Feedback e tipos de sinalização

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Leandro Medeiros – P2B
Fisiologia - Endócrino
homeostasia
· Claude Bernard (1872): “A constância do meio interno é a condição de vida livre”
· Walter Canon (1929): criou o termo homeostasia, do grego homeo (o mesmo) + stasis (ficar)
· Fatores externos e disfunções internas que resultam em mudança interna podem levar o organismo a um quadro de desequilíbrio ou perda da homeostase
· Se há sucesso na compensação, teremos saúde
· Se há falha na compensação, teremos patologia
Feedback
· Também chamado retroalimentação, é considerado como o retorno de uma resposta após a emissão de uma dada informação
Tecido 
endócrino
Efeito Hormônio
biológico 
 
Tecido 
alvo
· Feedback negativo: efeito gerado por um estímulo que, ao atuar sobre uma glândula, irá produzir um efeito que obrigatoriamente irá inibir que o estímulo chegue novamente na glândula
· Exemplo: controle da liberação hormonal
· Estímulo = excesso de glicose
· Glândula = pâncreas
· Efeito biológico = aumento da captação e utilização da glicose, diminuindo a glicose no sangue
· Estímulo 2 = baixa concentração de cálcio no plasma
· Glândula = paratireoide
· Efeito biológico = aumento da reabsorção óssea, de cálcio nos rins e aumento da produção de calcitriol, que leva ao aumento da absorção de cálcio no intestino, aumentando a concentração de cálcio no plasma
· Feedback positivo: um estímulo atua sobre um órgão ou sistema sensorial, onde será identificado, afetando a resposta glandular, que é a resposta fisiológica, resultando em uma alça de retroalimentação que irá aumentar, potencializar, o estímulo
· Exemplo: Parto (ocitocina)
Distensão do colo uterino
Liberação de ocitocina
Resposta fisiológica = “empurrar” a criança, reforça a contração uterina e seu efeito distensor do colo
hormônios
· Substâncias químicas secretadas para o sangue por células especializadas, que regulam a(s) função(ões) metabólica(s) de outras células do organismo
· Funções básicas:
· Proteção
· Alimentação 
· Comunicação 
· Osmorregulação
· Composição química:
· Proteínas
· Derivados dos aminoácidos
· Lipídeos/colesterol
· Produção:
· Glândulas endócrinas
· Tecidos neurossecretores
· O tecido endócrino é produzido a partir de uma modificação do tecido epitelial, em que esse tecido epitelial irá se diferenciar em um tecido secretor especializado, que está em contato direto com o sistema circulatório
· No sistema endócrino, o produto da secreção endócrina será lançado dentro do vaso sanguíneo
Glândula exócrina
Produto da secreção exócrina será lançado para o meio externo
vs
Glândula endócrina
Produto da secreção endócrina será lançado dentro da corrente sanguínea
tipos de Sinalização
· Autócrina: quando uma molécula produzida é reconhecida pela própria célula
· Exemplo: células foliculares tireoidianas - secreção de IGF, que controla o seu próprio crescimento
· Parácrina: um tecido ou célula produz moléculas que irão atuar nas células circunvizinhas:
· Exemplo: inflamação, em que a produção de prostaglandinas irá se ligar nos tecidos ou células vizinhas, o que leva um aumento da secreção molecular
· Endócrina: um neurônio ou tecido endócrino típico que irão lançar seus hormônios para a corrente sanguínea, que irão se ligar e atuar sob uma célula alvo específica
tipos de hormônios
· Peptídeos e proteínas. Ex.: insulina, paratormônio....
· Compreendem a maioria dos hormônios
· Tamanho variável (3 a centenas de aminoácidos) - TRH e GH
· Produzidos a partir de precursores de alto peso molecular (pré-pró-hormônios) = hormônio inativo (é inativo, pois se fosse produzido ativo, poderia causar disfunções celulares)
· Para um hormônio peptídico seja secretado, é necessário que um estímulo aumente a concentração intracelular de íons cálcio e cAMP
· Aminas: Ex.: catecolaminas (dopamina, epinefrina, norepinefrina) e hormônio da tireoide
· Derivados da tirosina
· Lipídicos. Ex.: prostaglandinas
· Esteroides. Ex.: testosterona, estrógeno, cortisol e aldosterona
· Derivados do colesterol
· Incluem os hormônios sexuais, glicocorticóides e vitamina D
SInalização
· Como as células percebem e respondem aos sinais?
