NEOPLASIAS PULMONARES - HIST (UC10)

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Histopatologia – UC10/P4
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Neoplasias Pulmonares
Carcinoma Broncopulmonar
O câncer pulmonar constitui importante problema de saúde, sendo uma das causas mais comuns de morte por neoplasias malignas. Sua incidência vem crescendo nos últimos 60 anos, coincidindo com um aumento paralelo na produção de tabaco e no consumo de cigarros.
A neoplasia é prevalente no mundo todo, em ambos os gêneros. Existe grande heterogeneidade citológica e histológica das neoplasias pulmonares. Na classificação da OMS de 2015 dos tumores pulmonares, houve modificações expressivas em relação à classificação de 2004, sendo as principais: 
1. mudança profunda na classificação dos adenocarcinomas; 
2. agrupamento dos tumores neuroendócrinos (carcinoma de células pequenas, carcinoma neuroendócrino de células grandes e tumores carcinoides típico e atípico); 
3. exclusão das variantes dos carcinomas de grandes células; 
4. inclusão do tipo histológico carcinoma sarcomatoide;
Os carcinomas do pulmão originam-se de células capazes de se dividir, as quais são potencialmente suscetíveis a sofrer transformação capaz de produzir lesões pré-neoplásicas, como displasia, carcinoma in situ, hiperplasia adenomatosa atípica e hiperplasia difusa de células neuroendócrinas; mais tarde, tais 
lesões podem dar origem aos diversos tipos de tumores pulmonares.
Etiopatogênese
· Assim como ocorre com muitas outras neoplasias, a gênese do câncer pulmonar resulta da interação de fatores ambientais com alterações genômicas múltiplas
De longe, o fumo, sobretudo em associação com outras substâncias, como asbestos, radônio e radicais livres, é responsável por cerca de 90% dos casos de câncer do pulmão em homens e 70% em mulheres. 
· O risco de um indivíduo fumante desenvolver câncer pulmonar depende de vários fatores, como carga tabágica, tipo de cigarro e forma de inalar
Em cada inalação, o indivíduo entra em contato com mais de 4.000 substâncias químicas, muitas delas carcinogênicas, sobretudo hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, compostos orgânicos (benzeno, cloreto de vinil) e inorgânicos (arsênico, cromo, radônio, chumbo e polônio). 
· Os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos e as nitrosaminas são os carcinógenos mais potentes contidos na fumaça do cigarro
Os primeiros associam-se mais ao carcinoma de células escamosas, provavelmente pelo tamanho da partícula facilitar sua deposição em brônquios proximais, enquanto as nitrosaminas se depositam preferencialmente em bronquíolos terminais, favorecendo o aparecimento de adenocarcinomas. 
Além de dados clínicos e epidemiológicos, outra evidência do papel do fumo na carcinogênese pulmonar é o fato de que indivíduos fumantes muitas vezes apresentam alterações celulares que antecedem o surgimento do tumor invasivo, como metaplasia escamosa, displasias e carcinoma in situ.
* Fumantes e não fumantes apresentam variações na apresentação dos tipos histológicos. 
· Carcinoma de células escamosas e carcinoma de pequenas células, por exemplo, têm alta associação com o tabagismo
· Parece que as mulheres são mais suscetíveis do que homens aos efeitos carcinogênicos do fumo
* Além do tabagismo, que é a principal causa de câncer do pulmão, poluição atmosférica (indoor e outdoor), que contém inúmeras substâncias carcinogênicas, como arsênico, cobre, cádmio e ácido sulfúrico, além de hidrocarbonetos policíclicos aromáticos derivados da queima de fósseis, parece ser responsável por 2% das neoplasias pulmonares malignas.
A observação relativamente recente de associação entre doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e câncer pulmonar em não fumantes sugere uma possível relação entre DPOC e neoplasias do pulmão independente do tabagismo, provavelmente por meio de inflamação crônica na gênese dos tumores.
· Muitos estudos associam anormalidades em oncogenes e genes supressores de tumor com o aparecimento do câncer pulmonar
O oncogene RAS tem grande interesse. Em fumantes, transversões de guanina para timina são atribuídas a carcinógenos contidos no tabaco, como o benzopireno; tais mudanças são suficientes para transformar o proto-oncogene em oncogene RAS. 
· O oncogene RAS causa transformação celular, é um dos principais oncogenes em tumores humanos e está associado a numerosas neoplasias malignas
Alterações em proto-oncogenes ocorrem por uma grande variedade de mecanismos, como mutações, expressão aumentada ou amplificação gênica. 
