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Resumo de Agressão e Defesa no Organismo Animal I IMUNIDADE INATA A imunidade inata está presente desde o nascimento e não precisa ser aprendida através da exposição de um invasor. Oferece uma resposta imediata a invasões estranhas. Entretanto, seus componentes tratam todos os invasores estranhos basicamente do mesmo modo. Eles reconhecem somente um número limitado de substâncias de identificação (antígenos) nos invasores estranhos. No entanto, estes antígenos estão presentes em muitos invasores distintos. Ao contrário da imunidade adquirida, não possui memória e não oferece qualquer proteção contínua contra infecções futuras. As células na imunidade inata são: • Monócitos (que se desenvolvem em macrófagos) - Os monócitos se tornam macrófagos quando passam da corrente sanguínea para os tecidos. têm grande importância no processo inflamatório em nível tecidual devido a sua importância na fagocitose, eliminação de microrganismos e, principalmente, como célula apresentadora de antígenos (ajudam as células T a reconhecer os invasores e, desta forma, também participam da imunidade adquirida). • Neutrófilos - tipo mais comum de glóbulos brancos na corrente sanguínea, estão entre as primeiras células imunológicas na defesa contra infecções. Eles são fagócitos que ingerem bactérias e outras células estranhas. Os neutrófilos contêm grânulos que liberam enzimas que ajudam a matar e a digerir estas células. São produzidos e armazenados na medula óssea e liberados para o sangue periférico através de mediadores químicos produzidos pelo processo inflamatório. • Eosinófilos - podem ingerir bactérias, mas também visam as células estranhas que são demasiado grandes para serem ingeridas. Contêm grânulos que liberam enzimas e outras substâncias tóxicas quando se deparam com células estranhas, fazendo furos nas membranas das células alvo. Circulam na corrente sanguínea, mas são menos ativos contra as bactérias do que os neutrófilos e os macrófagos. Se aderem aos parasitas e ajudam a imobilizá-los e a destruí-los. Também produzem substâncias envolvidas na inflamação e reações alérgicas. • Basófilos - contêm grânulos repletos de histamina, substância liberada quando basófilos se deparam com alérgenos. A histamina aumenta o fluxo de sangue para os tecidos danificados, resultando em inchaço e inflamação. Também produzem substâncias que atraem os neutrófilos e os eosinófilos ao foco do problema. • Células natural killer - reconhecem e aderem às células infectadas ou às células cancerígenas e liberam enzimas que danificam as membranas externas destas células. São importantes na defesa inicial contra as infecções virais. Além disso, produzem citocinas que regulam algumas das funções das células T, das células B e dos macrófagos. Outros participantes na imunidade inata são: • Mastócitos - estão presentes nos tecidos. Sua função é semelhante àquela dos basófilos no sangue. Quando eles encontram um alérgeno, eles liberam histamina e outras substâncias envolvidas em reações inflamatórias e alérgicas. • Sistema de complemento - é composto por mais de 30 proteínas que atuam em sequência (cascata do complemento): Uma proteína ativa outra, que ativa outra, e assim por diante para defender contra a infecção. Elas possuem funções tanto na imunidade adquirida como na inata: ▪ Matar as bactérias diretamente ▪ Ajudar a destruir as bactérias, aderindo a elas e facilitando, deste modo, a sua identificação e ingestão por parte dos neutrófilos e dos macrófagos ▪ Atrair os macrófagos e os neutrófilos ao foco do problema ▪ Neutralizar os vírus ▪ Ajudar as células imunológicas a lembrar os invasores específicos ▪ Estimular a formação de anticorpos ▪ Intensificar a eficácia dos anticorpos ▪ Ajudar o organismo a eliminar as células mortas e os complexos imunológicos (que consistem de um anticorpo aderido a um antígeno) • Citocinas - mensageiras do sistema imunológico. Quando um antígeno é detectado, os glóbulos brancos e outras células do sistema imunológico produzem citocinas. Também participam na imunidade adquirida. Cada citocina pode apresentar uma função distinta: ▪ Estimulam a atividade: estimulam