Cromossomos sexuais

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Herança ligada aos cromossomos sexuais
Referências: Genética Humana de Maria Osório e Genética Médica Thompson & Thompson
Epigenética: Refere-se ao estudo dos fatores herdados que modificam a expressão dos genes sem alterar a sequência de DNA, envolve o entendimento de fatores de regulação e modificação do DNA para ativação ou inibição, ou silenciamento de um gene que vai modular a característica ou função expressa por aquela célula, o que pode determinar um tipo de fenótipo em certos indivíduos.
Epigenoma: É o conjunto de modificações bioquímicas da cromatina que determina uma informação genética, refletindo o status epigenético da cromatina de uma célula. O epigenoma age diretamente no transcriptoma (parte da cromatina a ser transcrita).
Silenciamento gênico: modificações químicas no gene para impedir sua expressão.
 Metilação do DNA
É um mecanismo de silenciamento gênico no qual há a retirado do hidrogênio e adição de um grupo metil mediado por catalizador (DNA metiltransferase) ao carbono 5 da base nitrogenada citosina, tornando a inativa e alterando a sequência de genes expressos. A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas que causam a compactação da cromatina (cromatina fica espiralizada envolvida por histonas) impedindo que a enzima RNA-polimerase se ligue à molécula. Dessa forma não ocorre a expressão gênica, uma vez que a RNA-polimerase é a enzima responsável pela transcrição, ou seja, pela síntese de RNA a partir da informação contida na fita do DNA. Normalmente, regiões da molécula de DNA nas quais não existem genes ativos na cromatina (heterocromatina) são notadamente compactadas e metiladas.
Essa metilação gênica pode acontecer como um mecanismo de regulação para seleção e expressão de certos genes, pode acontecer de forma natural para gerar a diferenciação celular e adaptação celular, mas também em laboratório pode haver a manipulação de DNA de bactérias com metilação artificial de genes para manter ou ampliar características de interesse, em certas doenças envolvendo mutações gênicas pode haver a metilação de certos genes importantes, no cromossomo X em mulheres por estar em dose dupla, cerca de 85% dos genes de um cromossomo X do par é inativado aleatoriamente por metilação e compactação do DNA no período embrionário, para compensar a dose de duplicidade, essa é a chamada Hipótese de Lyon. O corpúsculo de Barr, uma região do núcleo das células das mulheres com coloração mais densa, que pode ser observada em microscópios de luz, é nada mais do que esse cromossomo X inativado. Por estar condensado, esse cromossomo pode ser visualizado mais facilmente durante a intérfase. Por isso diz se que as mulheres tem um mosaicismo somático, por parte das células do nosso corpo feminino poder ter um cromossomo X inativo paterno ou um cromossomo X inativado materno.
Esse processo de inativação do X é mediado por um gene XIST contido no cromossomo X, esse gene faz com que ele coordene a própria metilação e condensação do cromossomo X em que ele está contido, tornando o cromossomo inativo, já no outro cromossomo X que não é inativado vai haver a metilação do gene XIST e o silenciamento desses genes garantindo a ativação desse outro cromossomo X, falhas ou silenciamento desse gene XIST faz com que o cromossomo não possa ser silenciado e assim haverá a expressão em dose dupla de ambos os genes contidos no X, gerando anomalias.
OBS: Visualmente em homens normais não possuem corpúsculo de barr, e em mulheres normais possuem apenas um corpúsculo de Barr, a percepção de mais de um corpúsculo é indicativo de aneuploidias, por exemplo, numa anomalia de cariótipo 47, XXX, serão vistos dois corpúsculos de barr, ou 47, XXY onde será visto um corpúsculo de barr.
Síndromes envolvendo os cromossomos sexuais
Síndrome de Turner
· Cariótipo: 45, X0 ou 45, X (não é possível visualizar o corpúsculo de Barr, ele vai está ausente)
· Tipo de mutação: Aneuploidia dos cromossomos sexuais 
· Propensão maior por sexo: Meninas.
