, na maioria das vezes não tem relação com cirrose ou doença hepática viral prévia.
· 90% das neoplasias malignas primárias do fígado
· 5ª causa de câncer no mundo
· 2ª causa de morte por câncer (OMS) (principalmente em cirróticos)
· VHC (+ Ocidente) versus VHB (+ Oriente)
· >1.000.000 mortes / ano
· Assintomático nas fases iniciais
· Grande propensão à invasão vascular ou biliar
· Resistente à QT citotóxica convencional
· 4-8 homens : 1 mulher
· Ásia > sudeste Europa > norte Europa, Américas Central e do Sul
etiologia
90% associado a doença hepática
80% associado a cirrose hepática (fibrose + regeneração nodular) – pré-maligna
· Cirrose por VHC ou VHB – 70-80% dos CHC
· Cirrose alcoólica, esteatohepatite não alcoólica (NASH), coinfecção hepatite + HIV, aflatoxinas e doenças metabólicas hepáticas (hemocromatose, glicogenose, tirosinemia, deficiência de α1-antitripsina, doença de Wilson, porfirias)
10% sem FR aparente (1% CHC fibrolamelar)
patologia
· Grau de diferenciação (BIÓPSIA)
· Bem diferenciado
· Moderadamente diferenciado 
· Mal diferenciado (mais agressivo)
· Padrões de crescimento
· Nodular (pediculado)
· Maciço (cápsula bem definida)
· Difuso (interface indistinta, maior grau de invasão vascular)
· Variante fibrolamelar
· 1% dos CHC
· Homens jovens, sem cirrose
· Geralmente bem demarcado, encapsulado e com fibrose central
· Evolução lenta
· Curso indolente, tamanhos maiores
· AFP negativo
Quando associado à cirrose hepática, ele geralmente surge a partir da evolução de um nódulo regenerativo hepatocitário que sofre degeneração displásica. Há estímulo à angiogênese, e o nódulo recebe vascularização arterial abundante.
epidemiologia
fisiopatogenia
Origem MULTIFATORIAL.
Doença Hepática Crônica → morte celular, inflamação, regeneração compensatória → mutação genética → HEPATOCARCINOGÊNESE
Diminuição da supressão da resposta antitumoral, da proliferação celular e da angiogênese → COMPORTAMENTO INVASIVO
apresentação
Tumores pequenos (< 2cm)
· Geralmente assintomáticos, diagnóstico incidental ou em screening
· Geralmente sem metástase
Tumores maiores
· Dor em QSD + massa + perda ponderal
· Hepatomegalia com borda hepática dura/nodular
· Sopro vascular (25%), anorexia, náusea, letargia, febre (necrose central)
· Descompensação hepática (ascite, icterícia, encefalopatia)
· Síndrome de Budd-Chiari por invasão direta das veias hepáticas/VCI ou trombo tumoral (raro)
· Sangramento GI (10%) por VVEE – mau prognóstico
· Ruptura tumoral (2-5%)
· Síndromes paraneoplásicas (hipoglicemia, eritrocitose, hiperCa++, hipercolesterolemia)
fatores prognósticos
· Invasão vascular macroscópica e microscópica
· Tamanho e número de nódulos
· Grau de diferenciação celular
detecção precoce
Pacientes com fatores de risco para o CHC devem ser submetidos rastreamento periódico. 
Programas de vigilância (screening):
Cirróticos e demais grupos de alto risco (ex. infecção crônica VHB)!!!
· Diagnóstico em fase mais inicial (<2cm), com chance de cura 
· USG: sensibilidade 65-80%, especificidade >90% para nódulos hepáticos
· USG ± AFP 6/6 meses
A ultrassonografia não envolve uso de radiações ionizantes, sendo amplamente disponível. Sua sensibilidade varia de 60-80%, possuindo especificidade superior a 90% em pacientes portadores de cirrose hepática. Por isso, esse é o método de escolha para rastreamento de CHC em pacientes com cirrose hepática, devendo ser realizada a cada seis meses.
O diagnóstico definitivo é efetuado através de TC com contraste endovenoso e/ou ressonância magnética (RM).
alfa-fetoproteína (afp)
· Baixa sensibilidade para tumores INICIAIS (x USG)
· Relação com o volume tumoral
· ↑↑ em tumores avançados
· Falso-POSITIVOS: infecção crônica por VHB ou VHC, colangioCC, câncer gástrico, tumores não-seminomatosos de testículo, etc.
biópsia hepática
· Dificuldade de localizar os nódulos
· Frequentemente pequenos
· ≠ nódulos de regeneração
· Falso-negativos
· Riscos do procedimento
· Sangramento, hemobilia, disseminação do tumor para a parede, etc.