determinados glóbulos brancos a tornarem-se matadores mais eficazes e atraem outros glóbulos brancos ao foco do problema. ▪ Inibem a atividade: ajudando a concluir uma resposta imunológica. ▪ Outras citocinas, denominadas interferons, afetam a reprodução (replicação) dos vírus. IMUNIDADE ADAPTATIVA Ativada pelo contato com agentes infecciosos e sua resposta à infecção aumenta a cada exposição sucessiva ao mesmo invasor. Existem dois tipos: a imunidade humoral e a imunidade celular. A IMUNIDADE HUMORAL gera uma resposta mediada por anticorpos, produzidos pelos linfócitos B, sendo o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos reconhecem os antígenos (qualquer partícula estranha), neutralizam a infecção e elimina-os. A IMUNIDADE CELULAR gera resposta mediada pelos linfócitos T. Quando microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro das células hospedeiras, estando inacessíveis para os anticorpos circulantes, as células T promovem a destruição do microrganismo ou a morte das células infectadas, para eliminar a infecção. A imunidade adaptativa ainda pode ser classificada em: IMUNIZAÇÃO ATIVA: Ocorre quando o próprio sistema imune do indivíduo, ao entrar em contato com uma substância estranha ao organismo, responde produzindo anticorpos e células imunes (linfócitos T). Esse tipo de imunidade geralmente dura por vários anos ou até por toda vida. Os meios de se adquirir são contraindo uma doença (NATURAL) infecciosa e a vacinação (ARTIFICIAL). IMUNIZAÇÃO PASSIVA: É obtida pela transferência de anticorpos de um indivíduo imunizado para um não-imunizado. Produz uma rápida e eficiente proteção, porém é temporária, pois o indivíduo torna-se imune ao antígeno sem antes ter sido exposto ou respondido a ele, durando poucas semanas ou meses. Ocorre através da transferência de soro (anticorpos específicos) ao indivíduo não infectado em casos como tétano e picada de cobras. ▪ NATURAL: tipo mais comum, sendo caracterizada pela passagem de anticorpos da mãe para o feto por meio da placenta e também pelo leite. ▪ ARTIFICIAL: quando há a passagem de anticorpos prontos, como num soro antiofídico. CÉLULAS PRESENTES NA IMUNIDADE ADAPTATIVA Linfócitos T: responsáveis pela imunidade celular. Os receptores de antígenos dos linfócitos T reconhecem apenas fragmentos peptídicos de proteínas antigênicas que são ligados a moléculas de APC, chamadas de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), na superfície das células apresentadoras de antígeno. Linfócitos T CD4: as células T CD4+ são chamadas de células T auxiliares, porque ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos e as células fagocitárias a ingerir os microrganismos. Os linfócitos T CD4+ do subgrupo TH1 aumentam a capacidade dos fagócitos em destruir microrganismos. A diferenciação da célula T CD-4 em TH1 ocorre através da IL-12 produzida pelas células apresentadoras de antígeno (APCs). Vale enfatizar que, os linfócitos T CD-4 ou T Helper, possui subtipos os TH, como os TH1, TH17 e o TH2. Células TH17: promovem o recrutamento de leucócitos para o local da infecção e a produção de substâncias pelo tecido lesionado (como defensina). É uma ótima resposta para combater fungos e bactérias extracelulares. É uma ampla resposta inflamatória. Células TH2: ativam eosinófilos a destruir parasitas helmínticos, através da produção da IL-4 e IL-5 pelas TH2, sendo que a IL-5 irá ativar e recrutar os eosinófilos, enquanto que a IL-4 irá estimular a produção do anticorpo IgE nos linfócitos B, o IgE vai reconhecer o helminto e vai se ligar, liberando seu grânulos tóxicos. Além disso o IL-4 e o IL-13 vão aumentar a produçãode muco e o peristaltismo intestinal para colaborar na expulsão dos helmintos Linfócitos T CD8+: chamados de linfócitos T citotóxicos (CTL), porque destroem as células infectadas por microrganismos intracelulares, sendo que esses possuem vida curta e morrem conforme o antígeno é eliminado. Células T regulatórias: função de suprimir as respostas das células T para regular a resposta imune. Elas podem atuar nas células apresentadoras de antígeno (APC), fazendo com que elas diminuam a produção de moléculas coestimuladoras, diminuindo a