Farmacologia dos Antifúngicos

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Farmacologia dos Antifúngicos
Introdução 
• As infecções por fungos em seres huma-
nos aumentaram drasticamente em incidên-
cia e gravidade nos últimos anos, devido so-
bretudo a avanços na cirurgia, tratamento 
do câncer, transplantes de órgãos e MO, epi-
demia de HIV e uso crescente de antimicro-
bianos de amplo espectro; 
• Tais mudanças resultaram em quantidades 
aumentadas de pacientes em risco de infec-
ções fúngicas; 
• Alguns fármacos utilizados no combate de 
fungos apresentam uma metabolização 
junto com antineoplásicos (mesmo meca-
nismo de ação); 
• Os fungos são, assim como as células hu-
manas, eucarióticas e, por isso, acabam por 
causar mais efeitos adversos e tem uma me-
nor seletividade; 
• Não existem tantos antifúngicos no mer-
cado por apresentarem uma maior toxici-
dade, sendo apresentados, em maior fre-
quência, em uma forma tópica e menos em 
administração sistêmica (endovenosos não 
são frequentes); 
• Essa classe apresenta muita interação me-
dicamentosa, já que um de seus mecanis-
mos de ação inibe uma enzima do citocromo 
P450, que está envolvida na metabolização 
de vários fármacos; 
• As suas formas de resistência resultam de 
mutações do alvo farmacológico, bombas 
de efluxo ou diminuição da permeabilidade 
ao fármaco; 
• As infecções fúngicas são bem comuns em 
pacientes imunodeprimidos, em casos de 
muita exposição a estresse, uso de antimi-
crobianos de amplo espectro; 
• São divididos em: 
 - Leveduras: seres unicelulares e ovóides, 
representados pela Candida; 
 - Fungos filamentosos: são longos fila-
mentos, com ramificações verdadeiras e es-
truturas de frutificação; 
 - Dimórficos: apresentam ambas as for-
mas, tanto filamentosa como ovóide; 
• Importância: 
 - Venenosos: A. muscaria; 
 - Comestíveis: Agaricum bisporus; 
 - Produção de alimentos: produção de 
pão e de vinho; 
 - Produção de substâncias químicas: Pe-
nicillium notatum; 
 - Doenças no homem: onicomicose, tinea 
captis, candidíase inframamária. São trata-
dos com antifúngicos tópicos que, mesmo 
que tóxico, não são absorvidos e tem seu 
uso liberado; 
• As tineas são divididas em vários tipos e 
são tratadas com medicamento sistêmico 
(fluconazol) ou 
 - Captis: afeta o coro cabeludo; 
 - Cruris: afeta a região da virilha; 
 - Pedis: acomete os pés (“pé de atleta”); 
 - Corporis: disseminada pelo corpo; 
• As maiores preocupações com os fungos 
patogênicos são: 
 - Leveduras: Candida spp, Pneumocytis 
jirovecii (ambos muito frequentes em paci-
entes com HIV) e Cryptococcus neofor-
mans; 
 - Dimórficos: Blastomicose, Coccicioido-
micose, Histoplasmose, Esporotricose; 
 - Mofos: Asperfillus spp, Murcomicose 
(Rizopus, Mucor, Absidia) e Dermatofitos; 
• As infecções podem ser classificadas 
como: 
 - Infecções superficiais: dermatomicoses, 
candidíase; 
 - Infecções sistêmicas: meningite cripto-
cócica, candidíase, aspergiose pulmonar; 
• As infecções fúngicas estão aumentando e 
a sua incidência no Brasil é 2x maior, 
Marianne Barone (15A) Farmacoterapia – Prof. Soraia Guerra Silvares 
relacionado ao uso disseminado de antimi-
crobiano. 
 
→ 
• Aumento da colonização: uso de antibió-
ticos acaba com a concorrência e deixa os 
fungos crescerem em número; 
 - Vancomicina; 
 - Carbapenem; 
 - Hiperglicemia: em pacientes diabéticos 
permite a colonização em diferentes sítios e 
por espécies não-albicans; 
• Disseminação: duração de neutropenia, 
comum em uso de cateter, azotemia (ex-
cesso de nitrogênio no sangue), hemodiálise, 
idade; 
• Lesão na mucosa: nutrição parenteral to-
tal, quimioterapia intensa, radioterapia, ci-
rurgia e doença do enxerto contra o hospe-
deiro. 
 