EVITAR FAZER BIÓPSIA HEPÁTICA PARA TUMORES, PRINCIPALMENTE EM PACIENTES CIRRÓTICOS!!!!
diagnóstico
Baseado em achados de imagem – wash-in e wash out
Não requer biópsia na maioria dos casos (risco de sangramento e disseminação do tumor)
· USG screening + → TC quadrifásica (RMN se nódulos < 1 cm) COM CONTRASTE
· LI-RADS (Liver imaging report and data system) – 5 categorias
O LI-RADS SÓ É UTILIZADO EM PACIENTES HEPÁTICOS OU PORTADORES DE HEPATITE B!!!!!
Na TC e na RM de abdome com a utilização de contraste endovenoso, o CHC geralmente recebe importante realce na fase arterial, tornando-se hiperdenso (wash in). Nas fases portal e tardia, ele geralmente sofre rápida atenuação (wash out), tornando-se isodenso em relação ao restante do parênquima hepático
estadiamento
Considerar:
(1) Estágio do tumor (TNM)
(2) Função hepática 
(3) Estado funcional do paciente
+
Avaliar se a doença é restrita ao fígado e se há condições gerais/locais de ressecção
Metástases – Pulmão, peritônio, suprarrenal, osso etc.
Invasão vascular ou trombose tumoral (veia porta, veias hepáticas ou VCI)
exames utilizados
· RX ou TC de tórax (procurar metástase)
· TC / RMN com contraste IV (procurar invasão vascular)
· ± Cintilografia óssea (procurar metástase óssea)
· Arteriografia hepática com lipiodol (localização precisa do tumor)
condições clínicas x função hepática
· Idade, comorbidades
· Child-Pugh
· MELD
· Critérios de Milão
Complicações da cirrose
· Peritonite bacteriana espontânea
· HDA recorrente por VVEE
· Ascite refratária
· Síndrome hepatorrenal
· Encefalopatia recorrente
· Desnutrição grave
escore de child-pugh
Gradua o grau de descompensação da função hepática.
· Child A (e alguns Child B) – Avaliar ressecção
· Child C – Tratamento de suporte
Avaliação pré-operatória clínica e laboratorial para operação de grande porte deve ser realizada. Além disso, para que seja submetido à ressecção hepática parcial, é necessário que o paciente apresente um status de performance igual a zero ou 1 pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group.
ESCORE MELD (MODEL FOR ENDSTAGE LIVER DISEASE):
Escore matemático, logaritmo que utiliza como parâmetros a creatinina, bilirrubina total e INR do paciente.
Esse escore ajuda no ranking do paciente na espera pelo transplante de fígado. 
Pacientes com *MAIOR* MELD possuem prioridade na lista de transplante.
critérios de milão
Se preenche os critérios de Milão indica TRANSPLANTE → após o transplante a sobrevida se torna igual a pessoas sem câncer!!
PODE TRANSPLANTAR SE:
· Até 3 nódulos de até 3 cm OU 1 nódulo de até 5 cm
· Ausência de invasão vascular
· Ausência de doença extra-hepática
Nódulos < 2 cm NÃO são considerado (ex. 10 nódulos abaixo de 2cm não são considerados)
bclc (barcelona clinic liver cancer)*
· BCLC 0 Estágio muito inicial
· BCLC A Estágio inicial
· BCLC B Estágio intermediário
· BCLC C Estágio avançado
· BCLC D Estágio terminal
blcl 0 estágio muito inicial
· Lesão única ≤ 2 cm + função hepática preservada 
· (Child A) + Escala de performance(PS) 0
· Ressecção, transplante ou ablação
· Sobrevida 60-80%
bclc a estágio inicial
· 1 ou até 3 nódulos ≤ 3 cm
· Child A-B, PS 0
· Avaliar presença de hipertensão portal e bilirrubinas
· Ideal Ressecção ou transplante (sobrevida 70% em 5 anos)
· Pacientes sem condições cirúrgicas ou comorbidades Ablação
bclc b estágio intermediário
· Multinodular ou grandes tumores
· Child A-B, PS 0
· TACE (quimioembolização intra-arterial) – é um tratamento paliativo que aumenta significativamente a sobrevida – pode ajudar a diminuir o estágio do tumor e indicar cirurgia!!!
· A QIA ajuda no DOWSTAGING!!!