· Expectativa de vida: normal.
· Características clínicas: Baixa estatura, pescoço alado, atraso na maturação sexual e tórax amplo em escudo com hipertelorismo mamilar (distância entre os mamilos), implantação baixa dos cabelos na nuca, amenorréia primária (sem menstruação), anomalias renais, cardiovasculares (coarctação aórtica) e linfáticas (linfedemas), dificuldades na percepção espacial, matemática e fluência verbal; imaturidade emocional. Bebês com esta síndrome freqüentemente têm edema no dorso dos pés, às vezes em mãos e pés juntos.
Polissomia do X
Dentro dessas polissomias do X o mais comum é a 47, XXX ou XXY, sendo o aumento do número de cromossomos X no cariótipo muito ligado a uma maior propensão ao retardo mental.
 Síndrome de Klinefelter
· Cariótipo: o mais comum é 47, XXY, apesar de existir variações como 48, XXXY e 49, XXXXY 
· Tipo de mutação: Aneuploidia dos cromossomos sexuais, nesse caso haverá a apresentação de um ou mais corpúsculos de Barr no homem. 
· Propensão maior por sexo: Meninos.
· Expectativa de vida: normal.
· Características clínicas: Homens altos e magros, com pernas longas e tórax curto, dificuldades verbais, de leitura e de escrita, na memória a curto prazo, desatenção, incoordenação motora, puberdade com sinais de hipogonadismo e caracteres sexuais secundárias pouco desenvolvidos, ginecomastia, infertilidade é bastante comum, oligospermia (ouça produção de espermatozóides viáveis) ou azoospermia (nenhuma produção de esperma). Na vida adulta, a persistência da deficiência androgênica pode resultar em diminuição do tônus muscular, uma perda da libido e diminuição da densidade mineral óssea, mas com acompanhamento médico e terapias hormonais é possível esse paciente viver a vida normalmente.
Triplo X ou Síndrome da Super- fêmea 
· Cariótipo: o mais comum é 47, XXX apesar de haver variantes 48, XXXX e 49,XXXXX. 
· Tipo de mutação: Aneuploidia de par sexual, apresentação de 2 ou mais corpúsculos de Barr.
· Propensão maior por sexo: Meninas.
· Expectativa de vida: normal.
· Características clínicas: fenótipo geralmente normal, atraso intelectual, dificuldades em engravidar, deficiência mental leve (65% dos casos), dificuldades verbais e na memória e curto prazo, incoordenação motora leve, desatenção, imaturidade social, quanto maior o número de cromossomos X nas variantes maior o grau de deficiência mental e incidência de malformações.
· Aspecto:
	
 
Polissomia do Y
Mutação cromossômica sexual que gera o aumento do número de cromossomos sexuais, no caso esse aumento é de cromossomos Y, sendo a mais comum a do cariótipo 47, XYY, sendo o aumento do número de cromossomos Y no cariótipo muito ligado a uma maior propensão ao retardo mental e comportamento agressivo.
Duplo Y ou Síndrome do Super macho:
· Cariótipo: o mais comum é 47, XYY apesar de haver variantes 48, XYYY.
· Tipo de mutação: Aneuploidia de par sexual, não será possível visualizar o corpúsculo de Barr, ele estará ausente.
· Propensão maior por sexo: Meninos.
· Expectativa de vida: normal.
· Características clínicas: fenótipo geralmente normal, estatura alta, atraso intelectual, problemas de comportamento e dificuldades de relacionamento com as pessoas, deficiência mental moderada, que contribui para o comportamento agressivo que apresentam; dificuldades verbais, possível incoordenação motora fina e problemas de conduta, crises convulsivas e anormalidades eletroencefalográficas. 
