CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

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1 CICLO	DO	ÁCIDO	CÍTRICO	
Klaide	Lopes	de	Sena	
. PRODUÇÃO DE ACETIL-COA (ACETATO ATIVADO) 
Nos	organismos	aeróbios,	glicose	e	outros	açúcares,	além	de	ácidos	graxos	e	aminoácidos	participam	da	produção	
do	grupo	acetil	da	acetil-CoA,	o	que	lhes	garante	entrada	no	ciclo	do	ácido	cítrico	e,	posteriormente,	na	cadeia	
respiratória.	O	esqueleto	de	carbonos	de	açúcares	e	ácidos	graxos	acabam	constituindo	o	esqueleto	do	grupo	
acetil	da	acetil	CoA.	A	maioria	dos	aminoácidos	também	entra	no	ciclo	por	meio	da	formação	de	acetil-CoA,	mas	
alguns	vão	levar	à	formação	de	outros	intermediários	do	ciclo	de	Krebs.	
Olhando	especificamente	para	a	glicólise,	teremos	a	formação	de	piruvato	a	partir	da	glicose.	Esse	piruvato	vai	
sofrer	uma	reação	de	oxidação	e	será	convertido	em	acetil-CoA	e	CO2,	o	que	permite	sua	entrada	no	ciclo	do	ácido	
cítrico.	O	chamado	complexo	da	piruvato-desidrogenase	ou	PDH	que	atua	na	catálise	dessa	reação	pela	qual	
passa	o	piruvato.	Esse	complexo	é	um	composto	multienzimático	formado	por	múltiplas	cópias	de	três	enzimas,	
além	da	presença	de	cinco	cofatores,	dos	quais	quatro	são	derivados	de	vitaminas.	
É	importante	ressaltar	que	a	PDH	serve	de	protótipo	para	outros	dois	complexos	enzimáticos:	a	α-cetoglutarato-
desidrogenase,	encontrada	no	ciclo	do	ácido	cítrico,	e	α-cetoácido-desidrogenase	de	cadeia	ramificada,	presente	
nas	vias	de	oxidação	de	alguns	aminoácidos.	
O PIRUVATO É OXIDADO A ACETIL-COA E CO2 
A	 reação	 catalisada	 pelo	 complexo	 da	
piruvato-desidrogenase	 é	 irreversível	 e	
se	 trata	 de	 uma	 descarboxilação	
oxidativa,	visto	que	temos	a	eliminação	
de	um	grupo	carbonil	na	forma	de	CO2	e	
o	piruvato	é	oxidado,	levando	à	formação	
do	grupo	acetil	que	compõe	o	acetil-CoA.	
Teremos	 a	 formação	 de	 um	 NADH	 no	
processo	pela	redução	de	um	NAD+	que,	
mais	tarde,	será	utilizado	na	cadeia	respiratória	para	a	produção	de	ATP.	
O COMPLEXO DA PIRUVATO-DESIDROGENASE REQUER CINCO COENZIMAS 
O	 complexo	 piruvato-desidrogenase	 realiza	 duas	 funções,	 como	 visto:	 descarboxilação	 e	 desidrogenação	
(oxidação).	Ela	precisa	de	três	enzimas	para	conseguir	realizar	a	conversão	de	piruvato	em	acetil-CoA	e,	além	
disso,	 de	 cinco	 coenzimas	 ou	 grupos	 prostéticos	 diferentes.	 São	 eles:	 NAD,	 FAD,	 coenzima	 A,	 pirofosfato	 de	
tiamina	(TPP)	e	lipoato/ácido	lipoico.	
O	 NAD	 e	 o	 FAD	 funcionam	 como	 transportadores	 de	
elétrons,	 além	 de	 que	 o	 TPP	 atua	 como	 cofator	 para	 a	
piruvato-descarboxilase.	 A	 coenzimas	 A	 possui	 um	 grupo	
tiol	reativo	(-SH)	que	possui	um	alto	potencial	de	transferir	
o	 grupo	 acil,	 podendo,	 portanto,	 doar	 esse	 grupo	 para	
diversas	 outras	 moléculas.	 O	 quinto	 cofator,	 o	 lipoato,	
possui	 dois	 grupos	 tiol	 que	 podem	 ser	 reversivelmente	
oxidados	por	uma	ligação	dissulfeto,	situação	semelhante	ao	
que	fazem	os	resíduos	de	Cys.	Ele	atua	como	transportador	
de	elétrons	e	como	transportador	de	acilas.	
O COMPLEXO DA PIRUVATO-DESIDROGENASE CONSISTE EM TRÊS ENZIMAS DISTINTAS 
As	 enzimas	 que	 são	 responsáveis	 por	 compor	 o	 complexo	 da	 piruvato-desidrogenase	 são	 as	 seguintes:	 a	
piruvato-desidrogenase	(E1),	a	di-hidrolipoil-transacetilase	(E2)	e	a	di-hidrolipoil-desidrogenase	(E3).	A	
E2	é	o	ponto	de	conexão	para	o	grupo	prostético	lipoato,	unido	ao	grupo	ε-amino	de	um	resíduo	de	Lys	por	uma	
ligação	amida.	Possui	três	domínios:	domínio	lipoil,	contendo	os	resíduos	lipoil-Lys;	domínio	aciltransferase,	que	
contém	o	sítio	ativo	da	aciltransferase;	e	o	domínio	de	ligação	a	E1	e	a	E3.	
 