resposta imune. Linfócitos Imaturos/Naive: São linfócitos maduros, que já passaram pelo estágio de maturação na medula, como linfócitos B, e no Timo, como os linfócitos T. Contudo, esses linfócitos ainda não tiveram contato com antígenos, sendo, portanto, classificados como “imaturos”; mas após entrar em contato com algum antígeno, se proliferam e sofrem drásticas mudanças em sua ativação fenotípica e funcional. Caso os linfócitos naive não encontrem antígenos em 1-3 meses podem sofrer apoptose. RESPOSTA IMUNE HUMORAL As moléculas de reconhecimento são constituidas por anticorpos, globulinas glicoproteicas chamadas imunoglobulinas (Ig). A imunidade humoral, ao contrário da imunidade celular, pode ser transmitida pelo plasma ou soro. Nos humanos são encontradas 5 tipos de imunoglobulinas. Ordem de concentração no plasma: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Sua estrutura geral é representada por 4 cadeias polipeptídicas. O efeito das Ig podem ser benéficas (anticorpos protegendo contra inumeros microrganismos infecciosos, toxinas) ou maléficas (alergias, anafilaxia). Os anticorpos podem recobrir certas células ou aindas agir em conjunto com o sistema complemente permitindo a distruição da célula (citólise). IgG - 80% das imunoglobulinas do organismo. Está igualmente distribuída nos compartimentos extracelulares e é a única que é normalmente atravessa a placenta. É o anticorpo principal nas respostas imunes secundárias e a única classe antitoxinas. IgA - 15-20% das imunoglobulinas do soro humano. Predominante em secreções: saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratório e genitourinário. Nestas secreções ela se une a um componente secretor e forma a IgA secretora. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas (destrutivas). O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosas. IgM - 10% do conjunto de imunoglobulinas. É encontrada principalmente no intravascular, sendo uma classe de anticorpos "precoces" (são produzidas nas fases agudas iniciais das doenças que desencadeiam resposta humoral). É encontrada também na superfície dos linfócitos B de forma monomérica, realizando a função de receptor de antígenos. IgD - presente no soro em concentrações muito baixas. Encontrada na superfície de muitos linfócitos assim como IgM, onde provavelmente serve como receptor de antígeno. IgE - presente no soro em baixas concentrações. Encontrada na membrana de superfície de basófilos e mastócitos. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinófilos. 50% dos pacientes com doenças alérgicas tem altos níveis de IgE. A específica interação entre o antígeno e a IgE ligada no mastócito resulta em liberação de histamina, leucotrienos, proteases, fatores quimiotáxicos e citocinas. Esses mediadores podem produzir vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculo liso e quimiotaxia de outras células inflamatórias (ex: eosinófilos). RESPOSTA IMUNE CELULAR Nela as moléculas de reconhecimento ficam aderidas à membrana dos linfócitos T, que promovem a destruição dos microrganismos intracelulares (anticorpos circulantes não conseguem atingir) ou a morte das células infectadas, para eliminar a infecção. Esse tipo de imunidade pode ser transferida a um animal não imunizado através de injeção de células sensibilizadas e não através do soro ou plasma. Os linfócitos sensibilizados são efetores nos casos de: • Hipersensibilidade tardia • Rejeição de transplantes (em parte) • Reação do transplante contra o receptor • Resistência por parte dos tumores • Imunidade contra inúmeros agentes bacterianos e virais (sobretudo intracelular) • Certas alergias medicamentosas • Certas doenças autoimunes • Nos fenômenos de citotoxicidade e MLR (reação linfocitária mista) SISTEMA COMPLEMENTO É o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. Está constituído por um conjunto de proteínas, tanto solúveis no plasma como expressas na membrana celular, e é ativado por diversos mecanismos por duas vias, a clássica e a alternativa. A deficiência de uma ou mais proteínas da cascata do SC, contudo, poderá ser responsável pela suscetibilidade aumentada a várias doenças. Os componentes da via clássica, assim