Agentes Conservantes e Anti-oxidantes em Medicamentos

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MATERIAL DE APOIO 
 
AULA: ADJUVANTES 
 
I) AGENTES CONSERVANTES 
 
Conservantes são substâncias dotadas de ação germicida ou germistática 
que se destinam a evitar as alterações que possam ocorrer numa preparação 
medicamentosa, proveniente da proliferação de microorganismos. 
Os conservantes previnem ou inibem a proliferação microbiológica. A 
sobrevivência e o crescimento de microorganismos em uma fórmula 
farmacêutica são amplamente determinadas, independente da utilização de 
agentes conservantes, pela forma do medicamento, da sua composição e do 
pH, da temperatura de armazenamento. 
Para uma substância conservante, geralmente é exigido: 
 Ser compatível com a substância ativa e com os aditivos empregados; 
 Possuir uma estabilidade fisico-química e capacidade de ação; 
 Ter eficiência em um amplo intervalo de pH e não alterar o pH da 
preparação; 
 Não possuir atividade farmacológica ou fisiológica; 
 Não possuir sabor ou odor; 
 Ser facilmente veiculada na formulação; 
 Deve apresentar uma fraca tendência a ser absorvido pela substância 
ativa, aditivo ou material de envase; 
 Deve ser atóxico e não produzir irritação ou sensibilização 
 
a) Conservantes para administração oral: 
Não se deve empregar compostos que confiram cor, cheiro ou gosto às 
preparações a que se destinam. São empregados: 
 álcool etílico: em concentração de 15 a 17% 
 benzoato de sódio: usa-se na concentração de 0,1 a 0,2%, é muito ativo 
em pH inferior a 4. 
 glicerina: utiliza-se na proporção de 20 a 40% 
 ésteres do ácido para-hidroxibenzóico: propostos como agentes 
conservantes em 1924 por Sabalitista, hoje são muito usados na preparação 
de formas farmacêuticas. São conhecidos por nipas, parasepts e parabenos, 
designados por nipagin, nipazol, etc. 
Temos: metilparabeno: Nipagin M, Solbrol; etilparabeno: Nipagin A; 
propilparabeno: Nipazol M, Tegasep P; butilparabeno: Butaben; 
benzilparabeno: Nipabenzyl 
 
Alguns deles como e metil e propilparabeno são oficiais em várias 
Farmacopéias. Sua atividade bacteriana parece ser maior sobre fungos do 
que sobre bactérias. 
Sua solubilidade na água pode ser aumentada aquecendo-a a 80
o
c e é 
possível usá-los na concentração em que exercem ação antifúngica que é 
entre 0,05 a 0,2%. 
Hoje usa-se associações de 2 ou mais ésteres, tendo esta associação um 
efeito anti-microbiano mais acentuado e comercialmente temos o 
Nipacombin e Niposit. 
Os ésteres do ácido parahidroxibenzóico podem ser inativados por vários 
compostos como pelos tensoativos derivados do polioxietilenoglicol 
(Tween 80 + nipagin e nipazol). 
Esta inativação não ocorre somente com os tweens, mas em presença de 
goma adragante, metilcelulose, polietilenoglicol, pectina e alginato de 
sódio, gelatina, PVP, CMC. 
 
b) Conservantes para uso externo: 
São menos limitados do que no caso das preparações para uso oral. São 
usados: 
 ácido benzóico: 1:10.000 
 ácido sórbico: 1:2.000 
 aldeido cinâmico: 1:10.000 
 cloreto de benzalcônio: 1:5.000 a 1:10.000 
 fenol: 1:200 
 ácido feniletílico: 1:200 
 benzoato de sódio: 1:1.000 
 borato de fenilmercúrio: 1:14.000 
 cloretona: 1:200 
 nitrato de fenilmercúrio: 1:50.000 a 1:10.000 
 
