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Farmacologia dos Antifúngicos Introdução • As infecções por fungos em seres huma- nos aumentaram drasticamente em incidên- cia e gravidade nos últimos anos, devido so- bretudo a avanços na cirurgia, tratamento do câncer, transplantes de órgãos e MO, epi- demia de HIV e uso crescente de antimicro- bianos de amplo espectro; • Tais mudanças resultaram em quantidades aumentadas de pacientes em risco de infec- ções fúngicas; • Alguns fármacos utilizados no combate de fungos apresentam uma metabolização junto com antineoplásicos (mesmo meca- nismo de ação); • Os fungos são, assim como as células hu- manas, eucarióticas e, por isso, acabam por causar mais efeitos adversos e tem uma me- nor seletividade; • Não existem tantos antifúngicos no mer- cado por apresentarem uma maior toxici- dade, sendo apresentados, em maior fre- quência, em uma forma tópica e menos em administração sistêmica (endovenosos não são frequentes); • Essa classe apresenta muita interação me- dicamentosa, já que um de seus mecanis- mos de ação inibe uma enzima do citocromo P450, que está envolvida na metabolização de vários fármacos; • As suas formas de resistência resultam de mutações do alvo farmacológico, bombas de efluxo ou diminuição da permeabilidade ao fármaco; • As infecções fúngicas são bem comuns em pacientes imunodeprimidos, em casos de muita exposição a estresse, uso de antimi- crobianos de amplo espectro; • São divididos em: - Leveduras: seres unicelulares e ovóides, representados pela Candida; - Fungos filamentosos: são longos fila- mentos, com ramificações verdadeiras e es- truturas de frutificação; - Dimórficos: apresentam ambas as for- mas, tanto filamentosa como ovóide; • Importância: - Venenosos: A. muscaria; - Comestíveis: Agaricum bisporus; - Produção de alimentos: produção de pão e de vinho; - Produção de substâncias químicas: Pe- nicillium notatum; - Doenças no homem: onicomicose, tinea captis, candidíase inframamária. São trata- dos com antifúngicos tópicos que, mesmo que tóxico, não são absorvidos e tem seu uso liberado; • As tineas são divididas em vários tipos e são tratadas com medicamento sistêmico (fluconazol) ou - Captis: afeta o coro cabeludo; - Cruris: afeta a região da virilha; - Pedis: acomete os pés (“pé de atleta”); - Corporis: disseminada pelo corpo; • As maiores preocupações com os fungos patogênicos são: - Leveduras: Candida spp, Pneumocytis jirovecii (ambos muito frequentes em paci- entes com HIV) e Cryptococcus neofor- mans; - Dimórficos: Blastomicose, Coccicioido- micose, Histoplasmose, Esporotricose; - Mofos: Asperfillus spp, Murcomicose (Rizopus, Mucor, Absidia) e Dermatofitos; • As infecções podem ser classificadas como: - Infecções superficiais: dermatomicoses, candidíase; - Infecções sistêmicas: meningite cripto- cócica, candidíase, aspergiose pulmonar; • As infecções fúngicas estão aumentando e a sua incidência no Brasil é 2x maior, Marianne Barone (15A) Farmacoterapia – Prof. Soraia Guerra Silvares relacionado ao uso disseminado de antimi- crobiano. → • Aumento da colonização: uso de antibió- ticos acaba com a concorrência e deixa os fungos crescerem em número; - Vancomicina; - Carbapenem; - Hiperglicemia: em pacientes diabéticos permite a colonização em diferentes sítios e por espécies não-albicans; • Disseminação: duração de neutropenia, comum em uso de cateter, azotemia (ex- cesso de nitrogênio no sangue), hemodiálise, idade; • Lesão na mucosa: nutrição parenteral to- tal, quimioterapia intensa, radioterapia, ci- rurgia e doença do enxerto contra o hospe- deiro. Antifúngicos • As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativo menor que as dro- gas antibacterianas: - Fungos são eucariotos como o hospe- deiro (efeitos colaterais); - Busca-se agentes antimicóticos mais es- pecíficos; • Aumento a partir da década de 80: - Incremento dos métodos diagnósticos; - Uso de procedimentos invasivos; - Surgimento de novas doenças Imunossu- pressoras (ex: HIV); - Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novos fármacos antifún- gicos. → • Naturais: são antibióticos, produzidos por microrganismos, que inibem ou matam ou- tros microrganismos; - Polienos: angotericina e nistatina; - Griseofulvina: age no núcleo da célula do fungo, impedindo a formação de mi- crotúbulos na mitose e, com isso, não tem a divisão celular, tendo uma