Antifúngicos: Uso e Efeitos Adversos

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Antifúngic��  
  
Infecções fúngicas (micoses):  
  
● Micoses superficiais:  
○ Dermatomicoses  
■ Em estruturas superficiais  
queratinizadas  
■ Causada pela Tinea capitis  
(exemplo)  
○ Onicomicoses (?)  
   
● Micoses oportunistas e emergentes:  
○ Leveduras  
○ Candidíase ou candidoses   
■ Candida albicans  
➢ Cavidade oral, ducto ocular ou  
ducto vulvovaginal  
  
● Micoses profundas ou sistêmicas  
○ Paracoccidioidomicose:  
■ Lesões na mucosa oral e nasal  
■ Paracoccidioides brasiliensis  
  
Introdução  
  
● Antifúngico/antimicótico:  
○ Fármaco com ação fungicida ou  
fungistática utilizado para tratar ou  
prevenir micoses superficiais e/ou  
sistêmicas  
○ Uso dos antifúngicos:  
■ Tópico:  
➢ Pomadas, cremes, esmaltes, óleos  
essenciais  
■ Sistêmico:  
➢ Oral e intravenoso  
○ Arsenal terapêutico antifúngico tem  
aumentado nos últimos anos devido  
à demanda crescente da micologia  
média  
○ 1980 → necessidade de novas  
drogas antifúngicas  
■ Incremento nos métodos de  
diagnóstico  
■ Aumento de septicemias  
(leveduras)  
■ Procedimentos terapêuticos e  
cirúrgicos   
■ Doenças imunossupressoras →  
HIV   
➢ Alto número de mortes por  
doenças que atacavam pessoas  
com sistema imune debilitado  
  
● Célula fúngica:  
○ Membrana plasmática:  
■ Bicamada lipídica  
■ Ergosterol  
➢ Entre as macromoléculas da  
membrana  
➢ Na célula humana → colesterol  
➢ É um ponto chave para o  
mecanismo de ação dos  
antifúngicos  
➢  
○ Camada de quitina  
○ Ligações glucanas  
○ Proteínas  
○ DNA e RNA  
  
● Histórico:  
○  
○ Iodeto de potássio → usado ainda  
em algumas situações  
  
  
  
  
Antifúngicos  
  
● Fatores que afetam a atividade:  
○ Tamanho da população:  
■ Maior população → maior tempo  
necessário para a eliminação  
○ Natureza da população:  
■ Principalmente as que adquiriram  
estruturas de resistência  
○ Concentração do agente:  
■ Concentração X eficiência → não  
é linear  
○ Tempo de exposição e temperatura  
■ Temperatura intrínseca ao  
metabolismo microbiano  
○ Material/hospedeiro  
  
● Antifúngico ideal:  
○ Toxicidade seletiva:  
■ Baixos efeitos colaterais  
○ Amplo espectro de ação  
○ Não permitir a seleção de linhagens  
resistentes  
○ Não ser alérgeno  
○ Baixo custo  
○ Solubilidade em água  
○ Alta estabilidade  
○ Dinâmica farmacológica:  
■ Absorção, distribuição,  
metabolismo e excreção  
  
● Classes de antifúngicos clínicos:  
○  
○ Alvo de ação das categorias:  
■  
➢ Gama levemente limitada de  
diversidade  
○  
○ Antifúngicos nas células:  
■ Locais de ação de cada  
medicamento:  
■  
○ Antifúngicos mais usados em  
micoses cutâneas:  
■ Clotrimazol, Ciclopirox,  
Griseofulvina, Terbinafina,  
Miconazol, Nistatina, Tioconazol,  
Tolnaftato, Amorolfina, Butenafina,  
Econazol, Nistatina, Oxiconazol,  
Sertaconazol, Sulconazol,  
Terconazol  
○ Antifúngicos mais usados em  
micoses mucocutâneas:  
■ Caspofungina (equinocandinas):  
➢ Atua principalmente em Candida  
spp.  
■ Terbinafina (alilaminas):  
➢ Onicomicose (dermatófitos)  
■ Griseofulvina (antifúngico  
aromático):  
➢ Infecções fúngicas cutâneas  
○ Antifúngicos mais usados em  
micoses sistêmicas:  
  
  
■ Albaconazol, Anfotericina B,  
Anidulafungina, Aminofungina,  
Caspofungina, Cetoconazol,  
Fluconazol, Itraconazol,  
Lipossomais, Micafungina,  
Posaconasol, Ravuconazol,  
Voriconazol  
  
