Tutorial AD 03

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Tutorial Agressão – Problema 03 – 16/08/2021 
Objetivo 01) Descrever o processamento de 
antígenos pelas vias de MHC classes 01 e 02. 
ANTÍGENOS RECONHECIDOS PELOS 
LINFÓCITOS T 
A maioria dos linfócitos T reconhece os antígenos 
peptídicos que estão ligados e que são apresentados 
pelas moléculas do MHC das Células 
Apresentadoras de Antígenos (CAA ou APC). 
O MHG é um locus genético cujos produtos 
proteicos funcionam como moléculas 
apresentadoras de peptídeos do sistema imune. 
Em todo indivíduo, diferentes clones das células 
TCD4+ e CD8+ T podem ver peptídeos apenas 
quando estes são apresentados por moléculas do 
MHC no indivíduo. 
Essa propriedade é chamada restrição ao MHC. 
O receptor de CT reconhece alguns resíduos de 
aminoácidos do antígeno peptídico e ao mesmo 
tempo reconhece os resíduos moleculares de MHC 
que apresenta o peptídeo. 
 
 
As células que capturam antígenos microbianos e 
os apresenta para o reconhecimento pelos linfócitos 
T são chamadas de APC. 
Os linfócitos T imaturos devem ver antígenos 
proteicos apresentados por células dendríticas para 
iniciar a expansão clonal e a diferenciação das 
células T em células efetoras e de memória. 
Por isso, células dendríticas são as APC mais 
eficientes e especializadas, tanto que são chamadas 
de APC profissionais. 
As células efetoras diferenciadas novamente 
precisam ver os antígenos para ativar suas funções 
efetoras das células T, tanto na resposta imune 
humoral como na celular. 
CAPTURA DE ANTÍGENOS PROTEICOS 
PELAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE 
ANTÍGENOS 
Os antígenos proteicos de microrganismos que 
entram no corpo são capturados principalmente por 
células dendríticas e concentrados nos órgãos 
linfoides periféricos, nos quais são iniciadas as 
respostas imunes. 
 
Os microrganismos entram pela pele (contato), 
pelo sistema gastrointestinal (ingestão) e pelas vias 
respiratórias (inalação), comumente. 
Alguns podem entrar pela corrente sanguínea por 
meio de vetores. 
Os antígenos microbianos podem também ser 
produzidos por células já infectadas. 
Dada a vastidão de barreiras físicas epiteliais e 
também ao grande volume de sangue, os linfócitos 
não conseguem patrulhar todos os locais para busca 
de invasores. 
Para resolver tal problema, o Engenheiro Celestial 
fez com que os antígenos fossem concentrados em 
locais específicos para serem combatidos. 
Esses locais são os órgãos linfoides, através dos 
quais os linfócitos recirculam. 
Esse processo envolve reconhecimento, captura, 
ativação de células dendríticas, migração das APC 
para os gânglios e apresentação de antígenos para 
as células T. 
O corpo é revestido por epitélio contínuo que atua 
como barreira física às infecções. 
Tecidos epiteliais e subepiteliais contêm vasta rede 
de células dendríticas, que também estão presentes 
nas áreas ricas em linfócitos T. 
 
Células dendríticas se distribuem em duas 
populações: a clássica e a plasmocitoide, que 
diferem na sua localização e respostas. 
 
A maioria das células dendríticas epidermais 
pertence ao subconjunto clássico. 
As plasmocitoides estão presentes no sangue e 
tecidos; são fonte principal de interferonas tipo I 
em respostas inatas para infecções virais. 
As células dendríticas usam receptores de 
membrana para se ligar aos microrganismos e 
fagocitá-los. 
Concomitante a isso, os produtos desses antígenos 
estimulam reações inatas por ligação a receptores 
toll nas células dendríticas, epiteliais e macrófagos. 
Isso resulta na produção de citocinas inflamatórias, 
tais como TNF e IL-1. 
Essa combinação de fatores resulta em várias 
alterações fenotípicas, migratórias e funcionais. 
Após ativação, CD perdem sua adesividade ao 
epitélio e secretam quimiocinas. 
Essas direcionam CD para fora do epitélio através 
dos vasos linfáticos para linfonodos de drenagem 
correspondentes ao epitélio. 
Esse processo amadurece as CD, já que é refletida 
no aumento da síntese e expressão estáveis de 
moléculas do MHC e dos coestimuladores, o que 
garante a habilidade de estimular linfócitos T. 
 