como da via terminal, são designados com o símbolo "C" seguidos com o número correspondente (C1, C3, etc.). Já os componentes da via alternativa, exceto C3, são designados com nomes convencionais ou símbolos diferentes (exemplo: fator D, fator B, properdina). Os produtos da clivagem enzimática são designados por letras minúsculas que seguem o símbolo de determinado componente (exemplo: C5a, C5b). Quando o componente ou fragmento é inativado, é adicionada a letra "i" (exemplo: C3bi, Bbi). As proteínas do SC são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e macrófagos/monócitos, além de outros tecidos. As proteínas reguladoras ligadas à membrana celular são sintetizadas nas células sobre as quais estão expressas. O SC participa dos seguintes processos biológicos: fagocitose, opsonização, quimiotaxia de leucócitos, liberação de histamina dos mastócitos e basófilos e de espécies ativas de oxigênio pelos leucócitos, vasoconstrição, contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade dos vasos, agregação plaquetária e citólise. INTERPRETAÇÃO DE LEUCOGRAMA AUMENTO DIMINUIÇÃO LEUCÓCITOS leucocitose leucopenia NEUTRÓFILOS neutrofilia neutropenia BASTONETES desvio à esquerda --------- LINFÓCITOS linfocitose linfopenia MONÓCITOS monocitose --------- EOSINÓFILOS eosinofilia --------- BASÓFILO basofilia --------- Leucocitose: É uma reação a várias infecções, processos inflamatórios e, em certas circunstâncias, a processos fisiológicos (estresse extremo). Esta reação é mediada por várias moléculas liberadas em resposta a eventos estimuladores, tais como fator estimulador de colônias de granulócitos, fator estimulador de colônias de macrófagos; interleucinas 1, 2 e 3; etc. Resposta de fase aguda do organismo a muitas doenças, incluindo-se infecções: bactérias, vírus, fungos, protozoários e espiroquetas. Leucopenia: Está associada a uma ampla variedade de infecções virais e bacterianas. Quando causada por uma doença viral (ex: PIF), geralmente, as alterações agudas são notadas dentro de 1 a 2 dias de infecção e muitas vezes podem persistir durante várias semanas. Desvio à esquerda: A resposta inicial da medula óssea no processo infeccioso é a liberação da população de neutrófilos de reserva. Ocorrerá também aceleração do processo de maturação e liberação das células levando como resultado o desvio à esquerda: que é a presença de maior quantidade de bastonetes e (ou) de células mais jovens da série granulocítica (metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mieloblastos). Neutrofilia: podem ser um sinal de infecção bacteriana ou fúngica. O número de neutrófilos também pode estar alto em casos de inflamação, tumor, sangramento, uso de certos medicamentos, entre outros. Neutropenia: associada a infecções virais (como FIV, FELV, PIF), antibióticos (cloranfenicol), anti-inflamatórios não hormonais, quimioterapia oncológica, antitérmicos (dipirona), etc. Linfocitose: causada por muitas infecções virais e doenças como toxoplasmose, leishmaniose,doença de Chagas e babesiose, pós vacinação e leucemia. As presenças de linfócitos atípicos acompanham frequentemente as linfocitoses secundárias a processos infecciosos. Linfopenia: É induzida por estresse ou corticoides, quimioterapia, perda da arquitetura dos linfonodos por processos inflamatórios ou neoplásicos, deficiências imunológicas hereditárias e doença viral (FIV, FeLV, PIF, parvovirose, cinomose, hepatite infecciosa canina). Na reação de fase aguda, o hemograma frequentemente demonstrará linfopenia absoluta, refletindo a mobilização dos linfócitos em nível tecidual para o reconhecimento antigênico. Eosinofilia: associada a fenômenos alérgicos, parasitoses (como helmintos e carrapatos) ou distúrbios dermatológicos. Outras causas de eosinofilia incluem doenças gastrintestinais e imunodeficiências. Agem liberando granulócitos contendo proteínas que agem contra helmintos. Eosinopenia: aparece em situação de estresse agudo como resultante da estimulação de adrenocoticóides ou da liberação de epinefrina ou de ambos e em estados inflamatórios agudos. Monocitose: Pode ser observada durante as fases agudas e crônicas da doença. Pode ocorrer por doenças de