Antifúngicos 
• As drogas antifúngicas tiveram um avanço 
quantitativo e qualitativo menor que as dro-
gas antibacterianas: 
 - Fungos são eucariotos como o hospe-
deiro (efeitos colaterais); 
 - Busca-se agentes antimicóticos mais es-
pecíficos; 
• Aumento a partir da década de 80: 
 - Incremento dos métodos diagnósticos; 
 - Uso de procedimentos invasivos; 
 - Surgimento de novas doenças Imunossu-
pressoras (ex: HIV); 
 - Pressão sobre a indústria farmacêutica 
para descoberta de novos fármacos antifún-
gicos. 
 
→ 
• Naturais: são antibióticos, produzidos por 
microrganismos, que inibem ou matam ou-
tros microrganismos; 
 - Polienos: angotericina e nistatina; 
 - Griseofulvina: age no núcleo da célula 
do fungo, impedindo a formação de mi-
crotúbulos na mitose e, com isso, não tem a 
divisão celular, tendo uma ação fungicida; 
• Sintéticos ou semi-sintéticos: tratam-se 
de quimioterápicos que são sintetizados em 
laboratório; 
 Ex: flucitosina, derivados azólicos, ali-
laminas, derivados morfolínicos, equino-
candinas, nicomicinas, sordarinas e ciclopi-
rox olamina 
Sistêmicos Tópicos 
Caspofungina Cetoconazol 
Flucitosina Ciclopirox 
Griseofulvina Halprogina 
Itraconazol Miconazol 
Fluconazol Nistatina 
Cetoconazol Terbinafina 
Anfoterecina B Tolnaftato 
 
Mecanismos de 
ação 
• Funções da membrana: polienos ligam-
se ao ergosterol e afetam a integridade da 
membrana; 
• Síntese da parede celular: polioxinas ini-
bem a síntese de quitina. Equinocandinas 
inibem a síndese de glucano; 
• Síntese de ergosterol: azóis e aliaminas 
inibem a síntese, impedindo a formação da 
membrana celular; 
• Formação de microtúbulos: griseoful-
vina impede a agregação dos microtúbulos 
durante a mitose; 
• Síntese de ácidos nucleicos: 5-fluorocito-
sina é um análogo nucleotídico que inibe a 
síntese de ácido nucleico, impedindo sua 
multiplicação; 
• Essa classe de drogas é muito tóxica por o 
ergosterol ter sua estrutura química extre-
mamente semelhante com o colesterol, de 
forma que, o fármaco acaba exercendo sua 
função inclusive no colesterol, atingindo as 
células humanas. Causam: nefrotoxicidade 
(maior tropismo), hepatotoxicidade, car-
diotoxicidade e anemia hemolítica;
• A terbinafina é uma lioamina que age ini-
bindo a enzima (esqualeno epoxidase) res-
ponsável por converter o esqualeno em epó-
xido de esqualeno, impedindo a formação 
do ergosterol, atuando de forma semelhante 
aos azóis, porém estes impedem a formação 
do ergosterol ao inibir a enzima 14-alfa-des-
metilase (ela faz parte do citocromo P450 = 
interações medicamentosas). 
 
Antifúngicos que 
interferem na 
membrana celu-
lar 
• São eles: 
 - Polienos: anfoterecina B (forma parente-
ral importante nas infecções sistêmicas 
mais graves) e nistatina (uso tópico, impor-
tante na dermatite fúngica nos bebês e can-
didíase na forma oral) 
 - Azóis: fluconazol (forma oral e parente-
ral), cetoconazol (via oral e tópica) e mico-
nazol (tópico); 
 - Alilaminas: terbinafina. 
 
→ 
 Mecanismo de ação 
• Ligam-se ao ergosterol da membrana ce-
lular fúngica, resultando em uma alteração 
da permeabilidade; 
• Mecanismo adicional: dano direto a 
membrana através de uma cascata reações 
oxidativas (geração de radicais livres tóxi-
cos). 
 