c) Conservantes para colírios: 
Os conservantes para colírios devem ser usados naqueles destinados a 
serem usados mais de uma vez e nunca em olhos traumatizados ou que 
tenham sofrido qualquer intervenção cirúrgica. 
As substâncias devem preencher uma série de requisitos que serão tratados 
dentro do tópico correspondente. 
Podemos citar: 
 clorocresol 
 Nipagin M 
 Nipazol M 
 clorobutanol 
 álcool feniletílico 
 cloreto de benzalcônio 
 thimerosal 
 
d) Conservantes para injetáveis: 
Sempre que o injetável se destina a ser administrado em doses fracionadas 
(multidoses) é indispensável a presença de conservantes. 
As vias subcutânea e intramuscular suportam medicamentos com 
conservantes e a parentérica só com volume inferior a 15 ml. 
Os conservantes permitidos são 
 fenol: 0,5% 
 cresóis: 0,2 a 0,4% 
 álcool benzílico: 1 a 2% 
 clorobutanol: 0,3 a 0,5% 
 timerosal: 0,002 a 0,01% 
 nipagin: 0,1% 
 
II) AGENTES ANTI-OXIDANTES 
 
Existem numerosas substâncias medicamentosas administradas que estão 
sujeitas a alteração de caráter oxidativo por ação do oxigênio molecular. 
Estas alterações são devidas a reações em cadeia e são fatores a 
temperatura, luz, concentração de oxigênio, presença de catalizadores e pH 
do meio. 
As preparações de compostos auto-oxidáveis devem ser convenientemente 
protegidas com a finalidade de evitar-se ou retardar-se o mais possível o 
processo. Recorre-se ao uso de antioxidantes que podem ser hidrossolúveis 
ou lipossolúveis. 
Antioxidante é toda substância capaz de inibir a oxidação e pode ser 
adicionada com esta finalidade a produtos farmacêuticos expostos a 
processos oxidativos como rancificação de gorduras e inativação de alguns 
medicamentos por auto-oxidação. 
Além dos antioxidantes, deve-se tomar cuidado de só dissolver substâncias 
facilmente oxidáveis em água destilada recentemente fervida e arrefecida e 
proteger as soluções da ação da luz, potente catalisador na auto-oxidação. 
 
Um antioxidante ideal deve ser: 
 Estável e ativo dentro de um amplo valor de pH; 
 Solúvel na forma oxidada; 
 Incolor; 
 Nem tóxico, nem irritante; 
 Solúvel na concentração de emprego; 
 Estável durante a fabricação e esterilização pelo calor; 
 Compatível com recipiente; 
 Compatível com a fórmula; 
 Ativo a baixa concentração; 
 Quimicamente inerte; 
 Não volátil; 
` 
II.1 Mecanismo de ação: 
 
 Atuam cadeias de radicais livres: 
BHA, BHT, Vitamina E, propilgalato, etc 
 
 Atuam sofrendo oxidação: 
metabissulfito Na, bissulfito Na, vitamina C, palmitato de ascorbila 
 
 Atuam por mecanismos preventivos 
ácido cítrico, EDTA, cisteína, glutation, metionina 
 
II.2 Principais agentes oxidantes usados em solução aquosa: 
 
1) Ácido ascórbico: 
Pó cristalino ou ligeiramente amarelado, inodoro; escurece gradualmente 
quando exposto à luz; razoavelmente estável no estado seco, mas oxida em 
solução. 
Solubilidade: 1g/3mL de água, 1g/30 mL de álcool. 
Concentração efetiva: 0,05 – 3,0% 
 
2) Bissulfito de sódio: 
Pó ou cristais branco ou branco amarelado, com odor característico: 
dióxido sulfúrico, sabor desagradável, instável no ar, perdendo SO2 e 
gradualmente oxidando para sulfato. 
Solubilidade: 1g/4mL de água, 1g/70mL de álcool 
Concentrações efetivas: 0,1% 
 
3) Metabissulfito de sódio: 
Pó branco ou cristais incolores com um odor sulfuroso; sabor ácido e 
salino, oxida lentamente a sulfato quando exposto ao ar e a umidade. 
Concentrações efetivas: 0,02 – 1,0% 
Nota: os sulfitos são conhecidos por causar alergia, o ânion HSO3 é dotado 
de certa reatividade. 
O codex fixa o limite destas substâncias em 0,1, enquanto a USP fixa esta 
concentração em 0,2% referindo-se a anidrido sulfuroso. 
Quando oxidados não originam produtos corados e isto constitui uma das 
razões para o seu emprego como estabilizante. 
A desvantagem é que o ânion HSO
-
3 é dotado de certa reatividade e muitas 
vezes podem intervir em reações inativando ou modificando ação das 
substâncias. 
 