 
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O	sítio	ativo	da	E1	vai	se	ligar	ao	TPP	e	o	de	E3	está	ligado	ao	FAD	e	ao	NAD.	Por	fim,	duas	proteínas	também	fazem	
parte	do	complexo:	uma	proteína-cinase	e	uma	fosfoproteína-fosfatase.	
. REAÇÕES DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
Após	a	 formação	do	acetil-CoA	pelo	processo	de	oxidação	do	piruvato	(ou	
mesmo	de	aminoácidos	e	ácidos	graxos),	tem-se	a	possibilidade	de	se	iniciar	
o	ciclo	do	ácido	cítrico.	Primeiramente,	temos	a	doação	do	grupo	acetil	do	
acetil-CoA	para	um	composto	de	quatro	carbonos	denominado	oxaloacetato	
que,	junto	desse	grupo	acetil,	vai	formar	uma	molécula	de	citrato.	Ele,	por	
sua	vez,	vai	sofrer	uma	oxidação	e	se	tornar	isocitrato,	que	acaba	passando	
por	uma	etapa	de	descarboxilação	oxidativa	e	se	torna	α-cetoglutarato	(5	
carbonos).	Esse	composto	também	irá	sofrer	uma	descarboxilação	oxidativa	
e	 formará	 succinato	 (4	 carbonos)	 que,	 por	 meio	 de	 quatro	 etapas	
enzimáticas,	vai	levar	à	formação	do	composto	oxaloacetato,	que	reinicia	o	
ciclo.	
Durante	 todo	 esse	 longo	 processo	 que	 engloba	 várias	 reações,	 teremos	 a	
conservação	da	energia	liberada	na	oxidação	de	algumas	substâncias	do	ciclo	
na	forma	das	coenzimas	NADH	e	FADH2.	É	importante	lembrar	que	o	ciclo	de	
Krebs	 não	 está	 limitado	 ao	 fornecimento	 de	 energia,	 visto	 que	 seus	
intermediários	podem	seguir	outras	vias	metabólicas	em	que	se	encaixam,	
havendo	 necessidade	 constante	 de	 repor	 eles.	 As	 chamadas	 reações	
anapleróticas	 ou	 reações	 de	 reposição,	 como	 o	 próprio	 nome	 diz,	 são	
responsáveis	 por	 repor	 os	 intermediários	 do	 ciclo	 do	 ácido	 cítrico,	
permitindo	que	ele	continue	a	acontecer	sempre	que	a	célula	precisar.	
OBS.:	em	indivíduos	eucariotos,	o	ciclo	do	ácido	cítrico	ocorre	no	interior	das	
mitocôndrias,	mais	especificamente	na	matriz	mitocondrial.	Já	em	espécies	
procariotas,	 teremos	 a	 disposição	 das	 enzimas	 e	 proteínas	 presentes	 nas	
reações	 no	 citosol,	 sendo	 que	 a	 membrana	 plasmática	 passa	 a	 funcionar	
como	as	cristas	mitocondriais	que	não	possuem.	
As	mitocôndrias	possuem	enzimas	que	são	capazes	de	converter	alguns	aminoácidos	em	α-cetoglutarato,	em	
succinil-CoA	ou	oxaloacetato,	introduzindo-os	no	ciclo	do	ácido	cítrico	através	de	outros	intermediários	que	não	
o	Acetil-CoA.	
O CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO TEM OITO ETAPAS 
❶	Formação	do	citrato:	a	formação	do	citrato	vai	se	dar	por	meio	da	condensação	de	Claisen	das	substâncias	
acetil-CoA	e	oxaloacetato,	em	uma	reação	catalisada	pela	enzima	citrato-sintase.	Essa	enzima	primeiro	se	liga	à	
molécula	 de	 oxaloacetato	 e	 sofre	 uma	 variação	 conformacional,	 criando	 um	 sítio	 de	 ligação	 para	 o	 segundo	
substrato,	a	acetil-CoA.	Antes	de	chegarmos	ao	citrato	em	si,	teremos	a	formação	de	um	intermediário	tio	éster	
conhecido	como	Citroil-CoA	que,	hidrolisado	por	ajuda	da	enzima	graças	a	uma	outra	alteração	conformacional	
que	sofre,	vai	liberar	um	citrato	e	uma	coenzima	A	(CoA-SH).	Esse	CoA-SH	pode	ser	utilizado	novamente	para	
uma	 próxima	 descarboxilação	 oxidativa	 de	 um	 piruvato	 pelo	 complexo	 PDH.	 É	 uma	 reação	 irreversível	
exergônica.	
	