evolução crônica (ex: leishmaniose), infecções (ex: piometra, peritonite), estresse ou corticosteroides, doença imunomediada, trauma com importante lesão compressiva, hemorragias, neoplasias. Os monócitos têm grande importância no processo inflamatório em nível tecidual devido a sua importância na fagocitose, eliminação de microorganismos e, principalmente, como célula apresentadora de antígenos. Basofilia: basófilos contém grânulos com grande quantidade de heparina e histamina. Ocorre em enfermidades relacionadas com produção de IgE (dirofilariose), enfermidades inflamatórias (doença do trato gastrintestinal, doença do trato respiratório) e neoplasia. TESTES IMUNOLÓGICOS Imunoensaios ou testes sorológicos: Técnicas de imunodiagnóstico que servem para quantificar, caracterizar e detectar anticorpos e antígenos. IMUNOCROMATOGRAFIA São testes de triagem, portanto de elevada sensibilidade, e consequentemente elevado custo. É rápido, tem fácil interpretação, a leitura é feita a olho nu, apresenta sensibilidade e especificidade similares ao ELISA de terceira geração. Atualmente é utilizado para a detecção de muitas doenças infecciosas, como giardíase, leishmaniose visceral, cinomose, parvovirose, FIV/FELV, entre outras; O antígeno ou o anticorpo é fixado na membrana na forma de linhas ou pontos e o restante da membrana é bloqueado com proteína inerte como nos testes imunoenzimáticos (ELISA). Para detecção de antígenos podem ser utilizados anticorpos fixados na linha de captura e como conjugado um segundo anticorpo conjugado ao corante. Um dos métodos imunológicos desses testes emprega corante insolúvel, como ouro coloidal (róseo) ou prata coloidal (azul marinho) como revelador da interação antígeno-anticorpo. POSITIVO: Duas linhas são visíveis, sendo uma linha na região controle (C) e outra na região teste (T). A intensidade de cor da linha teste (T) poderá variar de acordo com a concentração presente na amostra. Todavia, qualquer intensidade de cor na linha teste indica resultado positivo. NEGATIVO: Apenas uma linha é visível na região controle (C), não sendo observada linha na região teste. INVÁLIDO: Não é evidenciada a linha controle (C). As razões mais comuns de falha são o volume insuficiente de amostra ou falha no procedimento técnico. Neste caso, reler a técnica e repetir o teste com uma nova tira. TESTE DE IMUNOFLUORESCÊNCIA Técnica que possibilita a visualização de antígenos nos tecidos ou em suspensões celulares, por meio da utilização de anticorpos específicos, marcados com fluorocromo, capazes de absorverem a luz ultra-violeta (UV), emitindo-a num determinado comprimento de onda, permitindo sua observação ao microscópio de fluorescência (com luz UV). A técnica de imunofluorescência indireta visa reconhecer auto anticorpos e/ou anticorpos contra agentes infecciosos em amostras de soro de pacientes suspeitos. As técnicas de imunofluorescência ainda são empregadas na rotina laboratorial, mas estão sendo gradativamente substituídas por testes imunoenzimáticos, principalmente devido à necessidade de microscopia, subjetividade de leitura e impossibilidade de automação. Existem dois tipos distintos de imunofluorescência. São elas: IMUNOFLUORESCÊNCIA DIRETA: Utiliza-se esta técnica, também conhecida como técnica de camada simples, para detecção de antígenos em amostras clínicas utilizando-se anticorpos marcados com fluorocromos. As etapas deste procedimento compreendem: ▪ Fixação do esfregaço da lâmina; ▪ Tratamento com anticorpo marcado; ▪ Incubação; ▪ Lavagem para remover excesso de anticorpos marcados não ligados; ▪ Visualização no microscópio fluorescente. As indicações desta técnica são: detecção de vírus, parasitas, antígenos de tumor de amostras ou monocamadas de células do paciente. É utilizado também na identificação da distribuição de um antígeno no interior de um tecido ou compartimento de uma célula. IMUNOFLUORESCÊNCIA INDIRETA: Utiliza-se este tipo, também conhecido como técnica de dupla camada, na detecção de anticorpos no soro do paciente por meio de antígenos fixados em uma lâmina, na qual se aplica primeiramente um anticorpo específico não fluorescente. Por fim, coloca-se um anticorpo fluorescente