Anfotericina B: 
• É isolada a partir do Streptomyces nodosus; 
• Apresenta difícil administração (adminis-
tra em 6hrs e se for mais rápido aumenta os 
efeitos adversos) e efeitos colaterais (nefro-
toxicidade); 
• Efeitos adversos: febre, calafrios, insufi-
ciência renal, hipotensão e anemia; 
• 1990: formulações lipídicas (alto custo). É 
menos nefrotóxica e não é droga de escolha; 
• Tratamento de micoses profundas: C. al-
bicans, H. capsulatum, C.neoformans, Coc-
cidioides immitis, B. dermatitidis, Asper-
gillus spp. etc; 
• Uso sistêmico; 
• Em associação com Flucitosina, diminui a 
sua quantidade e, consequentemente, sua 
toxicidade, pelo seu sinergismo (apenas na 
forma oral); 
• Indicação: Aspergilose, blastomicose, 
candidíase disseminada,coccidioidomicose, 
criptococose, histoplasmose, mucormicose, 
esporotricose disseminada, leishmaniose 
americana;• Reações adversas: hipersensibilidade, ne-
frotoxicidade, hipopotassemia; 
• Interações: cefalosporina aumenta a ne-
frotoxicidade e depletores de potássio au-
menta a perda. 
 
Nistatina: 
• É isolada a partir de Streptomyces noursei; 
• Apresenta atividade contra Candida spp. 
(via tópica e oral); 
• De uso tópico: encontra-se disponível 
principalmente na forma de pomadas e cre-
mes vaginais; 
• Efeitos adversos: são raros (dermatite e 
distúrbios gastrointestinais); 
• Aspectos diversos: absorção pratica-
mente nula, dessa forma, apresenta ação lo-
cal. Na via oral, ainda não tem ação sistê-
mica (usada para tratar fungos na mucosa 
oral, devendo ser aplicada 4x ao dia); 
• Perde ação em pH básico, dessa forma, 
não deve ser aplicada com bicarbonato. 
 
→ 
• A classe pode ser dividida estruturalmente: 
 - Imidazóis: apresentam dois nitrogênios 
no anel azol. São representados pelo mico-
nazol (uso tópico) e cetoconazol (uso tópico 
e sistêmico); 
 - Triazóis: apresentam três nitrogênios no 
anel azol. São representados pelo flucona-
zol (via oral e parenteral), voriconazol (in-
trovenoso e tem maior potência), itracona-
zol (tópico e oral); 
• Mecanismo de ação: tem-se a inibição da 
síntese do Ergosterol ao inibir a citocromo 
P450 (lanosterol 14α-demetilase). A enzima 
alvo dos azóis (Erg11p) também está pre-
sente nas células de mamíferos, além de ou-
tras enzimas da família dos citocromos 
P450; 
 
 
 
• Espectro de ação dos triazóis: 
 Can-
dida 
Crypto-
coccus 
Asper-
gillus 
Fusa-
rium 
Zigo-
mice-
tos 
Flu ++ +++ - - - 
Itra ++ ++ +++ - - 
Vori +++ +++ +++ ++ - 
Posa +++ +++ +++ ++ ++ 
Isav +++ +++ +++ + + 
 
Imidazóis: 
• Seu principal representante é o cetocona-
zol; 
• Tem ação gungicida ou fungistático, de-
pendendo de sua concentração; 
• Indicações: histoplasmose, coccidioido-
micose e blastomicose. Atua em espécies de 
Candida spp. e dermatófitos; 
• Resistência: Candida albicans e Candida 
tropicalis; 
• Toxicidade: gástrica e hepática; 
• Reações adversas: náuseas, vômitos, di-
arreia, sonolência; 
• Interações: antiácidos diminuem sua ab-
sorção e anticonvulsivantes diminuem o 
efeito (são indutores enzimáticos e induzem 
a enzima que metaboliza esse fármaco), au-
menta o efeito dos anticoagulantes, aumenta 
toxicidade das estatinas (inibe a enzima que 
faz parte do P450), aumenta toxicidade do 
sildenafil; 
• Imidazóis tópicos: micoses superficiais 
(dermatomicoses, candidíase e ptiríase ver-
sicolor). 
 Ex: miconazol, isoconazol,econazol, bi-
fonazol, oxiconazol, tioconazol, clotri-
mazol 
 