· Aspecto:
 
Distúrbio no desenvolvimento sexual e gonodal
A herança ligada ao sexo corresponde aos genes situados nos cromossomos sexuais, cromossomo X e Y, sendo o homem XY e a mulher XY. Sabe-se que no sexo masculino os cromossomos X e Y, apresentam poucas regiões homólogas, tendo em comum apenas as regiões pseudoautossômicas para realizar pareamento (pontas dos braços curtos e longos dos cromossomos), motivo pelo qual a maioria dos genes situados no X não tem lócus correspondente no Y, cromossomo mais curto. Esse cromossomo Y é o responsável por poucosgenes, entre os quais os relacionados com a determinação do sexo masculino, genes para estatura, tamanho dentário e fertilidade. Entre os primeiros, há o gene HYS, que se relaciona com a produção de um antígeno de membrana, denominado antígeno H-Y (histocompatibilidade Y), e o gene SRY, que desempenha um papel crítico na determinação do sexo gonadal. Tanto o Y quanto o X possuem lócus para determinação do sexo masculino, havendo ainda alguns genes nos cromossomos autossômicos que influenciam na formação dos caracteres sexuais. 
Antes desse processo de formação gonodal, os cromossomos X e Y ali presentes podem trocar material durante a meiose, realizando crossing-over entre eles na região pseudoautossômica, conduto essas trocas por falhas no processo podem acontecer em outras regiões como a parte centromerica, onde fica o gene SRY, responsável pela diferenciação gonadal masculina, fazendo com que esse gene fique no cromossomo X, e não no cromossomo Y. Com isso devido a esse erro na reprodução a prole que receber esse cromossomo X com o gene SRY será um indivíduo XX com fenótipo masculino, e o indivíduo que receber o cromossomo Y sem o gene SRY, será XY com fenótipo feminino, esse processo faz com que haja o chamado hermafroditismo quando o individuo desenvolve caracteres sexuais diferentes das determinadas pelo seu genótipo.
O pseudo hemafroditismo é dito quando os indivíduos que possuem tecido gonodal de um sexo compatível, porém com genitália ambígua, 46, XX com genitália masculina, 46, XY com genitália feminina.
 • Pseudo-hermafrodita feminina vai ter como características Hiperplasia adrenal congênita, defeito na biossíntese de cortisol, ação excessiva de hormônios masculinos (desde a vida intrauterina) com, entretanto, ovário normal, há masculinização da genitália externa - mesmo que não seja uma genitália masculina em si, tratamento feito com reposição hormonal a partir do momento que essa condição é diagnosticada.
• Pseudo-hermafrodita masculino: hormônios masculinos não se ligam aos seus receptores, genitália externa feminina com fundo cego + testículos no abdome/canal inguinal.
No processo de desenvolvimento da gônada que perdura até a 6ª semana, não havendo diferenciação cromossômica X ou Y neste tempo. Dentre os distúrbios que podem acontecer, temos a deleção no cromossomo Y (nos genes TDF e SRY: responsáveis pela formação dos testículos). Esse cenário promove o não desenvolvimento da genitália masculina, já que a rota de desenvolvimento foi desviada permitindo que a rota ovariana seja seguida. Entretanto, estudos mostraram esse distúrbio mesmo em indivíduos que possuem esses genes expressos com isso, eles descobriram que há um gene chamado de DAX 1, que quando duplicado suprime a ação do SRY. Esses eventos geram a disgenesia gonodal, que quando há a duplicação do DAX1 que bloqueia ou silencia o SRY, fazendo que no desenvolvimento da gônada haja um desvio de rota e haja a formação de um individuo com útero/ aparelho reprodutivo e características femininas, contudo infértil, já que cromossomicamente é homem, esse processo é chamado de síndrome de Swyer. 
 A herança pelo cromossomo Y é denominada herança holândrica, isto é, a transmissão se dá apenas de homem para homem. Visto que o número de genes situados no cromossomo Y é pequeno em relação ao número de genes que se localiza no X, a herança ligada ao sexo pode ser denominada também de herança ligada ao X
 
		Gabriela Sodré- MED 3°