4) Tiossulfato de sódio: 
Pó cristalino ou cristais incolores grandes; é eflorescente no ar seco 
em temperaturas acima de 33º C, levemente deliquescente em ar úmido, 
soluções aquosas são neutras ou levemente alcalinas. 
Solubilidade: 1g/0,5 mL de água, insolúvel em álcool. 
Concentração efetiva: 0,05% 
 
5) Ésteres do ácido gálico: 
O galato de metilo, etilo e propilo são solúveis em água, mas não tem uma 
ação antioxidante acentuada quando são sistemas solubilizados a custa de 
agentes tensoativos. 
 
II.3 Antioxidantes oleosos: 
 
Todos os óleos e preparações que os contenham podem sofrer alterações 
com o decorrer do tempo. Estas alterações podem levara formação de 
novos compostos que podem modificar a viscosidade dos óleos ou alterar o 
cheiro e sabor. 
A principal causa de deterioração dos óleos é a oxidação, que pode ser o 
ranço cetônico por autooxidação. 
Os antioxidantes tem uma grande utilidade na produção das substâncias 
que depois de experimentadas em animais, mostravam não originarem 
qualquer espécie de efeitos nocivos após um período de administração em 
doses que excedam em muito as normalmente usadas. 
Para a escolha devemos considerar: a que se destina o medicamento, a 
natureza do óleo, incompatibilidades, etc. 
 
1) Ascorbil palmitato: 
Pó branco ou branco-amarelado com odor característico. 
Solubilidade: muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais; 
solúvel em álcool. 
Concentração efetiva: 0,01 – 0,2% 
Os mais usados são o Oleato e o Palmitato de ascorbilo, sem qualquer 
limite de concentração. Usado em alimentos e produtos farmacêuticos. 
 
2) Butilhidroxianisol (BHA): 
Cera sólida branca amarelada, com fraco odor. 
Solubilidade: insolúvel em água, facilmente solúvel em álcool e 
propilenoglicol. 
Concentrações efetivas: 0,005 – 0,01% 
De origem sintética, é um dos mais usados devido à sua larga atividade e ao 
fato de ser incolor, inodoro e estável a temperaturas elevadas. 
Comercialmente conhecido como Tenox e Sustane, é indicado na proteção 
de gorduras alimentares e soluções oleosas na dose máxima de 0,02%. 
 
3) Butilhidroxitolueno (BHT): 
Sólido cristalino branco com um fraco odor. 
Solubilidade: insolúvel em água e em propilenoglicol e facilmente solúvel 
em álcool. 
Concentração efetiva: 0,03 – 0,1% 
É um produto sintético, conhecido comercialmente como Sustane BHT, 
Tenox BHT, Deenax. 
É utilizado na preservação de óleos na concentração limite de 0,02%, 
isoladamente ou associado ao BHA. 
 
4) Alfa-tocoferol (Vitamina E): 
Óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado. Praticamente inodoro, 
instável à luz e ao ar. 
Solubilidade: insolúvel em água, solúvel em álcool, miscível com acetona e 
óleos vegetais. 
Concentração efetiva: 0,05 – 2% 
O mais usado é o alfa-tocoferol pois é citado dentre os isômeros o que 
possui maior atividade antioxidante. 
O gama-tocoferol é tido como o melhor estabilizador da parafina líquida. 
 
5) NDGA (ácido nor-diidroguaiarético): 
Extraído da Larrea divaricata, é um tetrafenol de origem natural, é 
considerado bom protetor para óleos e gorduras, resiste à ação do calor e da 
luz, não cora os produtos a que é acondicionado e nem lhes comunica 
qualquer cheiro ou sabor. Usado na proporção de 0,01% e é tido como bom 
protetor da vitamina A. 
 