· Os oncogenes geralmente são dominantes, isto é, uma anormalidade em um único alelo é suficiente para resultar na sua ação
Os principais oncogenes associados ao câncer do pulmão incluem os das famílias MYC, K-RAS e HER-2/NEU.
· Os oncogenes da família RAS (H-RAS, K-RAS e N-RAS) associam-se aos carcinomas não pequenas células, mas não são ativados ou não sofrem mutações no carcinoma de pequenas células
As mutações mais frequentes ocorrem no K-RAS, sendo encontradas em um terço dos casos de adenocarcinoma; tais mutações são pouco comuns no carcinoma de células escamosas e não existem no carcinoma de pequenas células. Estudos retrospectivos relacionando esses oncogenes com sobrevida mostraram mutação no oncogene K-RAS em 36% dos casos que tiveram evolução mais rápida. 
· Embora não sejam comumente encontradas nos estádios precoces do câncer, mutações no RAS estão associadas a pior prognóstico
· Outros oncogenes envolvidos no aparecimento do carcinoma pulmonar são o MYC e o HER-2/NEU
· Os oncogenes da família MYC, cuja ativação ocorre por amplificação do gene, relacionam-se sobretudo ao carcinoma de pequenas células (20 a 30% dos casos)
O significado desse fenômeno, contudo, ainda não é bem conhecido. Vários estudos associam amplificação do MYC ao potencial metastático do tumor e, por isso, colocam-no como um evento tardio na carcinogênese pulmonar. A propósito, a alta imunorreatividade para MYC em metástases linfonodais não é observada no tumor primário.
· O gene supressor de tumor mais comum em cânceres humanos é o TP53, cuja expressão anormal, por mutação ou deleção, favorece a proliferação celular descontrolada por falha em bloquear a divisão celular e reparar danos no DNA
Mutações no gene TP53 são também causadas pelo benzopireno, que provoca transversões do tipo G:C para T:A. Mutações no gene TP53 são descritas em uma grande variedade de tumores; mutação do tipo missense é a forma mais comum de inativação do TP53. 
· A proteína p53 mutada perde sua capacidade de regular o ciclo celular (ação antiproliferativa) e permite que erros na replicação do DNA passem “despercebidos” pela célula 
Com isso, alterações genéticas deixam de ser corrigidas, aumentando a possibilidade de surgir uma neoplasia. Como a p53 mutante tem meia-vida mais longa do que o tipo nativo, ela se acumula nas células tumorais e pode ser detectada pela imuno-histoquímica. 
Anormalidades no gene TP53 estão presentes em mais de 90% dos carcinomas de pequenas células, 30 a 40% dos adenocarcinomas e 50 a 80% dos carcinomas de células escamosas, sobretudo em jovens.
· Indivíduos com história familial têm risco 2,5 vezes maior do que a população geral
Estudos de suscetibilidade genética em certos grupos relacionam polimorfismos gênicos com o desenvolvimento do câncer pulmonar. Genes cujos produtos são responsáveis pelo metabolismo de xenobióticos podem sofrer modificações, como é o caso da família do citocromo P-450; 
O gene CYP1A1, cujo produto ativa hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (p. ex., benzopireno), pode favorecer o aparecimento da neoplasia; indivíduos com certos alelos desse gene são mais suscetíveis a desenvolver câncer pulmonar.
Carcinoma Epidermoide
· O carcinoma epidermoide (carcinoma de células escamosas ou espinocelular) é o mais associado ao tabagismo, o menos heterogêneo do ponto de vista morfológico e mais comum em homens
· O tumor tem localização usualmente central, isto é, tende a aparecer nos grandes brônquios
· Seu crescimento é mais lento do que os demais; suas metástases ocorrem nos linfonodos regionais;disseminação hematogênica é tardia
	Macroscopia:
	· O carcinoma epidermoide apresenta-se como lesão que varia desde pequena tumoração endobrônquica obstrutiva até grandes massas que sofrem cavitação e hemorragia, por causa de necrose frequente
· Alguns tumores mostram-se firmes e esbranquiçados devido a reação desmoplásica
· A neoplasia tende a invadir a parede brônquica e o parênquima pulmonar adjacente
· O tumor é facilmente visível à endoscopia e pode ser diagnosticado por exames citológicos mais comumente do que as demais neoplasias pulmonares
	Microscopia:
	· O tumor é formado por células epiteliais contendo pontes intercelulares (D – na seta) e ceratinização individual (F) ou sob a forma de pérolas córneas (G)
· Outro sinal de diferenciação escamosa é a presença de ninhos sólidos de células tumorais com núcleo hipercromático (B) e escasso citoplasma na periferia e células poligonais com citoplasma amplo e eosinofílico no centro
· As células possuem núcleos com cromatina grosseiramente granulosa e nucléolos inconspícuos ou irregulares, ao contrário do núcleo vesiculoso e nucléolo evidente dos adenocarcinomas
· O tumor é formado por células que lembram as da camada espinhosa da epiderme: têm núcleo volumoso, redondo ou ovalado e nucléolo geralmente evidente (H)
· O citoplasma é róseo e abundante, com textura filamentosa. Algumas células exibem queratinização anômala (disceratose) - E
· Há moderado pleomorfismo (C) e mitoses são comuns, sendo algumas atípicas
· O tumor mostra grande capacidade infiltrativa
· Muitos dos grupamentos celulares mostram necrose, às vezes extensa, em seu centro
* Muitas vezes, a mucosa adjacente exibe áreas de metaplasia escamosa, displasia ou carcinoma in situ, processos esses que fornecem evidências da natureza broncogênica da neoplasia. 