	
	
	
	
 
 
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❷	 Formação	 do	 isocitrato	 via	 cis-aconitato:	 a	 enzima	 aconitase,	 também	 conhecida	 como	 aconitato-
hidratase,	vai	realizar	a	conversão	de	citrato	em	isocitrato,	com	a	presença	de	um	intermediário	entre	as	duas	
substâncias	 chamado	de	cis-aconitato.	 Vai	 ocorrer	 da	 seguinte	 forma:	 por	meio	de	uma	 reação	 reversível	 e	
usando	o	seu	centro	de	 ferro-enxofre,	a	enzima	aconitase	vai	receber	o	seu	substrato	e,	ao	mesmo	tempo,	vai	
realizar	a	desidratação	dele	e	uma	posterior	reidratação	(adicionar	H2O).	O	que	vai	diferir	o	citrato	do	isocitrato	
será	a	posição	do	–H	e	do	–OH.	
	
	
	
	
	
	
	
	
❸	Oxidação	do	isocitrato	a	α-cetoglutarato	e	CO2:	a	enzima	isocitrato-desidrogenase	vai	ser	responsável	
por	 catalisar	 a	 conversão	 de	 isocitrato	 em	 α-cetoglutarato,	 possuindo	 um	 intermediário	 conhecido	 como	
oxalosuccinato.	Trata-se	de	uma	reação	de	descarboxilação	oxidativa	irreversível	e	exergônica.	O	oxalosuccinato	
só	vai	sair	do	sítio	ativo	da	enzima	quando	sofrer	uma	descarboxilação	e	se	converter	em	α-cetoglutarato,	visto	
que	o	íon	Mn2+	presente	nesse	sítio	ativo	vai	interagir	com	o	grupo	carbonil	do	oxalosuccinato	intermediário.	Um	
detalhe	é	que	a	enzima	isocitrato-desidrogenase	possui	dois	tiposdiferentes:	um	tipo	que	exige	a	presença	do	
NAD+	como	aceptor	de	elétrons	que	se	encontra	muito	na	matriz	mitocondrial	e	faz	parte	do	ciclo	do	ácido	cítrico,	
e	uma	que	exige	NADP+	que	também	está	presente	na	matriz	e	no	citosol	da	célula,	estando	presente	nas	reações	
de	redução	anabólicas.	
	
 
 
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❹	Oxidação	do	α-cetoglutarato	a	succinil-CoA	e	CO2:	aqui	teremos	outra	descarboxilação	oxidativa	que	vai	
converter	 α-cetoglutarato	 em	 succinil-CoA,	 uma	 substância	 de	 quatro	 carbonos.	 Trata-se	 de	 uma	 reação	
irreversível	e	exergônica.	O	chamado	complexo	da	α-cetoglutarato-desidrogenase	que	realiza	a	catálise	da	
reação	e,	evolutivamente,	é	muito	similar	ao	complexo	da	piruvato-desidrogenase	(PDH).	Possui	três	enzimas	
homólogas	à	E1,	E2	e	E3,	além	de	TPP,	FAD,	NAD,	coenzima	A	e	lipoato.	As	diferenças	residem	nos	sítios	de	cada	
múltiplo	de	enzima	que	possui	certa	especificidade	para	compostos	diferentes:	um	para	piruvato	e	outro	para	α-
cetoglutarato.	
	