6) Ésteres do ácido gálico: 
São o Galato de octilo e Galato de laurilo, comercializados com o nome de 
Progallins, são designados por letras que indicam sua constituição. 
Progallin M – metilo, A – etilo, P – propilo (solúveis em água) 
Progallin P –propilo, O – octilo, LA – laurilo (lipossolúveis) 
As características de solubilidade confere-lhes interesse especial no campo 
farmacêutico pois podem ser usados em soluções aquosas e oleosas. 
As quantidades usadas são diminutas, estando entre 0,005 a 0,1%. O codex 
fixa sua concentração limite em 0,01%. 
 
Os três fatores que mais influenciam o desencadear de uma auto-oxidação 
são o calor, luz e os metais. Em princípio, quaisquer destes fatores citados 
devem ser considerados no caso de óleos vegetais. 
Os óleos podem conter vestígios de matais e no caso de soluções oleosas 
injetáveis, estas são esterilizadas à temperatura de 150
o
 c, durante ½ hora. 
Com isso devemos sempre contar com o calor e a possível presença de 
metais como fatores destrutivos dos óleos ao escolher um antioxidante. 
 
II.4 Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos: 
 
1) Ácido cítrico: 
Atua como sinérgico de vários inativadores de radicais livres. 
 
2) EDTA: 
É um agente quelante usado em titulação complexométrica de metais e 
conhecido como Trilon, Complexon, Sequestron, Tritriples II e Versene. 
Pode ser desprovido de toxicidade, é usado na desativação de metais e 
largamente aplicados na proteção de soluções farmacêuticas por aqueles 
facilmente alterados. 
 
3) Ácido fosfórico e derivados: 
Com poder desativante face aos principais catalisadores de processos auto-
oxidantes. 
 
4) Aminoácidos: 
Vários destes compostos, como a cisteína, a metionina podem originar 
complexos com certos metais inibindo, deste modo, a sua ação catalítica. 
Pode-se usar misturas sinérgicas de antioxidantes como: 
BHA + BHT (homo sinérgicas) – atuam pelo mesmo mecanismo 
BHA + EDTA (hetero sinérgicas) – mecanismos distintos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
III) CORRETIVOS DE pH: 
 
a) pH e solubilidade de certos fármacos: 
 
Alcalóides se solubilizam em pH ácido 
Sulfamidas e antibióticos se solubilizam em pH alcalino (favorece a 
formação de sais que são solúveis na maioria dos veículos) 
Carbocisteína (ambroxol) é insolúvel em pH neutro e água, tem que 
alcalinizar com carbonato de sódio. 
A solubilidade é dada na literatura (Farmacopéias, Index Merck, etc). 
Normalmente eu tenho um sal e uma base: NaOH e carbonato 
Na – uso interno 
HCl – uso externo 
Posso usar uma solução (50%, 25%, 10%), nunca usar o produto direto na 
fórmula farmacêutica. 
Posso usar soluções tampões: acetato e fosfato (+ usado). 
 
b) pH e estabilidade: 
 
Um problema que pode ocorrer em solução aquosa é a hidrólise e o outro é 
a oxidação. 
Hidrólise pode ser resolvida com a mudança de solvente, e a oxidação é 
impedida com antioxidantes. 
Ex.: Vitamina B1 – em pH 4 é estável durante 6 meses a 1 ano, esterilização 
a 121
o
 C. Fora desse pH ela é instável 
Vitamina B2 – estável em solução nitidamente ácida, em pH 5 destrói-se 
1,2% ao mês. 
Vitamina B12 – estável em pH 4,5/5,0, a 121
o
 c perde 3% em 1 hora, em pH 
7,0 a perda é de 12% 
São vitaminas endovenosas que necessitam ser esterilizadas 
Ácido ascórbico – estável em pH 5/6, em pH 7 é rapidamente destruído 
E assim acontece com outras substâncias: Adrenalina, alcalóides, 
anestésicos locais 
 
c) Prevenção do desencadeamento de fenômenos irritativos provocados 
por certos fármacos: 
 