Triazóis: 
• Seu principal representante é o fluconazol; 
 - Indicações: Candida spp. (exceto C. gla-
brata e C. krusei), C. neoformans, H.capsu-
latum, C. immitis, P. brasiliensis e dermató-
fitos; 
 - Sem atividade contra Aspergillus spp., 
Fusarium spp. e zigomicetos. A droga de 
maior espectro de ação e que abrange esses 
é a anfoterecina, ainda que tenha maior to-
xicidade 
 - Administração oral ou intravenosa; 
 - Baixa toxicidade; 
 - Atividade fungistática contra a maioria 
dos fungos leveduriformes; 
 - Reações adversas: TGI; 
 - Interações: diminui metabolização war-
farina, aumenta ação da sulfoniluréias e au-
menta efeitos do montelucast (antagonista 
de leucotrieno); 
 - Aspectos diversos: pode causar insufici-
ência renal, não indicado em gestante, lac-
tante e menores de 3 anos de idade por difi-
culdade de metabolização. Pode causar he-
patoxicidade e síndrome de Stevens – John-
son; 
• Itraconazol: 
 - Administração oral ou intravenosa; 
 - Amplo espectro: Candida spp., C. neo-
formans, Aspergillus spp., S.schenkii, der-
matófitos, fungos dematiáceos e dimórficos 
 - Resistência: Fusarium, zigomicetos e al-
gumas amostras de Aspergillus fumigatus; 
 - Efeitos tóxicos raros 
 - Reações adversas: TGI e impotência no 
uso prolongado; 
 - Interações: rifampicina diminui seu 
efeito, aumenta efeito do sildenafil, au-
menta toxicidade dos bloqueadores de ca-
nais de cálcio (nifedipina e verapamil); 
• Voriconazol: 
 - Novo triazol de amplo espectro; 
 - Atividade contra: Candida spp., C. ne-
oformans, Trichosporon spp., Aspergillus 
spp., Fusarium spp.,fungos dematiáceos e 
dimórficos 
 - Resistência: zigomicetos; 
 - Indicado no tratamento de pacientes into-
lerantes ou com infecção refratária a outros 
antifúngicos; 
 - Baixa toxicidade; 
 - Reações adversas: nefro e hepatotóxico, 
semelhante a anfotericina; 
• Novos: Posoconazol e Ravuconazol (Can-
dida e Fusarium); 
• Todas as drogas que são inibidoras do 
P450, que metaboliza os triazóis, acabam 
impedindo a sua ação e diminuindo sua con-
centração. As drogas metabolizadas pela 
mesmo isofamília tem suas concentrações 
aumentadas e podem causar toxicidade. 
 
→ 
• São utilizadas no tratamento de dermato-
micoses (principalmente onicomicoses); 
• Possuem uso tópico e oral; 
• Poucos efeitos tóxicos; 
• Mecanismo de ação: inibem a esqualeno 
epoxidase, impedindo a conversão de es-
qualeno em ergosterol e causa a morte dos 
fungos. 
 
→ 
• Seu principal representante é a Amorol-
fina; 
• Tratamento tópico das dermatomicoses 
(cremes e esmaltes); 
• Apresenta atividade fungicida e poucos 
efeitos adversos; 
• Mecanismo de ação: inibição da síntese 
de ergosterol em 2 processos enzimáticos 
sucessivos (redutase e isomerase), causando 
inibição em vias diferentes das alilaminas e 
derivados azólicos 
 
Antifúngicos que 
interferem na pa-
rede celular 
→ 
• Seu principal representante é a caspofun-
gina e micafungina (mais facilmente en-
contrada); 
• Mecanismo de ação: inibição da síntese 
de B-(1-3) glicano sintase, essencial para a 
integridade da parede, resultando em uma 
lise da célula por não ter a síntese de glicano; 
• Indicações: Aspergilose invasiva, histo-
plasmose, criptococose, candidíases e ativo 
contra pneumocystis jiroveci (p. carinii); 
• Aspectos diversos: metabolização hepá-
tica e excreção renal, leucopenia e hipopo-
tassemia; 
• Reações adversas: semelhantes a anfote-
ricina e fluconazol. 
 
Antifúngicos que 
interferem na mi-
tose 
→ 
• É isolada a partir do Penicilium griseoful-
vum; 
• Uso oral para tratamento de dermatofito-
ses; 
• Atividade fungistática: Trichophyton, 
Microsporum e Epidermophyton; 
• Efeitos adversos: mais comuns distúrbios 
gastrointestinais, relatos de hepatotoxici-
dade e efeitos teratogênicos; 
• Mecanismo de ação: interage com os mi-
crotúbulos impedindo formação do fuso mi-
tótico (inibição da multiplicação do fungo); 
• Indicações: onicomicose e tineas em geral; 
• Aspectos diversos: uso prolongado pode 
provocar alterações renais, hepáticas e he-
matopoiética; 
• Reações adversas: reações cutâneas 
como prurido, inflamação oral, cefaleia, di-
arreia; 
• Interações: alimentos lipídicos, aumenta 
absorção, contraceptivos orais e anticoagu-
lantes tem seu efeito diminuído (modificam 
a flora intestinal que é responsável pela re-
absorção), e álcool potencializa efeito dis-
sulfiram (causando mais náuseas). 
 