com especificidade marcada contra determinados antígenos do primeiro anticorpo usado para reagir com o antígeno. Esta técnica tem como vantagem possibilitar uma fluorescência mais evidente, uma vez que os anticorpos fluorescentes associam-se somente aos anticorpos primários, além de permitir trabalhar com diversos anticorpos primários específicos para distintos tipos de antígenos, sendo capaz de identificar qual a classe qual o anticorpo pertence. ▪ Usada para diagnostico sorológico ▪ Doença de Chagas (T. Cruzi), toxoplasmose, AIDS, hepatites ▪ Poder detectar anticorpos IgM específicos ▪ Detecção de anticorpos IgG ou IgA confirma a suspeita clínica ▪ É uma técnica onde se consegue alta sensibilidade e especificidade ENSAIO IMUNOENZIMÁTICO (ELISA) São baseados na medição de uma reação enzimática associada com complexos imunes. Aplicabilidade: Detecção anticorpos contra microrganismos, toxinas. TESTE ELISA: baseia-se em reações antígeno-anticorpo detectáveis por meio de reações enzimáticas (teste imunoenzimático). A enzima mais comumente usada nesta prova á a peroxidase. É responsável pela detecção de diferentes doenças infecciosas, uma vez que a maioria dos agentes patológicos leva à produção de imunoglobulinas. Também pode ser utilizado no diagnóstico de doenças auto-imunes ou alergias. Existem 4 tipos desse teste, destacando-se o Elisa Sanduíche: ELISA SANDUÍCHE: é chamado assim pois o antígeno fica entre dois anticorpos, o de captura e o de detecção. Possui 4 estapas: 1- São ligados ao fundo do placa de teste os anticorpos de captura, impedindo que haja outros pontos de ligação fortes para o antígeno. 2- A seguir, é adicionada a amostra, e caso exista o antígeno específico procurado, este se liga aos anticorpos de captura. 3- Em seguida é feita uma lavagem para a retirada de antígenos que não se ligaram aos anticorpos de captura. 4- Finalmente, um terceiro anticorpo ligado à enzima é adicionado (que farão o reconhecimento da presença do antígeno). Essa enzima irá reagir com o substrato adicionado, gerando cor. A intensidade da reação (cor mais fraca ou mais forte) é proporcional à quantidade de antígeno presente. RESUMO: um anticorpo primário específico ao antígeno é adsorvido no poço da microplaca. Em seguida o antígeno na solução problema é adicionado. Depois o segundo anticorpo específico ao antígeno é marcado com uma enzima é adicionado. Esta enzima que reage com o substrato fazendocom que o cromógeno mude de cor. A presença de cor nos poços indica a presença do antígeno, e os poços que não mudarem de cor indica a ausência do antígeno em questão. Como essa técnica utiliza anticorpos de captura, há um aumento da especificidade da ligação destes com a amostra. Dessa forma, não há necessidade de purificá-la, evitando a competição com outros antígenos e melhorando o processo de análise. Em suma, esse processo é bastante específico, podendo ser utilizado para exames contra falsos-positivos. TESTE DE AGLUTINAÇÃO DIRETA (TAD) Anticorpos possuem características bivalentes, podendo se ligar de forma cruzada com antígenos particulados como, por exemplo, fungos, bactérias, protozoários ou eritrócitos estranhos, resultando em sua aglutinação. As diferentes classes de anticorpos diferem em sua habilidade para aglutinar o mesmo antígeno. Se um excesso de anticorpos for adicionado a uma suspensão de partículas antigênicas, cada partícula pode ser então recoberta por anticorpos em que a aglutinação é inibida. TESTES IMUNOLÓGICOS PARA DIAGNÓSTICO DOENÇAS INFECCIOSAS POR PROTOZOÁRIO: Leishmaniose Tegumentar: Os métodos para detecção de anticorpos circulantes mais utilizados no diagnóstico da LT são: imunofluorescência indireta (IFI), imunoenzimáticos como ELISA, além de testes de aglutinação direta e citometria de fluxo. A LT mostra redução da resposta humoral em cães e os níveis de anticorpos específicos podem não ser detectados por imunofluorescência indireta (IFI). Embora a sensibilidade do ELISA seja maior que da IFI, mas o melhor antígeno para o diagnóstico da LTA em cães ainda não está definido. Leishmaniose Visceral: No Brasil, os testes mais utilizados no diagnóstico de LV humana e canina são a Reação de