ação fungicida; • Sintéticos ou semi-sintéticos: tratam-se de quimioterápicos que são sintetizados em laboratório; Ex: flucitosina, derivados azólicos, ali- laminas, derivados morfolínicos, equino- candinas, nicomicinas, sordarinas e ciclopi- rox olamina Sistêmicos Tópicos Caspofungina Cetoconazol Flucitosina Ciclopirox Griseofulvina Halprogina Itraconazol Miconazol Fluconazol Nistatina Cetoconazol Terbinafina Anfoterecina B Tolnaftato Mecanismos de ação • Funções da membrana: polienos ligam- se ao ergosterol e afetam a integridade da membrana; • Síntese da parede celular: polioxinas ini- bem a síntese de quitina. Equinocandinas inibem a síndese de glucano; • Síntese de ergosterol: azóis e aliaminas inibem a síntese, impedindo a formação da membrana celular; • Formação de microtúbulos: griseoful- vina impede a agregação dos microtúbulos durante a mitose; • Síntese de ácidos nucleicos: 5-fluorocito- sina é um análogo nucleotídico que inibe a síntese de ácido nucleico, impedindo sua multiplicação; • Essa classe de drogas é muito tóxica por o ergosterol ter sua estrutura química extre- mamente semelhante com o colesterol, de forma que, o fármaco acaba exercendo sua função inclusive no colesterol, atingindo as células humanas. Causam: nefrotoxicidade (maior tropismo), hepatotoxicidade, car- diotoxicidade e anemia hemolítica; • A terbinafina é uma lioamina que age ini- bindo a enzima (esqualeno epoxidase) res- ponsável por converter o esqualeno em epó- xido de esqualeno, impedindo a formação do ergosterol, atuando de forma semelhante aos azóis, porém estes impedem a formação do ergosterol ao inibir a enzima 14-alfa-des- metilase (ela faz parte do citocromo P450 = interações medicamentosas). Antifúngicos que interferem na membrana celu- lar • São eles: - Polienos: anfoterecina B (forma parente- ral importante nas infecções sistêmicas mais graves) e nistatina (uso tópico, impor- tante na dermatite fúngica nos bebês e can- didíase na forma oral) - Azóis: fluconazol (forma oral e parente- ral), cetoconazol (via oral e tópica) e mico- nazol (tópico); - Alilaminas: terbinafina. → Mecanismo de ação • Ligam-se ao ergosterol da membrana ce- lular fúngica, resultando em uma alteração da permeabilidade; • Mecanismo adicional: dano direto a membrana através de uma cascata reações oxidativas (geração de radicais livres tóxi- cos). Anfotericina B: • É isolada a partir do Streptomyces nodosus; • Apresenta difícil administração (adminis- tra em 6hrs e se for mais rápido aumenta os efeitos adversos) e efeitos colaterais (nefro- toxicidade); • Efeitos adversos: febre, calafrios, insufi- ciência renal, hipotensão e anemia; • 1990: formulações lipídicas (alto custo). É menos nefrotóxica e não é droga de escolha; • Tratamento de micoses profundas: C. al- bicans, H. capsulatum, C.neoformans, Coc- cidioides immitis, B. dermatitidis, Asper- gillus spp. etc; • Uso sistêmico; • Em associação com Flucitosina, diminui a sua quantidade e, consequentemente, sua toxicidade, pelo seu sinergismo (apenas na forma oral); • Indicação: Aspergilose, blastomicose, candidíase disseminada,coccidioidomicose, criptococose, histoplasmose, mucormicose, esporotricose disseminada, leishmaniose americana;• Reações adversas: hipersensibilidade, ne- frotoxicidade, hipopotassemia; • Interações: cefalosporina aumenta a ne- frotoxicidade e depletores de potássio au- menta a perda. Nistatina: • É isolada a partir de Streptomyces noursei; • Apresenta atividade contra Candida spp. (via tópica e oral); • De uso tópico: encontra-se disponível principalmente na forma de pomadas e cre- mes vaginais; • Efeitos adversos: são raros (dermatite e distúrbios gastrointestinais); • Aspectos diversos: absorção pratica- mente nula, dessa forma, apresenta ação lo- cal. Na via oral, ainda não tem ação sistê- mica (usada para tratar fungos na mucosa oral, devendo ser aplicada 4x ao dia); • Perde ação em pH básico, dessa forma, não deve ser aplicada com bicarbonato. → • A classe pode ser dividida estruturalmente: - Imidazóis: apresentam dois nitrogênios no anel azol. São representados pelo mico- nazol (uso tópico) e cetoconazol (uso tópico e sistêmico); - Triazóis: apresentam três nitrogênios no anel azol. São representados pelo flucona- zol (via oral e parenteral), voriconazol (in- trovenoso e tem maior potência), itracona- zol (tópico e oral); • Mecanismo de ação: tem-se a