Ex.: ácido glicólico (pH 2) – extremamente irritativo 
Na via auricular, o pH alcalino provoca desenvolvimento de 
microorganismos (tem que ser ácido) 
Via intramuscular tem uma tolerância maior, intraraquídea e endovenosa já 
tem problemas com pH. 
 
d) pH e obtenção do efeito desejado: 
 
Temos produtos que só tem ação num determinado pH 
Ex.: ácido glicólico pH 4 – renovador celular 
 pH 7 – hidratante 
 
IV) AGENTES ANTI-HIDROLÍTICOS 
 
Muito usado em soluções aquosas. Nada mais são do que poliálcoois que 
misturados na água diminuem o poder de reação da água. 
Ex.: glicerina, propilenoglicol, sorbitol (sol. 10 a 60%), alguns tensoativos 
aniônicos ou catiônicos. 
 
V) AGENTES SOLUBILIZANTES 
 
Produtos adicionados a uma forma farmacêutica para aumentar a 
solubilidade geralmente de um sólido/líquido 
 
a) Formação de complexos moleculares hidrossolúveis 
Ex.: 
cafeína = benzoato ou salicilato de sódio 
ácido bórico = glicerina, manitol, sorbitol 
iodo = iodeto de sódio 
teobromina = acetato de sódio 
teofilina = etilenodiamina 
São formados no momento da preparação 
 
b) Solubilização por agentes tensoativos 
(diminuem a tensão interfacial – entre as fases ou tensão superficial – entre 
superfícies) 
Tenho um sólido insolúvel no líquido no qual o tensoativo atua na tensão 
interfacial diminuindo a insolubilidade. 
A característica principal de um tensoativo é que ele tem que ser anfifílico 
(estrutura química que tem parte hidrofílica e lipofílica). A fase polar dele 
se dirige para água e apolar para o óleo. 
Forma uma micela (um filme) em volta do composto solubilizando-o na 
água. Tem que ter uma concentração ideal (Concetração micelar crítica). 
Tensoativos tem que terum valor de EHL = 15 a 18 (agentes 
solubilizantes). 
Agentes solubilizantes são usados quando queremos acrescentar óleos 
essenciais, corantes, hormônios, sulfas, fenobarbital, resinas, vitaminas 
lipossolúveis. 
 
Substâncias usadas como solubilizantes: 
 laurilssulfato de sódio 
 oleato de sódio 
 miristato de potássio 
 polissorbatos (tweens 20, 80) 
Temos que conhecer a interferência desses tensoativos nos processos 
fisiológicos (podem aumentar a motilidade intestinal provocando diarreia 
ou diminuir a motilidade intestinal), podem inibir alguns tipos de 
secreções, com isso pode ter influência na absorção. 
 
c) Solubilização em misturas de água com um ou mais líquidos 
Ex.: Fenobarbital, esteróis, heterosídeos (Digitália é insolúvel em água – 
constante dielétrica = 80, mas solúvel numa mistura de álcool, glicerina e 
água cuja constante dielétrica gira em torno de 40). 
 
d) Solubilização por ajuste pH 
 
e) Introdução de radicais hidrofílicos na molécula 
Competência da química farmacêutica 
 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 
FERREIRA, A. O., BRANDÃO, M. A. F., POLONINIO, H. C. Guia Prático de 
Farmácia Magistral. Pharmabooks, 5ª ed., v.1,2,3, 2018. 
 
FONSECA, A. & PRISTA, L.N. Terapêutica Dermatológica e Cosmetológica. São 
Paulo: Roca, 1993. 
 
GENARO, AR. (Ed.). Remington Pharmaceutical Sciences. 20
a
 ed. Easton: Mack 
Publishing Company, 2000. 
 
PRISTA, L.N. et alii. Técnica farmacêutica e farmácia Galênica. 5
a
 ed., Lisboa 
Calouste Gulbenkian, 1995, v.1.