	
	
	
	
❺	 Conversão	 de	 succinil-CoA	 a	
succinato:	trata-se	de	uma	fosforilação	ao	nível	do	substrato,	visto	que	a	enzima	conhecida	como	succinil-CoA-
sintetase	 ou	 succinato-tiocinase	 é	 fosforilada	 em	 um	 resíduo	 His	 durante	 a	 conversão	 de	 succinil-CoA	 a	
succinato.	Após	ser	fosforilada,	esse	grupo	fosfato	que	ela	adquiriu	vai	ser	transferido	ou	a	um	ADP	ou	a	um	GDP.	
Isso	ocorre,	pois	temos	dois	tipos	dessa	enzima:	a	que	tem	afinidade	pelo	ADP	e	a	que	tem	afinidade	pelo	GDP.	
Ao	transferir	esse	grupo	fosfato,	teremos	a	formação	de	GTP	ou	ATP.	Esse	GTP	pode	doar	o	seu	grupo	fosfato	
para	um	ADP	e	formar	um	ATP	em	uma	reação	reversível	catalisada	pela	enzima	nucleosídeo-difosfato-cinase.	
Não	 teremos	 variação	de	 energia,	 visto	 que	ATP	 e	GTP	 são	 energicamente	 equivalentes.	 Teremos	 também	a	
liberação	de	uma	coenzima	A	(CoA-SH),	que	atuava	como	transportador	do	grupo	succinil	no	succinil-CoA.	
	
	
	
	
	
	
	
❻	 Oxidação	 do	 succinato	 a	 fumarato:	 trata-se	 de	 uma	 oxidação	 promovida	 pela	 enzima	 succinato-
desidrogenase,	 uma	 enzima	 que	 possui	 três	 grupos	 ferro-enxofre	 diferentes	 e	 uma	 molécula	 de	 FAD	
covalentemente	ligada.	Essa	enzima	fica	aderida	à	membrana	interna	da	mitocôndria	e	faz	com	que	os	elétrons	
que	venham	da	oxidação	do	succinato	passe	pelo	FAD	e	pelos	grupos	de	ferro-enxofre	e	entrem	na	cadeia	de	
transportadores	de	elétrons	da	membrana	mitocondrial	interna.	Teremos	a	conversão	de	succinato	em	fumarato	
e	a	formação	de	FADH2.	
	
	
	
	
	
	
 
 
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❼	Hidratação	do	fumarato	a	malato:	temos	aqui	a	conversão	de	fumarato	em	L-malato,	uma	reação	catalisada	
pela	 enzima	 fumarase	 ou	 fumarato-hidratase.	 O	 intermediário	 é	 um	 carbânion.	 A	 enzima	 é	 muito	
estereoespecífica,	visto	que,	na	reação	direta,	só	promove	a	conversão	da	dupla	ligação	trans	do	fumarato	e	não	
da	dupla	ligação	cis	do	malato	(isômero	cis	do	fumarato).	Da	mesma	maneira,	na	reação	inversa,	a	enzima	não	
consegue	catalisar	uma	conversão	de	D-malato,	apenas	de	L-malato.	
	
	
	
	
	
	
	
	
❽	 Oxidação	 do	 malato	 a	 oxaloacetato:	 última	 reação	 do	 ciclo	 do	 ácido	 cítrico,	 a	 enzima	 L-malato-
desidrogenase,	 ligada	 a	 uma	molécula	 de	NAD+,	 vai	 ser	 responsável	 por	 catalisar	 a	 oxidação	do	 L-malato	 a	
oxaloacetato,	formando	NADH	no	processo.	Assim,	teremos	a	renovação	do	oxaloacetato	e,	portanto,	o	recomeço	
do	ciclo.	
	