 
 
 
 
 
 
ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS MOLÉCULAS 
DO MHC 
São proteínas de membrana nas APC que 
apresentam antígenos peptídicos para 
reconhecimento pelos linfócitos T. 
O papel fisiológico das moléculas de MHC é a 
apresentação de peptídeos derivados de antígenos 
proteicos microbianos aos linfócitos T específicos 
para o antígeno como um primeiro passo nas 
respostas imunes mediadas por essas células. 
A coleção de genes que compõe o locus do MHC é 
encontrada em todos os mamíferos e inclui genes 
codificadores dessas moléculas e proteínas. 
As proteínas do MHC humano são chamadas de 
antígenos leucocitários humanos (HLA). 
O locus contém dois conjuntos de genes altamente 
polimórficos, chamados genes do MHC de classes 
I e II, que apresentam os peptídeos para as células 
T. 
 
Tamanhos de genes e de segmentos de DNA 
intervenientes não estão em escala. Os loci de 
classe II são mostrados como blocos individuais, 
mas cada um é constituído por pelo menos dois 
genes que codifica as cadeias α e β, 
respectivamente. Os produtos de alguns dos genes 
(DM, componentes de proteassoma, TAP) estão 
envolvidos no processamento de antígeno. 
O locus do MHC também contém genes que 
codificam outras moléculas além das moléculas de 
apresentação de peptídeos, incluindo algumas 
proteínas do complemento e citocinas; esta região 
é eventualmente chamada de “classe III do MHC”. 
Além disso, existem vários genes tipo classe I e os 
pseudogenes (não mostrado). LT, 
linfotoxina; TAP, transportador associado com 
processamento de antígenos; TNF, fator de necrose 
tumoral. 
 
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DE MHC 
São proteínas de membrana com fenda de ligação 
de peptídeos na porção aminoterminal. 
MOLÉCULAS MHC CLASSE I 
Cada molécula desse tipo é constituída por uma 
cadeia alfa associada de forma não covalente a uma 
proteína chamada beta2-microglobulina. 
A cadeia alfa consiste em três domínios 
extracelulares, seguida de três domínios pequenos 
transmembranares e citoplasmáticos. 
→ Os domínios aminoterminais alfa1 e alfa2 
da cadeia alfa da molécula formam uma 
fenda de ligação ao peptídeo capaz de 
acomodar os que tem de 8 a 9 aminoácidos. 
→ As paredes de fenda são o local onde ocorre 
a ligação do peptídeo e também 
apresentação ao linfócito T. 
→ Os resíduos polimórficos estão localizados 
nos domínios alfa 1 e 2 da cadeia alfa. 
→ O domínio alfa3 é invariante e contém sítio 
que se liga ao correceptor de célula TCD8, 
mas não CD4. 
→ A ativação de células T requer o 
reconhecimento do antígeno peptídico 
associado ao MHC pelo TCR e 
reconhecimento simultâneo da molécula do 
MHC classe I, as moléculas do MHC pelo 
correceptor. 
→ As células TCD8+ podem somente 
responder aos peptídeos apresentados pelas 
moléculas de MHC I, às quais o correceptor 
de CD8 se liga. 
MOLÉCULAS MHC CLASSE II 
Cada molécula de MHC de classe II consiste em 
duas correntes transmembranares, chamadas alfa e 
beta. 
Cada cadeia tem dois domínios extracelulares, 
seguidas pelas regiões transmembranar e 
citoplasmática. 
→ As regiões aminoterminais de ambas 
cadeias, chamadas de domínios alfa 1 e 2, 
contêm resíduos polimórficos e formam 
uma fenda grande o suficiente para 
acomodar peptídeos de 10 a 30 resíduos. 
→ Os domínios de alfa 1 e 2 não polimórficos 
contêm o local de ligação para o correceptor 
de células TCD4. 
→ Uma vez que CD4 liga às moléculas do 
MHC classe II, mas não de classe I, as 
moléculas T CD4+ podem apenas responder 
aos peptídeos apresentados pelas moléculas 
de classe II. 
PROPRIEDADES DE GENES E PROTEÍNAS 
DO MHC 
Os genes são altamente polimórficos 
Isso significa que todos possuem muitos alelos 
diferentes. 
O polimorfismo de genes MHC é tão grande que 
quaisquer dois indivíduos não consanguíneos em 
uma população são extremamente improváveispara ter exatamente os mesmos genes e moléculas 
do MHC. 
Essas variantes polimórficas são herdadas, não 
geradas de novo. 
O polimorfismo MHC assegura que uma população 
será capaz de lidar com a diversidade de 
microrganismos e pelo menos alguns indivíduos 
serão capazes de montar respostas imunes eficazes 
a eles. 
Os genes do MHC estão expressos 
codominantemente 
Isso significa que os alelos herdados de ambos os 
pais são expressos de forma igual! 
A herança codominante maximiza o número de 
genes HLA e as proteínas presentes em cada 
indivíduo permite que este apresente um grande 
número de peptídeos. 
As moléculas de classe I são expressas em todas 
as células nucleadas, mas as moléculas de classe 
II são expressas principalmente em células 
dendríticas, macrófagos e linfócitos B. 
As moléculas classe II também são expressas nas 
células epiteliais do timo e no endotélio, e podem 
ser induzidas em outros tipos de células pela 
interferona-gama. 
 