· Alguns casos – tratamento cirúrgico
bclc c estágio avançado
· Invasão portal e disseminação extra-hepática
· Child A-B, PS 1-2
· Sorafenibe sistêmico (medicação antiangiogênica) – ↑ sobrevida significativamente
bclc d estágio terminal
· Child C, PS 3-4
· Cuidados de suporte
tratamentos com impacto na sobrevida
tratamentos com potencial curativo
· Ressecção (hepatectomia parcial)
· Transplante hepático
· Terapias ablativas (pacientes de alto risco cirúrgico ou BCLC 0)
· Ablação por radiofrequência (ARF)***
· Ablação por micro-ondas
· Alcoolização tumoral percutânea
De um modo geral, apenas a minoria dos casos de CHCs é passível de intervenção cirúrgica potencialmente curativa. Quando não é realizada intervenção sobre o tumor, ele costuma crescer progressivamente como uma massa que reduz a função hepática e gera metástases intra e extra-hepáticas. Nesses casos, a morte costuma ocorrer no tempo médio de 10 meses, causada por caquexia, hemorragia de varizes esofágicas ou gástricas, insuficiência hepática ou, mais raramente, por ruptura do tumor com hemoperitônio.
ressecção cirúrgica
· Não-cirróticos (PREFERÊNCIA NOS NÃO-CIRRÓTICOS)!!!!
· Cirróticos
· Avaliação da função hepática e HP significativa em cirróticos
· Risco de recorrência ou novos tumores
ressecção x transplante hepático
· Tamanho do tumor
· Número de tumores
· Grau de hepatopatia
· Experiência do cirurgião
· Disponibilidade de órgãos para transplante
hepatectomia no cirrótico
Fígado cirrótico: ↓ função e capacidade de regeneração
Risco de insuficiência hepática pós-ressecção
Child-Pugh B e C → transplante hepático caso dentro de critérios de Milão
Hipertensão porta: VVEE, ascite, plaquetopenia (<100.000/mm3)
Volumetria hepática (TC)
Teste de depuração do verde de indocianina (função hepática)
transplante de fígado
· Indicação – Critérios de Milão
· Seleção e critérios para entrada em lista
· Manejo dos pacientes em lista
· Downstaging e transplante
· Ablação percutânea
· Quimioembolização intra-arterial
· Sorafenibe
RADIOLOGIA INTERVENCIONISTA NO CHC:
As terapias ablativas (ablação por radiofrequência (ARF), ablação por micro-ondas e alcoolização tumoral percutânea (ALC) têm pequeno potencial para cura nos tamanhos inferiores a 2 cm (estágio BCLC 0). Porém, as terapias ablativas são mais comumente utilizadas em pacientes em que a ressecção hepática e o TXH são contraindicados por alto risco cirúrgico devido à idade elevada e presença de comorbidades clínicas.
ABLAÇÃO POR RADIO-FREQUÊNCIA: 
Eficaz em tumores secundários (metástases);
Princípio: Elevação da temperatura tissular > 99-100°C, determinando direta citodestruição (necrose coagulativa).
Permite ablação térmica da lesão tumoral, uma vez que é posicionada agulha - orientada por imagem - no interior do nódulo. Ela também pode ser realizada por via cirúrgica aberta ou laparoscópica. 
A ponta dessa agulha é acoplada a um gerador de radiofrequência, que é convertida em calor. A lesão tumoral é aquecida a elevadas temperaturas, promovendo necrose de coagulação. 
A ARF tem-se mostrado opção segura para esses pacientes, inclusive podendo apresentar resultados semelhantes aos obtidos com ressecção em pacientes estádio 0 e A da BCLC, com índices de sobrevida em três anos semelhantes aos da ressecção.
Ela pode ser utilizada como terapia pré-transplante ou mesmo como terapia paliativa (dependendo do estágio)
A terapia por micro-ondas é método similar à ARF, induzindo necrose térmica de coagulação no tumor. A terapia por micro-ondas eletromagnéticas de frequência superior a 900 kHz, e tem eficácia similar à da ARF.
Alcoolização percutânea (ALC):
É feita com infusão de álcool 96° GL através de agulha inserida no nódulo por meio de punção percutânea guiada por imagem. 
O álcool promove desnaturação proteica e morte celular. Trata-se de método de baixo custo que tem demonstrando resultados satisfatórios no controle de CHC menores que 3 cm e de localização superficial no parênquima hepático. 
ALC é utilizada em pacientes Child A ou B. Também pode ser utilizada em Child A ou B com CHCs irressecáveis. 
Em vez do etanol, o ácido acético pode ser empregado para tratamento percutâneo, também apresentando bons resultados, sendo comparáveis aos da ALC32. 
Por ter sua aplicação realizada por via percutânea, ambos injeção de etanol e ou de ácido acético apresentam risco de implantação tumoral no trajeto da agulha. 
QUIMIOEMBOLIZAÇÃO INTRA-ARTERIAL SUPERSELETIVA:
Princípio: alta concentração QTX + morte por necrose induzida. 
MELHOR EM TUMORES PRIMÁRIOS.
75% do fluxo hepático advém da veia porta, porém, o tumor é suprido basicamente por SANGUE ARTERIAL.
A quimioembolização é realizada com o objetivo de reduzir a massa tumoral para proporcionar a realização ou melhorar o resultado da terapia definitiva.