* A lesão é usualmente envolvida por estroma, às vezes desmoplásico e infiltrado linfoplasmocitário variável. O tumor pode ser: 
1. bem diferenciado, quando mostra características cito e histológicas das células escamosas, que incluem estratificação ordenada, pontes intercelulares evidentes e ceratinização com formação de pérolas córneas 
2. moderadamente diferenciado, se apresenta características intermediárias entre o bem e o pouco diferenciado; 
3. pouco diferenciado, aquele em que a produção de ceratina e/ou a presença de pontes intercelulares são discerníveis com dificuldade ou as células são indiferenciadas
D
C
B
A
H
G
Adenocarcinoma
· O adenocarcinoma representa a neoplasia pulmonar mais prevalente, acomete preferencialmente mulheres e é o tipo cuja associação com o tabagismo é menos evidente
O tumor localiza-se predominantemente na periferia dos pulmões, envolve muitas vezes a pleura visceral e, em muitos casos, associa-se a lesões destrutivas e cicatrizes no parênquima pulmonar (fibrose, espaços aéreos não funcionantes etc.) ou a hiperplasia de pneumócitos, que são os locais de origem de focos adenomatosos. 
· A maioria dos adenocarcinomas origina-se nas vias respiratórias periféricas, a partir de células claviformes – club-cell (células epiteliais colunares não ciliadas) ou de pneumócitos do tipo IIE
F
	Macroscopia:
	· Trata-se de lesão com superfície de corte homogênea, sólida e de coloração marfim, às vezes com aspecto translúcido devido à produção de muco
· O tumor é preferencialmente periférico e, quando central, provavelmente está associado ao tabagismo
	Microscopia:
	* A neoplasia apresenta diferenciação glandular e produção de muco, podendo ser dividido nos padrões: 
· acinar;
· papilífero; 
· carcinoma sólido com formação de muco; 
· lepídico (antigo bronquioloalveolar); 
· micropapilífero
* Da mesma forma que o carcinoma de células escamosas, o adenocarcinoma pode ser dividido em bem, moderadamente e pouco diferenciado.
· As células tumorais são colunares ou cilíndricas (com nucléolo proeminente) – A - e crescem forrando os espaços alveolares, geralmente numa camada única
· O tecido neoplásico imita estruturas glandulares, daí o termo adenocarcinoma
· Há atipias nucleares e pleomorfismos celulares - B
· Em certos locais as células descamam e preenchem parcialmente a luz das cavidades
· Há mitoses evidentes
· Lúmen com células mucosas e projeções papilíferas- C
A
B
C
Adenocarcinoma in Situ
Na última classificação da OMS (2015), foram introduzidas algumas mudanças nos tipos e subtipos do adenocarcinoma pulmonar. 
A expressão carcinoma bronquioloalveolar foi substituída por adenocarcinoma in situ ou adenocarcinoma minimamente invasivo, que é neoplasia com até 3 cm e com invasão estromal menor que 5 mm. 
· A lesão origina-se em bronquíolos terminais ou alvéolos e aparece em indivíduos desde jovens até idosos, com preferência no gênero feminino
Trata-se de adenocarcinoma bem diferenciado com crescimento ao longo dos septos alveolares e disseminação aérea, sem invasão do estroma, vasos ou pleura (padrão lepídico). 
Com essas características, o tumor representa não mais que 5% das neoplasias pulmonares. Um quarto dos pacientes com o tumor não são fumantes e têm evolução mais lenta do que aqueles com adenocarcinoma em geral. 