 
PEPTÍDEO DE LIGAÇÃO A MOLÉCULAS DE 
MHC 
As proteínas extracelulares internalizadas por APC 
especializadas são processadas em endossomos e 
lisossomos tardios e apresentadas pelas moléculas 
de MCH CII, enquanto as proteínas no citosol de 
qualquer célula nucleada são transformadas em 
estruturas proteolíticas chamadas proteassomas e 
apresentadas pelas moléculas de MHC CI. 
A segregação das vias processadoras de antígenos 
também garante que diferentes classes de linfócitos 
T reconheçam antígenos de diferentes 
compartimentos. 
PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS 
INTERNALIZADOS PARA APRESENTAÇÃO 
PELAS MOLÉCULAS DO MHC CII 
Internalização e digestão de antígenos 
As células dendríticas e macrófagos podem ingerir 
microrganismos por endocitose mediada por 
receptores. 
Os microrganismos podem se ligar a receptores 
específicos para produtos microbianos ou aos 
receptores que reconhecem anticorpos ou produtos 
de ativação do Complemento (opsoninas). 
Após internalização, a proteínas microbianas 
entram nos endossomos que se fundirão aos 
lisossomos. Ali serão digeridas e reduzidas a 
peptídeos. 
É a fagocitose seguida de digestão e degradação. 
A ligação de peptídeos a moléculas de MHC 
Os peptídeos ligam-se às moléculas de MHC 
recém-sintetizadas nas vesículas. 
As APC expressando MHC CII sintetizam essas 
moléculas MHC no RE. 
Cada molécula recém-sintetizada de classe II 
carrega com ela uma proteína ligada chamada 
cadeia invariante que se liga à fenda de uma 
molécula de classe II. Assim, a fenda molecular 
recém-sintetizada é ocupada e impedida de aceitar 
peptídeos do RE que se destinam a ligar-se em 
moléculas de MHC CI. 
Tá, o que isso quer dizer? 
A APC sintetiza MHC que vai se ligar aos 
peptídeos recém-degradados nos lisossomos. Isso 
forma a cadeia invariante, que se liga à fenda de 
uma molécula de classe II recém-sintetizada para 
que outros peptídeos não se liguem ao complexo. 
Quando chega ao fagossomo, essa cadeia 
invariante é degradada, dando espaço aos 
peptídeos extracelulares degradados. 
Transporte de complexos peptídeo-MHC para a 
superfície celular 
O carregamento de peptídeos estabiliza as 
moléculas de MHC CII, que são exportadas à 
superfície celular. 
Essa associação garante a estabilidade do 
complexo para que ele chegue à superfície e possa 
fazer a sinalização antigênica. 
Se isso não ocorrer, o complexo é degradado. 
Isso garante o potencial de estímulo a respostas 
imunológicas! 
PROCESSAMENTO DOS ANTÍGENOS 
CITOSÓLICOS PARA EXIBIÇÃO PELAS 
MOLÉCULAS DO MHC CI 
Proteólise de proteínas citosólicas 
Proteínas antigênicas produzidas por vírus no 
citosol, proteínas que extravasaram do fagossomo, 
proteínas citosólicas próprias e proteínas nucleares 
mal enoveladas são alvo de destruição por 
proteólise pela via ubiquitina-protessoma. 
As proteínas são desdobradas, marcadas e 
encaixadas no complexo de proteassoma, 
composto por anéis empilhados de enzimas 
proteolíticas. 
As proteínas desdobradas são degradadas. 
Como resultado, essas células tornam-se muito 
eficazes em clivar proteínas citosólicas, de maneira 
tal que permitem a perfeita adesão dos peptídeos 
recém-formados às moléculas de MHC CI. 
Ligação de peptídeos para moléculas de classe I 
do MHC 
Para formar o complexo peptídeo-MHC, os 
peptídeos precisam ser transportados para dentro 
do retículo endoplasmático. 
Essa função de transporte é fornecida pela 
molécula transportador associado com 
processamento de antígenos (TAP). 
TAP liga os peptídeos gerados pelo proteassoma no 
lado citosólico da membrana do RE, e os bombeia 
ativamente para dentro dele. 
Assim que eles entram, já se associam a moléculas 
do MHC CI vazias. 
Transporte de complexos peptídeo-MHC na 
superfície da célula 
É liberado com auxílio da TAP e segue em direção 
à superfície celular. 
APRESENTAÇÃO CRUZADA DOS 
ANTÍGENOS INTERNALIZADOS PARA 
CÉLULAS T CD8+ 
Um subconjunto de células dendríticas clássicas 
têm a capacidade de ingerir células hospedeiras 
infectadas, células tumorais mortas, 
microrganismos e antígenos microbianos e 
tumorais e transportar os antígenos digeridos ao 
citosol para serem processados pelo proteassoma. 
Os peptídeos ali formados entram no RE, se 
associam a MHC CI que apresentam os antígenos 
às células T CD8+. 
Essa é a apresentação cruzada, que indica que um 
tipo celular pode apresentar os antígenos de células 
infectadas ou senescentes ou ainda fragmentos 
dessas células e ativar os T CD8+. 
 