	
	
	
	
	
A ENERGIA DAS OXIDAÇÕES DO CICLO É CONSERVADA DE MANEIRA EFICIENTE 
Com	as	reações	do	ciclo	do	ácido	cítrico	esmiuçadas	acima,	percebe-se	que	a	energia	produzida	nas	reações	de	
oxirredução	foi	eficientemente	conservada	por	meio	da	redução	de	três	NAD+	e	um	FAD,	além	da	produção	de	
uma	molécula	de	ATP	(GTP).	Apesar	de	o	saldo	energético	na	forma	de	ATP	ser	mínimo	no	ciclo	de	Krebs,	os	
aceptores	de	hidrogênio	e	elétrons	produzidos	em	uma	rodada	vão	permitir	a	formação	de	um	número	elevado	
de	 moléculas	 de	 ATP	 na	 fase	 da	 fosforilação	 oxidativa.	 Também	 foram	 dispensadas	 duas	 moléculas	 de	 gás	
carbônico	 (CO2),	 sendo	 que	 essas	 duas	moléculas	 não	 são	 as	 provenientes	 do	 grupo	 acetil	 do	 acetil-CoA	 na	
primeira	rodada	em	que	ele	é	inserido	no	ciclo.	Serão	necessárias	mais	rodadas	para	que	esses	dois	carbonos	do	
grupo	acetil	saia	do	ciclo.	
POR QUE A OXIDAÇÃO DO CITRATO É TÃO COMPLICADA? 
Parece	algo	muito	complicado	e	contra	o	princípio	de	economia	máxima	de	energia	que	as	células	realizem	um	
processo	tão	prolongado	que	é	o	ciclo	de	Krebs	apenas	para	converter	um	composto	de	dois	carbonos	em	gás	
carbônico	(CO2).	Entretanto,	deve-se	pensar	que	a	função	energética	não	é	a	única	da	qual	participa	o	ciclo	do	
ácido	cítrico.	Seus	intermediários	produzidos	nas	reações,	além	de	serem	repostos	por	outras	substâncias	(como	
o	 oxaloacetato	 e	 o	 α-cetoglutarato	 produzidos	 a	 partir	 de	 aspartato	 e	 glutamato,	 respectivamente),	 podem	
participar	de	outras	vias	biossintéticas	no	organismo.	
 
 
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Klaide	Lopes	de	Sena	
Além	 disso,	 se	 as	 células	 aeróbias	 fazem	 todo	 esse	
processo	do	ciclo	do	ácido	cítrico	é	porque	certamente	é	
vantajoso	 evolutivamente	 falando.	 Alguns	
microrganismos	 atuais	 (bactérias	 anaeróbias)	 utilizam	
uma	 espécie	 de	 ciclo	 de	 Krebs	 incompleto	 não	 com	
função	 energética,	 mas	 como	 método	 de	 obter	 os	
intermediários	presentes	nele.	Eles	 conseguem	realizar	
as	 três	primeiras	 reações	do	ciclo,	mas	não	conseguem	
converter	α-cetoglutarato	em	succinil-CoA	pela	 falta	do	
complexo	 de	 α-cetoglutarato-desidrogenase	 em	 sua	
célula.	 Entretanto,	 esses	 organismos	 possuem	 enzimas	
que	 permitem	 o	 caminho	 inverso	 a	 partir	 do	
oxaloacetato,	 sendo	 que	 convertem	 esse	 em	 malato	 e,	
posteriormente,	 em	 fumarato,	 em	 succinato	 e,	 por	 fim,	
em	 succinil-CoA.	 Esses	 intermediários	 serão	 usados	
como	 produtos	 na	 biossíntese	 de	 substâncias,	 como	
aminoácidos,	nucleotídeos,	heme,	dentre	outras.	Pode-se	
até	 pensar	 que	 o	 NADH	 reduzido	 na	 descarboxilação	
oxidativa	do	Isocitrato	seja	usado	com	função	energética,	
mas	 na	 verdade	 ele	 é	 reciclado	 como	 NAD+	 na	 reação	
inversa	de	conversão	de	oxaloacetato	em	malato.	
OS COMPONENTES DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO SÃO 
IMPORTANTES INTERMEDIÁRIOS DA BIOSSÍNTESE 
Em	organismos	aeróbios,	o	ciclo	do	ácido	cítrico	
é	 uma	 via	 anfibólica,	 já	 que	 atua	 tanto	 no	
catabolismo	 oxidativo	 visto	 acima	 quanto	 na	
produção	 de	 substâncias	 utilizadas	 como	
precursoras	para	outras	vias.	Como	exemplo,	o	α-
cetoglutarato	 e	 o	 oxaloacetato	 podem	 ser	
convertidos	 nos	 aminoácidos	 glutamato	 e	
aspartato	 e,	 por	 meio	 deles,	 em	 outros	
aminoácidos	 importantes	 para	 o	 corpo.	 Além	
disso,	 também	 atuam	 na	 produção	 de	
nucleotídeos	de	purinas	e	pirimidinas.	A	succinil-
CoA	 vai	 ser	 um	 intermediário	 importante	 na	
produção	 do	 anel	 porfirínico	 dos	 grupos	 heme,	
que	 atuam	 no	 transporte	 de	 oxigênio	 (na	
hemoglobina	 e	 na	 mioglobina)	 e	 como	
transportador	de	elétrons	(nos	citocromos).	
REAÇÕES ANAPLERÓTICAS REPÕEM OS INTERMEDIÁRIOS DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
Enquanto	os	intermediários	do	ciclo	do	ácido	cítrico	vão	sendo	utilizados	em	outras	vias	do	metabolismo,	eles	
são	 repostos	 pelas	 chamadas	 reações	 anapleróticas.	 Geralmente,	 tem-se	 um	 equilíbrio	 entre	 a	 saída	 de	
 