· Sinal = informação que precisa ser detectada por receptores especializados, que irão produzir uma resposta (celular). Pode ser uma modificação de proteínas já existentes, síntese de proteínas existentes, aumento do número de organelas, dentre outras, induzindo alterações químicas.
· Transdução de sinal = representa a integração entre os diferentes sistemas de comunicação, produzindo todos os efeitos para uma dada função fisiológica
· O controle da ação hormonal não costuma ser a secreção, mas o grau de atividade no tecido-alvo. Ex.: Diabetes tipo II (insulino-resistente) = produção de insulina, porém os receptores não estão aptos a reconhecer essa insulina 
Sensibilidade hormonal:
· Ligação da molécula sinal com o receptor:
· Alteração conformacional = ativação celular
· Alta afinidade = atuação mesmo em baixas concentrações
· Característica importantes dos sistemas de transdução:
· Especifidade = complementaridade molecular
· Amplificação de sinal (prolactina, GH)
· Dessensibilização/adaptação de receptor (progesterona, T3)
· Integração
· Número de receptores variável, a fim de permitir as moléculas possam se ligar e desempenhar sua função
· Down Regulation (Regulação para baixo): evita a sobrecarga do sistema de sinalização
· Inativação de parte do receptor
· Inativação da molécula de sinalização
· Sequestro temporário do receptor
· Destruição lisossomal
· Diminuição da produção de receptores
· Tipos de receptores:
· Membrana celular:
· Ionotrópico (canais iônicos regulados por ligantes): o receptor é o canal iônico. São mais rápidos que os metabotrópicos. Ex.: receptor nicotínico de ACh
· Metabotrópico (receptores acoplados à proteína G): o receptor não é o canal iônico, mas ativa modificações no metabolismo da célula por meio da utilização de mensageiros intracelulares, ou segundo mensageiro. Também pode ativar uma enzima. Ex.: receptor muscarínico de ACh
· Enzimático (receptores ligados à quinase): quando ligado ao hormônio, induz a ativação de uma ação de enzima. Ex.: receptores de citocinas
· Citoplasmático
· Núcleo
· Mecanismos celulares da ação hormonal:
· Hormônio lipofílicos: atravessam diretamente a membrana, e se ligam à receptores citoplasmáticos (esteróides), onde ambos adentram ao núcleo, se tornando um hormônio e receptor de ação nuclear
· Hormônios lipofóbicos: o hormônio se liga ao receptor de membrana (protéicos, peptídicos e catecolaminas) e o receptor irá ativar um segundo mensageiro, do qual vai realizar o efeito celular
· Hormônios hidrossolúveis = não atravessam a membrana. A porção receptora dos seus receptores estão no meio extracelular. Possuem participação dos segundos mensageiros para a sinalização, que podem ser AMPc, GMPc, IP3, DAG, Ca2+.
Sinalização por meio de canais iônicos
· Receptores (3 subclasses), dependendo do sistema de abertura/fechamento que são controlados:
· Canais controlados por ligantes extracelulares (ex.: canais responsivos a ACh, GABA, glutamato, serotonina, ATP)
· Canais controlados por voltagem (ex.: canais de cátions sensíveis à voltagem)
· Canais controlados por mediadores intracelulares (ex.: canais sensíveis ao Ca2+, IP3, DAG)
· Estrutura tridimensional do receptor nicotínico da ACh
· Despolarização (receptor ionotrópico nicotínico):
· Neurônio pós-sináptico -> Potencial de ação
· ACh -> Fibra muscular -> contração
Tetradotoxina = toxina que impede a ação da ACh, levando a paralisia muscular (baiacu)
· Botox (receptor ionotrópico colinérgico nicotínico):
· Toxina botulínica bloqueia a liberação de neurotransmissores na junção neuromuscular
· Miastenia grave (receptor ionotrópico colinérgico nicotínico):
· Doença autoimune
· Produz anticorpos contra os receptores ionotrópicos nicotínico
· ACh não tem onde se ligar = paralisia muscular
· Receptor GABA:
· Permite a entrada de cloreto (Cl-),que é hiperpolarizante = resulta em relaxamento muscular
· Agonistas benzodiazepínicos (diazepam):
· Atuam nos receptores GABA aumentando o influxo de íons Cl-, potencializando a hiperpolarização
· Gardenal (barbitúricos):
· Atuam semelhante ao benzodiazepínicos, porém seu mecanismo de ação permite que os canais de cloreto ativados por GABA fiquem abertos por mais tempo
· Álcool:
· Resposta depressora = se ligam no receptor de GABA, aumenta a entrada de álcool e de cloreto
· Acarreta numa perda de resposta, entrando num estado de dormência, podendo se desenvolver a um coma alcoólico
· Receptor dopamina:
· Cocaína = atua impedindo que a dopamina seja recaptada, aumentando o tempo de ação da dopamina, dando a sensação de euforia.