Imunofluorescência Indireta (RIFI) e ELISA, sendo considerados, sobretudo este último, testes de escolha para inquéritos populacionais. Recentemente, desenvolveu-se a técnica de Reação em Cadeia Polimerase (PCR), que é a mais específica e sensível. Com essa técnica é possível identificar e ampliar seletivamente o DNA do cinetoplasto do parasita. No campo, seu uso ainda é limitado pelo custo. Toxoplamose: imunofluorescência indireta (IFI), imunoenzimáticos (ELISA), fixação do complemento (FC) e inibição da hemaglutinação (IHA). Os testes imunoenzimáticos são a principal forma de teste empregado atualmente (maior sensibilidade analítica). Doença de Chagas (trypanossoma): hemaglutinação indireta (HAI), imunofluorescência indireta (IFI), 3) teste imunoenzimático (ELISA) e aglutinação direta (AD). Qualquer combinação destas quatro técnicas fundamentais é aceitável, desde que utilize pelo menos duas. Giardiase: Quanto aos métodos sorológicos, os resultados obtidos com a reação de imunofluorescência indireta (IFI) apresentaram maior concordância com os resultados do exame de três amostras de fezes, além do que, essa reação foi mais sensível e apresentou maior especificidade do que o método de ELISA. Babesiose: imunoflorescência indireta (RIFI) é considerado o teste de referência, por ser sensível, porém a especificidade é baixa, pois podem ocorrer reações cruzadas entre as espécies de Babesia. Há maior incidência de babesiose no teste de ELISA (67%) que no teste de RIFI (59%). A PCR detecta fragmentos de DNA de Babesia spp. e proporciona o diagnóstico de infecções agudas, subclínicas ou crônicas, mesmo nos casos de baixa parasitemia. A PCR também pode ser utilizada para monitoramento de terapia, detecção de animais portadores e em estudos epidemiológicos sobre a distribuição geográfica deste patógeno. ANÁLISE ESTATÍSTICA: SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE E VALORES PREDITIVOS O grau de confiabilidade de um teste diagnóstico é avaliado em dois grupos de indivíduos: doentes e não doentes. Nesta etapa, o diagnóstico (determinação do verdadeiro status do paciente) e obtido utilizando um teste padrão ouro. Os eventos que estamos interessados são: teste positivo; teste negativo; indivíduo portador da doença; indivíduo não portador da doença. Sensibilidade (s): é a capacidade que o teste apresenta de detectar os indivíduos verdadeiramente positivos, ou seja, de diagnosticar corretamente os doentes. S = verdadeiramente positivo / (verdadeiro positivo + falso negativo) x 100 Especificidade (e): é a capacidade que o teste tem de detectar os verdadeiros negativos, isto é, de diagnosticar corretamente os indivíduos sadios no universo de não infectados. E = verdadeiro negativo / (falso positivo + verdadeiro negativo) x 100 Validade ou acurácia: Mede a proporção de classificações corretas (soma do que é verdadeiro: verdadeiramente positivo + verdadeiramente negativo). A = Verdadeiro Positivo + Verdadeiro Negativo/total x 100 Valor preditivo do teste: Mede a confiabilidade do teste. Dado que o teste apresentou resultado positivo (ou negativo), qual a probabilidade do indivíduo ser realmente doente (ou sadio)? Esse atributo é conhecido como Valor Preditivo (VP) podendo ser positivo (VPP) ou negativo (VPN), e é determinado pela interação de três variáveis: a sensibilidade e a especificidade do teste e a prevalência da doença no grupo de estudo. Valor preditivo positivo (VPP) - é a proporção de doentes entre os positivos pelo teste. Ou seja, no universo de positivos, mede a proporção de verdadeiramente positivos. VPP = verdadeiro positivo / (verdadeiro positivo + positivo) x 100 Valor preditivo negativo (VPN) - é a proporção de sadios (sem a doença) entre os negativos ao teste. VPN = verdadeiro negativo / (falso negativo + verdadeiro negativo) x 100 VÍRUS Os vírus são seres muito simples formados basicamente por uma cápsula proteica envolvendo o material genético, que, dependendo do tipo de vírus, pode ser o DNA, RNA ou os dois juntos (citomegalovírus). Vírus é uma partícula basicamente proteica que pode infectar organismos vivos. São parasitas obrigatórios do interior celular e isso significa que eles somente se