 
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intermediários	e	a	entrada	por	reações	anapleróticas,	para	que	sempre	haja	um	número	constante	de	substâncias	
essenciais	ao	ciclo	de	Krebs.	
Um	exemplo	de	reação	anaplerótica	é	uma	que	ocorre	muito	no	fígado	e	nos	rins,	que	é	a	conversão	de	piruvato	
em	oxaloacetato.	Isso	ocorre	por	meio	de	uma	reação	de	carboxilação	do	piruvato	pela	adição	de	CO2,	reação	essa	
catalisada	pela	enzima	piruvato-carboxilase.	Essa	enzima	de	regulação	é	essencialmente	inativa	na	ausência	de	
acetil-CoA,	 seu	 regulador	 alostéricopositivo.	 Assim,	 quando	 temos	 uma	 grande	 quantidade	 de	 acetil-CoA	
disponível,	ela	atua	convertendo	mais	piruvato	em	oxaloacetato	para	que	ele	corresponda	à	quantidade	do	acetil-
CoA	e	produza	mais	citrato.	
Um	 outro	 exemplo	 é	 a	 ação	 da	 enzima	 fosfoenolpiruvato-carboxilase,	 que	 também	 realiza	 a	 conversão	 de	
fosfoenolpiruvato	em	oxaloacetato.	Um	regulador	dessa	enzima	é	o	intermediário	glicolítico	frutose-1,6-bifosfato	
que,	em	excesso,	prova	que	o	ciclo	do	ácido	cítrico	está	processando	muito	lentamente	o	piruvato,	por	isso	ela	
produz	mais	oxaloacetato	para	acelerar	esse	ciclo.	
. REGULAÇÃO DO CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
Por	meio	de	moduladores	alostéricos	e	modificação	covalente,	temos	uma	regulação	das	reações	que	ocorrem	no	
ciclo	 do	 ácido	 cítrico.	 É	 importante	 que	 haja	 essa	 regulação	 dos	 intermediários	 do	 ciclo	 para	 que	 não	 haja	
superprodução	ou	falta	de	substâncias	essenciais	para	seu	funcionamento.	A	regulação	vai	ocorrer	em	dois	níveis:	
na	conversão	de	piruvato	à	acetil-CoA	pela	ação	do	complexo	da	piruvato-desidrogenase	e	na	entrada	do	acetil-
CoA	no	ciclo	de	Krebs	por	meio	da	ação	da	enzima	citrato-sintase.	Esse	acetil-CoA	vem	de	outras	vias	que	não	a	
glicolítica,	sendo	que	a	maioria	das	células	produz	pela	oxidação	de	ácidos	graxos	e	certos	aminoácidos.	O	ciclo	
do	ácido	cítrico	também	é	regulado	nas	reações	da	isocitrato-desidrogenase	e	da	α-cetoglutarato-desidrogenase.	
	