Sinalização por meio de receptores acoplados à proteina G
· Indução de sinais intracelulares abrindo/fechando canais iônicos e regulam atividade enzimática citoplasmática
· São conhecidos +1000 receptores associados a proteína G
· Quando o hormônio ativa o receptor, o complexo de proteínas G alfa, beta e gama inativas, se associa ao receptor e é ativado, com uma troca de guanosina difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP), o que faz com que a subunidade alfa (fracamente associada à MP) se dissocie das subunidades beta e gama (fortemente associadas) da proteína G e interaja com as proteínas-alvo ligadas à membrana (enzimas), que iniciam sinais intracelulares
· Maior e mais diversa superfamília de receptores de superfície: 1% do genoma humano
· Aproximadamente 30% das drogas atualmente no mercado atuam via GPCRs
· Detectam uma grande variedade de estímulos extracelulares, como neurotransmissores, hormônios peptídicos, odorantes, fótons de luz, ...
· Se subdividem em 4 famílias (cada membro interage com um efetor):
· Gαs (estimulantes): adenilato ciclase (AC) = aumentam o AMPc
· Gαi (inibitórias): PLA (fosfolipase A) = inibem AMPc, impedem abertura de canais de membrana
· Gαq (estimulantes): PLC (fosfolipase C) = aumentam DAG (diacilglicerol), IP3 (fosfatidil inositol trifosfato)
· Gα12 (estimulantes): PLD = ativam o mecanismo de transcrição gênica, por meio das proteínas do tipo Rho
· Receptores metabotrópicos: ACTH, LH, FSH, TSH, ADH (V2), HCG, MSH, CRH, Calcitonina, PTH, Glucagon
· Ativada pela GTP-Gs -> converte ATP em AMPc (convertido em 5’AMP-produto inativo) 
· Fosfodiesterases = cataboliza AMPc
· Enquanto tiver AMPc na célula, ela vai se manter ativada
· Antagonista propranolol (receptor beta-adrenérgico/receptor acoplado à proteína Gs):
· Diminui a frequência e o débito cardíaco = anti-hipertensivo
· Impede que a proteína G ative a adenilil ciclase (AC), consequentemente não há síntese de AMPc
· Receptor acoplados à proteína Gq-PL:
· Ativa uma fosfolipase C, que quebra fosfolípidos na membrana (PIP2), produzindo IP3 e DAG
· IP3 -> provoca liberação de Ca2+
· DAG -> ativa outras proteínas de resposta celular 
· Agonista morfina (receptores acoplados à proteína Gi/receptor opioide):
· Analgesia: quando ativo, o receptor de proteína G inibitória vai impedir que aumente a quantidade de AMPc, resultando na perda da excitação por meio de hiperpolarização, com saída de potássio
· Agonista ACh (receptores acoplados à proteína Gi/receptor M2):
· ACh se liga ao receptor muscarínico M2 (inibidor), ativando uma proteína Gi, que se liga à canais de potássio, resultando na abertura dos canais e saída de potássio (hiperpolarização)
Sinalização por meio de receptores ligados à quinase
· Receptores ligados à tirosina quinases ou Tyr-cinase (eritropoietina, prolactina, VEGF, GH, insulina, IGF-I):
· Após o receptor receber o ligante, ele produzirá uma reação enzimática, que pode formar outros intermediários intracelulares ou fosforilar outras proteínas
· Segundo tipo mais importante de receptor de superfície
· Identificados por seus papeis na resposta a sinais extracelulares que promovem:
· Crescimento
· Proliferação Distúrbios podem 
· Diferenciação levar ao câncer 
· Diferenciação
· Sobrevivência da célula
· Respostas normalmente lentas -> alteração na expressão gênica