● Principais efeitos adversos:  
○ Anfotericina B e Nistatina:  
■ Febre, calafrios, hipotensão  
○ Flucitosina:  
■ Depressão de medula óssea  
(leucopenia e trombocitopenia)  
○ Azóis (imidazólicos e triazólicos):  
■ Náusea e vômito  
■ Cetoconazol não é recomendado  
durante a gravidez e a  
amamentação (alta toxicidade)  
○ Alilaminas:  
■ Distúrbios gastrointestinais  
■ Reações dermatológicas  
■ Eventos hepatobiliares e  
transtornos hepatológicos  
○ Morfolínicos:  
■ Principalmente em cosméticos  
■ Creme e esmalte: tolerância  
mediana, prurido, ardência,  
eritema, descamação e dermatite  
de contato  
○ Equinocandinas (caspofungina  
endovenosa):  
■ Dor de cabeça e febre  
■ Efeito hepatotóxico  
■ Liberação de histamina  
➢ Cascata de efeitos alergênicos  
■ Erupção cutânea  
  
● Combinação de drogas antifúngicas:  
○ Novas estratégias terapêuticas:  
■ Persistência de alta morbidade e  
mortalidade devido às infecções  
fúngicas sistêmicas  
■ Complexidade terapêutica de  
pacientes imunossuprimidos  
○ Vantagens:  
■ Sinergia dos agentes → somatório  
dos efeitos → doses menores  
■ Menor toxicidade para  
hospedeiros  
■ Menor possibilidade de resistência  
➢ Diferentes espectros de ação  
○ Limitações:  
■ Critérios não uniformes na  
interpretação  
■ Variações nas propriedades  
farmacocinéticas e  
farmacodinâmicas  
■ Variabilidade de estirpes  
microbianas  
➢ Variabilidade pode refletir na  
resistência e na sensibilidade  
■ Inabilidade de predizer o sucesso  
terapêutico  
  
Resistência a antimicrobianos  
  
● Conceitos:  
○ Resistência → capacidade do  
micro-organismo de crescer em  
concentrações plasmáticas da  
droga  
○ Sensibilidade → quando os  
micro-organismos não crescem  
nessas concentrações  
○ CIM (Concentração Inibitória  
Mínima) → menor concentração do  
antifúngico que inibe o crescimento  
○ CFM (Concentração Fungicida  
Mínima) → menor concentração do  
antifúngico necessária para matar o  
fungo (micrograma/mL)  
  
● Resistência clínica:  
○ Local da infecção  
○ Diagnóstico errado da doença  
○ Tratamento errado  
○ Farmacocinética desfavorável  
○ Dificuldade de adesão do paciente  
  
● Resistência microbiológica:  
○ Relacionada com as características  
do fungo  
  
  
○ Interação com o antimicrobiano  
  
● Resistência celular:  
○ Alteração do alvo da droga  
(mutação)  
○ Aumento ou diminuição da  
expressão do alvo  
■ Reconhecimento na membrana  
plasmática, por exemplo  
○ Aumento da bomba de efluxo  
■ Degradação da droga  
  
● Resistência e sensibilidade a drogas  
○ Comitês :  
■ Organizações internacionais,  
interdisciplinares e educacionais  
que promovem o desenvolvimento  
e a ampla utilização de normas e  
procedimentos laboratoriais  
padronizados  
■ CLSI: Clinical Laboratory Standard  
Institute (americano)  
■ EUCAST: European Committee on  
Antibiotic Susceptibility Testing  
(europeu)  
  
● Testes in vitro:  
○ Método de disco difusão  
■ Inoculação da célula  
leveduriforme na placa de Petri  
■ Inserção de discos em  
concentrações específicas  
■ Halo determina a zona de  
sensibilidade, resistência ou  
intermediariamente   
■ Determina se o antifúngico causa  
resistência ou não à espécie  
■  
○ Diluição em caldo (macrodiluição e  
microdiluição:  
■ A partir da concentração  
analisada, determina-se a açãodo  
fármaco  
■  
■ Determina o CIM e o CFM  
○ E-teste (difusão em gradiente; CIM):  
■ Onde o halo formado cessar, é  
possível determinar a CIM  
■  
○ Métodos automatizados (VITEK):  
■ CIM e CFM  
■ Amostra padronizada  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Mic�se� superficiai�  
Doenças causadas por fungos  
  
● Tipos de micoses:  
○ Superficiais