 
 
IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA DA 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
ASSOCIADA AO MHC 
 
Esta função de vias de processamento e antígenos 
associados ao MHC é importante porque os 
receptores de antígenos das células T não podem 
distinguir entre os microrganismos extracelulares e 
intracelulares. 
Objetivo 02) Descrever a ativação dos linfócitos 
T (B7/CD28 e CD40/CD40L) 
ETAPAS DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T 
Os linfócitos T imaturos reconhecem antígenos nos 
órgãos linfoides periféricos (secundário), o que 
inicia a proliferação das células T e a diferenciação 
delas em células efetoras e de memória, e as células 
efetoras realizam suas funções quando são ativadas 
pelos mesmos antígenos em tecidos periféricos e 
órgãos linfoides. 
As respostas dos linfócitos T imaturos aos 
antígenos microbianos associados à célula 
consistem em uma série de etapas sequenciais que 
resultam no aumento do número de células T 
antígeno-específicas e na conversão de células T 
imaturas em células efetoras e células de memória. 
O processo 
Secreção de citocinas a aumento de expressão de 
receptores. 
Proliferação de CT mediada por citocina – 
expansão clonal! 
Diferenciação dos linfócitos: CT imatura → CT 
efetora, que elimina microrganismos. 
CT efetoras podem sair ou ficar nos órgãos 
linfoides: 
• As que saem, combatem a inflamação no 
sítio inflamatório; 
• As que ficam, combatem os antígenos ali 
presentes e estimulam linfócitos B. 
Algumas das progênies que se proliferam em 
resposta antigênica se desenvolvem em células T 
de memória. 
À medida que as células T efetoras eliminam o 
antígeno, sua biossíntese também é interrompida, o 
que traz o estado de repouso imunológico de volta. 
Células imaturas e efetoras possuem 
características diferentes de circulação e 
migração. 
Antígeno chega ao linfonodo. 
Lá tem célula T imatura. 
Antígenos são processados por MHC. 
Após reconhecimento antigênico pelo linfócito T, 
começa a ativação dele. 
Após isso, as células podem deixar o órgão linfoide 
e se dirigir ao sítio de inflamação. 
 