· Quando o tumor é invasivo, constitui o adenocarcinoma de padrão lepídico
	Macroscopia:
	O tumor apresenta-se sob as formas: 
a. localizada, a mais comum formada por nódulo solitário periférico, de crescimento lento e melhor prognóstico; 
b. difusa, que tem aspecto pneumônico; 
c. micronodular e multifocal, caracterizada por pequenos nódulos esbranquiçados distribuídos difusamente nos lobos pulmonares, às vezes bilateralmente
O prognóstico deste é pior, e o paciente falece por insuficiência respiratória. Os subtipos in situ e minimamente invasivo apresentam-se apenas na forma localizada.
	Microscopia:
	* Nas três formas, o tumor é formado por células cúbicas ou prismáticas dispostas ao longo da parede de alvéolos e bronquíolos, com os seguintes subtipos: 
a. não mucinoso, o mais frequente (células cuboidais ou colunares uniformes, com atipia discreta ou moderada); 
b. mucinoso (citoplasma claro com mucina); 
c. misto;
Carcinoma de Grandes Células
· O carcinoma de grandes células é o tipo menos frequente de carcinoma broncopulmonar, correspondendo a aproximadamente 10% dos casos
· O tumor é indiferenciado e tem comportamento altamente agressivo, evoluindo rapidamente para óbito
	Macroscopia:
	* A lesão é predominantemente periférica, subpleural, não se associa a segmento brônquico e caracteriza-se pela tendência a formar grandes massas com áreas de necrose e hemorragia.
	Microscopia:
	* A OMS define o tumor como neoplasia maligna composta de grandes células contendo núcleos grandes e centrais, com forma que varia de oval a poligonal, nucléolo evidente, citoplasma abundante e membrana celular usualmente bem definida; 
a relação núcleo/citoplasma é a mais alta entre as neoplasias pulmonares
· Ao microscópio de luz, não apresenta arranjo característico, isto é, não há sinais de diferenciação escamosa nem formação de estruturas glandulares 
À microscopia eletrônica, no entanto, as células apresentam muitas vezes diferenciação escamosa ou glandular, podendo haver produção de muco. 
· Tumores com crescimento sólido tendem a ser uniformes, formando ninhos de células separadas por escasso tecido conjuntivo; 
· Tumores com perda da estrutura são na maioria das vezes pleomórficos
Carcinoma de Pequenas Células
O carcinoma de pequenas células predomina na sexta ou sétima década da vida, é mais comum no gênero masculino e constitui cerca de 13% dos tumores malignos do pulmão. 
· Assim como o carcinoma de células escamosas, o carcinoma de pequenas células também tem forte associação com o tabagismo
· A neoplasia é altamente maligna e a que tem o pior prognóstico entre os tumores pulmonares
· Ao diagnóstico, frequentemente já existem metástases linfonodais e na medula óssea
· O tumor pode produzir e secretar ACTH, serotonina, hormônio antidiurético, calcitonina, estrógenos e hormônio de crescimento, resultando em diversas manifestações paraneoplásicas
As principaissíndromes são a de Cushing, secreção inapropriada do hormônio antidiurético (hiponatremia), hipercalcemia e manifestações neuromusculares, cutâneas (acantose nigricante) e hematológicas (síndrome de Trousseau).
	Microscopia:
	· O tumor é geralmente central e formado por células pequenas e uniformes, geralmente pouco maiores que um linfócito, com núcleo denso, redondo ou oval, cromatina difusa, nucléolo inconspícuo e citoplasma escasso 
À microscopia eletrônica, podem-se encontrar grânulos elétron-densos de neurossecreção em algumas células e desmossomos pouco desenvolvidos. 
· As células tendem a ser separadas ou levemente coesas, com pequena quantidade de estroma, por vezes formando pseudorrosetas
· Em tumores com necrose, grande quantidade de massas hematoxilínicas correspondentes a ácidos nucleicos são vistas na parede dos vasos
· Este tumor altamente maligno do pulmão é derivado de células neuroendócrinas da mucosa brônquica
São células que regulam a microfisiologia do tecido, controlando eventos como vasodilatação e vasoconstrição locais, secreção de glândulas, contração da musculatura lisa, etc. 
· Funcionam de maneira parácrina, isto é, secretando pequenas quantidades de mediadores que atuam apenas na vizinhança, com raio de aprox. 1. mm ou menos
· Como o carcinoma broncogênico epidermoide, o carcinoma broncogênico indiferenciado de pequenas células localiza-se preferencialmente na região hilar, em pacientes do sexo masculino e fumantes