A PRODUÇÃO DE ACETIL-COA PELO COMPLEXO PIRUVATO-DESIDROGENASE É REGULADA 
O	 complexo	 da	 PDH	 em	 mamíferos	 é	
fortemente	 regulado	 alostericamente	 pelos	
produtos	da	reação	que	atua.	ATP,	acetil-CoA	
e	NADH	 inibem	 fortemente	 a	 ação	 da	PDH	
quando	 estão	 em	 alta	 quantidade,	 além	 de	
que	 ácidos	 graxos	 também	 atuam	 nessa	
inibição	 alostérica	 quando	 estão	 em	 altas	
quantidades.	Por	outro	 lado,	a	presença	de	
AMP,	CoA	e	NAD+	ativam	alostericamente	o	
complexo	 da	 PDH.	Olhando	 pela	 reação	 de	
conversão	 do	 piruvato	 em	 acetil-CoA,	
quando	temos	grande	ocorrência	dessa	reação	e,	portanto,	grande	produção	de	NADH,	ATP	e	acetil-CoA,	teremos	
uma	inativação	da	enzima	para	evitar	superprodução	e,	quando	temos	muitos	reagentes	disponíveis,	teremos	
uma	ativação	da	enzima	para	que	não	haja	falta	de	acetil-CoA.	
Além	disso,	como	já	dito	anteriormente,	o	complexo	da	PDH	possui	três	enzimas	base	(E1,	E2	e	E3)	e	duas	proteínas	
de	 regulação	 cujo	 único	 propósito	 é	 ativar	 ou	 desativar	 a	 PDH.	 A	 primeira	 delas	 é	 a	 proteína	 piruvato-
desidrogenase-cinase	que,	na	presença	de	grande	quantidade	de	ATP,	é	ativada	e	fosforila	um	resíduo	de	Ser	
específico	 em	 uma	 das	 duas	 subunidades	 E1,	 inativando	 o	 complexo	 da	 PDH.	 Quando	 temos	 uma	 baixa	
concentração	de	ATP,	a	piruvato-desidrogenase-cinase	vai	ser	inativada	e	uma	outra	proteína,	a	fosfoproteína-
fosfatase	irá	entrar	em	ação,	promovendo	a	hidrólise	do	grupo	fosfato	do	complexo	da	PDH	e,	portanto,	ativando	
essa	enzima.	
O CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO É REGULADO NAS TRÊS ETAPAS EXERGÔNICAS 
 
 
8 CICLO	DO	ÁCIDO	CÍTRICO	
Klaide	Lopes	de	Sena	
O	fluxo	de	metabólitos	no	ciclo	do	ácido	cítrico	é	fortemente	regulado,	de	modo	que	a	velocidade	desse	fluxo	é	
modulada	 pela	 disponibilidade	 de	 substrato,	 inibição	 pelos	 produtos	 acumulados	 e	 inibição	 alostérica	 por	
retroalimentação	 das	 enzimas	 que	 catalisam	 as	
etapas	iniciais	do	ciclo.	As	três	etapas	limitantes	do	
ciclo	são	aquelas	em	que	temos	reações	fortemente	
exergônicas.	
Primeiramente,	 a	 alta	 concentração	 de	 NADH	 vai	
agir	 na	 inibição	 de	 ambas	 as	 reações	 de	
desidrogenação	 e	 também	 inibe	 a	 enzima	malato-
desidrogenase,	 fazendo	 com	 que	 tenhamos	 uma	
baixa	 concentração	 de	 oxaloacetato	 e,	 portanto,	
diminuição	da	velocidade	do	ciclo.	Algumas	outras	
relações	importantes	são:	
• A	succinil-CoA	em	alta	concentração	inibe	a	
α-cetoglutarato-desidrogenase	 e	 a	 citrato-
sintase;	
• O	citrato	bloqueia	a	citrato-sintase;	
• O	produto	final,	ATP,	inibe	a	citrato-sintase	
e	a	 isocitrato-desidrogenase,	 enquanto	que	
o	 ADP	 é	 um	 ativador	 alostérico	 da	 enzima	
citrato-sintase;	
• A	 alta	 concentração	 do	 íon	 Ca2+	 indica	
necessidade	 muita	 energia	 para	 contração	
muscular,	 então	 ele	 vai	 ativar	 isocitrato-
desidrogenase	 e	 a	 α-cetoglutarato-
desidrogenase,	 assim	 como	 ativa	 o	
complexo	da	PDH.