DIFERENCIAÇÃO DE CÉLULAS T 
IMATURAS EM EFETORAS 
Uma parte da progênie das células T que proliferaram 
após terem sido estimuladas por um antígeno diferencia-
se em células efetoras, cuja função é erradicar as 
infecções. Esse processo de diferenciação resulta de 
alterações na expressão de genes, tal como a ativação de 
genes que codificam citocinas (nas célulasT CD4+) ou 
proteínas citotóxicas (nos CTL de CD8+). A diferenciação 
começa junto com a expansão clonal, e as células efetoras 
diferenciadas surgem dentro de 3 ou 4 dias após a 
exposição aos microrganismos. Células efetoras da 
linhagem CD4+ adquirem a capacidade de produzir 
diferentes grupos de citocinas. Os subgrupos dessas 
células T que são distinguidas por seus perfis de citocinas 
são denominadas Th1, Th2, e Th17 (Fig. 5-13). Muitas 
dessas células deixam os órgãos linfoides periféricos e 
migram para o local da infecção, onde as citocinas dessas 
células recrutam outros leucócitos que destroem o agente 
infeccioso. O desenvolvimento e funções dessas células 
efetoras são descritos no Capítulo 6, quando será discutido 
imunidade mediada por célula. Outras células T 
diferenciadas permanecem nos órgãos linfáticos e migram 
para dentro de folículos linfoides, onde essas células 
ajudam linfócitos B a produzir anticorpos (Cap. 7). As 
células efetoras da linhagem CD8+ adquirem a habilidade 
de matar células infectadas; o desenvolvimento e as 
funções dessas células estão descritos no capítulo 6. 
ATIVAÇÃO DE FAGÓCITOS E LINFÓCITOS B 
Ligante CD40 – ALTAMENTE RELACIONADO COM O 
FATOR DE NECROSE TUMORAL. 
CD40L é transcrito em resposta ao reconhecimento do 
antígeno e à coestimulação. 
Resultado: expressão do CD40L na superfície das células 
Th. 
CD40L é o receptor de membrana dos linfócitos T que vão 
à corrente sanguínea. 
CD40 é a proteína presente na superfície de macrófagos, 
células dendríticas e linfócitos B. 
A união dos dois ativa essas células e garante a expressão 
de oestimuladores e secreção de citocinas, que formam um 
mecanismo de retroalimentação positiva para ativação das 
células T induzidas. 
 
 
 