inibição da síntese do Ergosterol ao inibir a citocromo P450 (lanosterol 14α-demetilase). A enzima alvo dos azóis (Erg11p) também está pre- sente nas células de mamíferos, além de ou- tras enzimas da família dos citocromos P450; • Espectro de ação dos triazóis: Can- dida Crypto- coccus Asper- gillus Fusa- rium Zigo- mice- tos Flu ++ +++ - - - Itra ++ ++ +++ - - Vori +++ +++ +++ ++ - Posa +++ +++ +++ ++ ++ Isav +++ +++ +++ + + Imidazóis: • Seu principal representante é o cetocona- zol; • Tem ação gungicida ou fungistático, de- pendendo de sua concentração; • Indicações: histoplasmose, coccidioido- micose e blastomicose. Atua em espécies de Candida spp. e dermatófitos; • Resistência: Candida albicans e Candida tropicalis; • Toxicidade: gástrica e hepática; • Reações adversas: náuseas, vômitos, di- arreia, sonolência; • Interações: antiácidos diminuem sua ab- sorção e anticonvulsivantes diminuem o efeito (são indutores enzimáticos e induzem a enzima que metaboliza esse fármaco), au- menta o efeito dos anticoagulantes, aumenta toxicidade das estatinas (inibe a enzima que faz parte do P450), aumenta toxicidade do sildenafil; • Imidazóis tópicos: micoses superficiais (dermatomicoses, candidíase e ptiríase ver- sicolor). Ex: miconazol, isoconazol,econazol, bi- fonazol, oxiconazol, tioconazol, clotri- mazol Triazóis: • Seu principal representante é o fluconazol; - Indicações: Candida spp. (exceto C. gla- brata e C. krusei), C. neoformans, H.capsu- latum, C. immitis, P. brasiliensis e dermató- fitos; - Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. e zigomicetos. A droga de maior espectro de ação e que abrange esses é a anfoterecina, ainda que tenha maior to- xicidade - Administração oral ou intravenosa; - Baixa toxicidade; - Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes; - Reações adversas: TGI; - Interações: diminui metabolização war- farina, aumenta ação da sulfoniluréias e au- menta efeitos do montelucast (antagonista de leucotrieno); - Aspectos diversos: pode causar insufici- ência renal, não indicado em gestante, lac- tante e menores de 3 anos de idade por difi- culdade de metabolização. Pode causar he- patoxicidade e síndrome de Stevens – John- son; • Itraconazol: - Administração oral ou intravenosa; - Amplo espectro: Candida spp., C. neo- formans, Aspergillus spp., S.schenkii, der- matófitos, fungos dematiáceos e dimórficos - Resistência: Fusarium, zigomicetos e al- gumas amostras de Aspergillus fumigatus; - Efeitos tóxicos raros - Reações adversas: TGI e impotência no uso prolongado; - Interações: rifampicina diminui seu efeito, aumenta efeito do sildenafil, au- menta toxicidade dos bloqueadores de ca- nais de cálcio (nifedipina e verapamil); • Voriconazol: - Novo triazol de amplo espectro; - Atividade contra: Candida spp., C. ne- oformans, Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp.,fungos dematiáceos e dimórficos - Resistência: zigomicetos; - Indicado no tratamento de pacientes into- lerantes ou com infecção refratária a outros antifúngicos; - Baixa toxicidade; - Reações adversas: nefro e hepatotóxico, semelhante a anfotericina; • Novos: Posoconazol e Ravuconazol (Can- dida e Fusarium); • Todas as drogas que são inibidoras do P450, que metaboliza os triazóis, acabam impedindo a sua ação e diminuindo sua con- centração. As drogas metabolizadas pela mesmo isofamília tem suas concentrações aumentadas e podem causar toxicidade. → • São utilizadas no tratamento de dermato- micoses (principalmente onicomicoses); • Possuem uso tópico e oral; • Poucos efeitos tóxicos; • Mecanismo de ação: inibem a esqualeno epoxidase, impedindo a conversão de es- qualeno em ergosterol e causa a morte dos fungos. → • Seu principal representante é a Amorol- fina; • Tratamento tópico das dermatomicoses (cremes e esmaltes); • Apresenta atividade fungicida e poucos efeitos adversos; • Mecanismo de ação: inibição da síntese de ergosterol em 2 processos enzimáticos sucessivos (redutase e isomerase), causando inibição em vias diferentes das alilaminas e derivados azólicos Antifúngicos que interferem na pa- rede celular → • Seu principal representante é a caspofun- gina e micafungina (mais facilmente en- contrada); • Mecanismo de ação: inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para a integridade da parede, resultando em uma lise da célula por não ter a síntese de glicano; • Indicações: Aspergilose invasiva, histo- plasmose, criptococose, candidíases e ativo contra pneumocystis jiroveci (p. carinii); • Aspectos diversos: metabolização hepá- tica e excreção renal, leucopenia e hipopo- tassemia; • Reações adversas: semelhantes a anfote- ricina e fluconazol. Antifúngicos que interferem na mi- tose → • É isolada a partir do Penicilium griseoful- vum; • Uso oral para tratamento de dermatofito- ses; • Atividade fungistática: Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton; • Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais, relatos de hepatotoxici- dade e efeitos teratogênicos; • Mecanismo de ação: interage com os mi- crotúbulos impedindo formação do fuso mi- tótico (inibição da multiplicação do fungo); • Indicações: onicomicose e tineas em geral; • Aspectos diversos: uso prolongado pode provocar alterações renais, hepáticas e he- matopoiética; • Reações adversas: reações cutâneas como prurido, inflamação oral, cefaleia, di- arreia; • Interações: alimentos lipídicos, aumenta absorção, contraceptivos orais e anticoagu- lantes tem seu efeito diminuído (modificam a flora intestinal que é responsável pela re- absorção), e álcool potencializa efeito dis- sulfiram (causando mais náuseas). Antifúngicos que interferem na sín- tese do ácido nu- cléico → • Atua como um antimetabólito; • Análogo da pirimidina fluorada, levando a um erro na síntese de DNA; • Via oral; • Espectro limitado: Candida spp., C. neo- formans e alguns fungos dematiáceos (cro- moblastomicoses); • Utilizada em associação com Anfotericina B ou Fluconazol; • Monoterapia – resistência: Candida spp. e C. neoformans (alterações na enzima cito- sina desaminase); • Efeitos adversos: raros (altas concentra- ções séricas); • Mecanismo de ação: ela penetra na célula através da proteína permease, com ação na citocina desaminase, que transforma a fluci- tocina em 5-fluoruracil, interferindo no me- tabolismo do ácido fólico ao inibir a timi- dato sintetase, impedindo a síntese do DNA e divisão celular Antifúngicosque interferem na sín- tese proteica → • Inibe seletivamente o fator de elongação EF2 (responsável pela translocação do ri- bossomo ao longo da cadeia polipeptídica durante a síntese proteica); • Atividade in vitro contra: C. albicans e Cryptococcus neoformans; • Em teste. Outros antifúngicos → • Uso tópico; • Mecanismo de ação: quelante de íons di e trivalentes necessários para as atividades enzimáticas e da cadeia respiratória das cé- lulas fúngicas, ao inibir a síntese da parede e causar deficiência na captação de aminoá- cidos e nutrientes; • Indicações: dermatófitos e leveduras. Pri- meira escolha em candidíase cutânea e se- cundário em onicomicose; • Aspectos diversos: contra-indicado na gravidez e em crianças menores de 10 anos. Quase exclusivamente excretado pelos rins. → • Mecanismo de ação: diminui o PH, ele- vada acidez; • Indicações: infecções fúngicas e bacteria- nas ginecológicas; • Aspectos diversos: hipersensibilidade. → • Mecanismo de ação: halogenação de pro- teínas, formando proteinatos insolúveis; • Indicações: tratamento de escolha para es- porotricose linfocutânea; • Aspectos diversos: hipersensibilidade. Mecanismos de resistência • Pode ocorrer por uma diminuição da per- meabilidade do fungo à entrada da droga; • Uma outra forma é através do bombea- mento da droga para fora da célula; • O fungo pode, também, começar a produ- zir muitas enzimas, que passam a se apre- sentarem em quantidades que impedem a ação da droga (muita enzima para pouca droga); • Pode haver uma transformação da enzima, que impede a ação da droga sobre ela; • O fundo pode, também, produzir enzimas que inativem a droga; • Mecanismos de resistência aos agentes poliênicos: a resistência é rara; - Diminuição da quantidade de ergosterol; - Acúmulo de outro esterol, diferente de ergosterol, com baixa afinidade pelos poliê- nicos; - Resistência intrínsica: C. lusitaniae e C. guilhiermondii; - Resistência secundária: C. albicans, C. glabrata e C. krusei; • Mecanismo de resistência aos azóis: mu- tação do gene ERG-11 (C14-alfa-lanosterol demetilase), ou seja, do alvo farmacológico, aumento da quantidade de enzimas ou bom- bas de efuxlo; • Resistência às equinocandinas: são raros os casos de resistência. Podem ocorrer por mutação do alvo farmacológico (gene FKS1, que sintetiza a beta-1,3-glucana sintetase) ou bomba de efluxo CDR1 e CDR2.