Antifúngicos que 
interferem na sín-
tese do ácido nu-
cléico 
→ 
• Atua como um antimetabólito; 
• Análogo da pirimidina fluorada, levando a 
um erro na síntese de DNA; 
• Via oral; 
• Espectro limitado: Candida spp., C. neo-
formans e alguns fungos dematiáceos (cro-
moblastomicoses); 
• Utilizada em associação com Anfotericina 
B ou Fluconazol; 
• Monoterapia – resistência: Candida spp. 
e C. neoformans (alterações na enzima cito-
sina desaminase); 
• Efeitos adversos: raros (altas concentra-
ções séricas); 
• Mecanismo de ação: ela penetra na célula 
através da proteína permease, com ação na 
citocina desaminase, que transforma a fluci-
tocina em 5-fluoruracil, interferindo no me-
tabolismo do ácido fólico ao inibir a timi-
dato sintetase, impedindo a síntese do DNA 
e divisão celular 
 
Antifúngicosque 
interferem na sín-
tese proteica 
→ 
• Inibe seletivamente o fator de elongação 
EF2 (responsável pela translocação do ri-
bossomo ao longo da cadeia polipeptídica 
durante a síntese proteica); 
• Atividade in vitro contra: C. albicans e 
Cryptococcus neoformans; 
• Em teste. 
 
Outros 
antifúngicos 
→ 
• Uso tópico; 
• Mecanismo de ação: quelante de íons di 
e trivalentes necessários para as atividades 
enzimáticas e da cadeia respiratória das cé-
lulas fúngicas, ao inibir a síntese da parede 
e causar deficiência na captação de aminoá-
cidos e nutrientes; 
• Indicações: dermatófitos e leveduras. Pri-
meira escolha em candidíase cutânea e se-
cundário em onicomicose; 
• Aspectos diversos: contra-indicado na 
gravidez e em crianças menores de 10 anos. 
Quase exclusivamente excretado pelos rins. 
 
→ 
• Mecanismo de ação: diminui o PH, ele-
vada acidez; 
• Indicações: infecções fúngicas e bacteria-
nas ginecológicas; 
• Aspectos diversos: hipersensibilidade. 
 
→ 
• Mecanismo de ação: halogenação de pro-
teínas, formando proteinatos insolúveis; 
• Indicações: tratamento de escolha para es-
porotricose linfocutânea; 
• Aspectos diversos: hipersensibilidade. 
 
Mecanismos de 
resistência 
• Pode ocorrer por uma diminuição da per-
meabilidade do fungo à entrada da droga; 
• Uma outra forma é através do bombea-
mento da droga para fora da célula; 
• O fungo pode, também, começar a produ-
zir muitas enzimas, que passam a se apre-
sentarem em quantidades que impedem a 
ação da droga (muita enzima para pouca 
droga); 
• Pode haver uma transformação da enzima, 
que impede a ação da droga sobre ela; 
• O fundo pode, também, produzir enzimas 
que inativem a droga; 
• Mecanismos de resistência aos agentes 
poliênicos: a resistência é rara; 
 - Diminuição da quantidade de ergosterol; 
 - Acúmulo de outro esterol, diferente de 
ergosterol, com baixa afinidade pelos poliê-
nicos; 
 - Resistência intrínsica: C. lusitaniae e C. 
guilhiermondii; 
 - Resistência secundária: C. albicans, C. 
glabrata e C. krusei; 
• Mecanismo de resistência aos azóis: mu-
tação do gene ERG-11 (C14-alfa-lanosterol 
demetilase), ou seja, do alvo farmacológico, 
aumento da quantidade de enzimas ou bom-
bas de efuxlo; 
• Resistência às equinocandinas: são raros 
os casos de resistência. Podem ocorrer por 
mutação do alvo farmacológico (gene FKS1, 
que sintetiza a beta-1,3-glucana sintetase) 
ou bomba de efluxo CDR1 e CDR2.