 
Objetivo 03) Explicar a função dos diferentes 
efetores dos linfócitos T. 
CÉLULAS TH2 
Células Th2 são induzidas em infecções 
causadas por helmintos e promovem a 
destruição deles mediada por IgE, mastócitos e 
eosinófilos. 
Helminto é grande pra caralho! Não dá pra 
fagocitar. 
Quando há encontro de Th2 e Tfh com os 
helmintos, secretam citocinas que mediam o 
processo de imunidade. 
IL-4 estimula produção de IgE para revestimento 
dos helmintos. 
Eosinófilos usam receptores Fc para ligar-se a IgE 
e são ativados por IL-5. 
Eosinófilos ativados liberam o conteúdo 
enzimático dos grânulos para combater o helminto. 
IL-13 estimula peristalse para expulsão desse 
verme. 
Citocinas Th2 inibem a ativação clássica de 
macrófagos e estimulam a via alternativa. 
Essa via garante aos macrófagos poder de 
desempenhar papel no reparo de tecidos após lesão 
e podem contribuir para fibroses em uma variedade 
de doenças. São chamados de macrófagos M2. 
DESENVOLVIMENTO DE CÉLULAS TH2 
Linfócitos T CD4+ são estimulados por IL-4, que 
pode ser produzida nos mastócitos e células T 
próprias do sítio de infecção helmíntica. 
A combinação entre antígeno e IL-4 ativa fatores 
de transcrição GATA-3 e STAT6, que promovem 
a diferenciação, e amplificam a sua resposta por 
mais secreção de IL-4. 
Artigo: Contagem de linfócitos TCD4 + e carga 
viral em pacientes HIV+ de um laboratório de 
referência, Hildegard da Costa Souza et al., 
Revista Brasileira Militar de Ciências. 
Para o diagnóstico da infecção do HIV, são 
utilizados testes sorológicos e moleculares. Dentre 
eles, tem-se o padrão ouro, que consiste em 
imunoensaio (IE), comumente, de quarta geração, 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151369/epub/OEBPS/Text/chapter05.xhtml?favre=brett#f0070
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151369/epub/OEBPS/Text/chapter06.xhtml#c0030
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595151369/epub/OEBPS/Text/chapter07.xhtml#c0035
para triagem e teste confirmatório Western Blot 
(WB)6. 
Já a AIDS, que é resultante do estado avançado da 
infecção, diagnóstica pela quantificação, numérica 
e percentual, de linfócitos T CD4+, já que a 
segunda sofre menor alteração de seus valores. A 
quantificação dos linfócitos T CD4+ é obtida por 
volume de sangue e os valores abaixo de 500 
células/mm³, ou inferiores a 24%, são considerados 
alterados. Paciente com contagem de células 
abaixo de 200 células/mm³ estão suscetíveis a 
doenças oportunistas, como pneumocistose e a 
toxoplasmose. 
Em pacientes HIV+, cerca de 85,7% apresenta 
contagem de linfócito T CD4+ reduzido. 
Pacientes portadores de HIV com contagem de LT 
CD4+ abaixo de 200 células/mm3 estão suscetíveis 
a Histoplasmose disseminada e coccidioidomicose. 
Abaixo de 100, as chances de desenvolver 
toxoplasmose e criptococose são altas, e 
geralmente fatais. 
Paciente do relato apresentava 26,8 células/mm3, 
desenvolveu meningite criptocócica e evoluiu a 
óbito por morte cerebral. 
HIV avançado: altas contagens de RNA viral e 
queda de linfócitos T CD4+. 
Artigo: Avaliação da imunidade celular do CD4 
no combate ao vírus do HIV, Jéssica Silveira 
Rodrigues, Leonardo Campos Fonseca, Thalyson 
Abbés e Namen Cruz De Almeida, Revita Saúde em 
Foco, 2018. 
A Síndrome da Imunodeficiência Humana (HIV) é 
causada por um retrovírus, que tem como diferença 
a neutralização do sistema imunológico deixando-
o assim a carga viral. Esse processo de 
neutralização acontece pelo fato de que quando o 
HIV atinge a corrente sanguínea ela tem 
inicialmente um tropismo por um glóbulo branco 
especifico, que são os linfócitos do tipo CD4. O 
vírus tente a dominar e eliminar o CD4, esse 
processo acontece através de uma modificação 
genética no núcleo celular. Após esse 
acontecimento o HIV é livre para percorrer a 
corrente sanguínea sem ser percebida como uma 
ameaça ao corpo humano 
 
Artigo: Autoantigens in rheumatoid arthritis and 
the potential for antigen-specific tolerising 
immunotherapy, Hendrik J Nel, Vivianne 
Malmström, David C Wraith, Ranjeny Thomas, 
The Lancet Rheumathology, 2020. 
Em contraste, o receptor de células T não muda 
uma vez formado, mas um único receptor de célula 
T tem o potencial para reconhecer epítopos 
múltiplos com afinidade variável. 1,2Além disso, 
as células T CD4 + controlam a função de outras 
braços da resposta imune adaptativa, incluindo 
células B, células dendríticas, e células T 
citotóxicas CD8 +, bem como macrófago media 
tores de inflamação imune inata. Por esta razão, e o 
fato de que a maioria das células T reguladoras 
(Treg) são derivadas de células CD4 +, este braço 
do sistema imunológico tem a maior 
responsabilidade pela autotolerância periférica. 
Portanto, neste artigo da série, enfocaremos a maior 
parte dos nossa atenção nas estratégias de 
tolerância de células T CD4 +, porque o receptor de 
células B adaptável é um pouco menos atraente 
alvo ativo para tolerância específica ao antígeno do 
que o estático Receptor de células T.