reproduzem pela invasão e possessão do controle da maquinaria de auto reprodução celular. Existem vírus que infectam apenas bactérias, denominadas bacteriófagos, os que infectam apenas fungos, denominados micófagos; os que infectam as plantas e os que infectam os animais, denominados, respectivamente, vírus de plantas e vírus de animais. Os vírus não são constituídos por células, embora dependam delas para a sua multiplicação. Alguns vírus possuem enzimas. Em muitos casos os vírus modificam o metabolismo da célula que parasitam, podendo provocar a sua degeneração e morte. Para isso, é preciso que o vírus inicialmente entre na célula: muitas vezes ele adere à parede da célula e "injeta" o seu material genético ou então entra na célula por englobamento - por um processo que lembra a fagocitose, a célula "engole" o vírus e o introduz no seu interior. Vírus não têm qualquer atividade metabólica quando fora da célula hospedeira: eles não podem captar nutrientes, utilizar energia ou realizar qualquer atividade biossintética. Eles obviamente se reproduzem, mas diferentemente de células, que crescem, duplicam seu conteúdo para então dividir-se em duas células filhas, os vírus replicam-se através de uma estratégia completamente diferente: eles invadem células, o que causa a dissociação dos componentes da partícula viral; esses componentes então interagem com o aparato metabólico da célula hospedeira, subvertendo o metabolismo celular para a produção de mais vírus. Exemplos de vírus e doenças virais que afetam animais domésticos: coronavirose, parvovirose, hepatite viral canina, parainfluenza (tosse dos canis), vírus da imunodeficiência felina, vírus da leucemia felina, peritonite infecciosa felina. PROTOZOÁRIOS Microrganismos eucarióticos geralmente unicelulares e heterotróficos. Fazem parte do reino Protista, junto com as algas unicelulares crisófitas,euglenófitas e pirrófitas de acordo com suas semelhanças mais evidentes. Não apresentam nível de organização tecidual como as plantas e os animais e não passam pelo processo de formação dos folhetos embrionários que ocorre nesses grupos. A reprodução dos protozoários pode ser de forma assexuada, com apenas um organismo envolvido, ou sexuada. Na forma assexuada, o protozoário literalmente divide-se ao meio e dá origem a um novo ser. Já na forma sexuada, é comum observar a união de dois indivíduos e a formação de um zigoto, que depois se divide e forma novos indivíduos. Eles normalmente se alimentam de matéria orgânica, bactérias e até mesmo de outros protozoários. Os protozoários são classicamente divididos em quatro grupos de acordo com o seu meio de locomoção: Ciliados, Flagelados, Rizópodos e Esporozoários. Participam de 3 tipos de relações ecológicas: - Mutualismo: onde todas as espécies são beneficiadas; - Comensalismo: um ser vivo se aproveita dos restos do alimento ingerido pelo outro, sem prejudicá-lo. - Parasitismo: sobrevivem à custa de outro organismo (hospedeiro), prejudicando-o. Doenças causadas por protozoários parasitas envolvem, basicamente, dois locais de parasitismo: o sangue e o tubo digestório. No entanto, a pele, o coração, os órgãos do sistema genital e o sistema linfático também constituem locais em que os parasitas podem se instalar. Essas doenças envolvem, em seu ciclo, hospedeiros, isto é, organismos vivos em que os parasitas se desenvolvem. DOENÇAS INFECCIOSAS LEISHMANIA Leishmania é um gênero de protozoários da família Trypanosomatidae e a leishmaniose (antropozoonose) é transmitida através de flebótomos (gênero Lutzomyia). O ciclo de vida é heteroxênico com um hospedeiro invertebrado e outro vertebrado. Seus hospedeiros primários são mamíferos e répteis. Os parasitas são dimórficos (2 estágios: amastigotas e promastigotas). A forma promastigota é flagelada e extracelular, e a forma amastigota é intracelular e sem movimentos. As promastigotas apresentam corpo alongado e flagelo livre. As amastigotas têm corpo ovóide e flagelo interno. A leishmaniose tem evolução longa e se apresenta de duas formas: tegumentar (cutânea) ou visceral (calazar). A leishmaniose tegumentar caracteriza-se por feridas na pele que se localizam com maior frequência nas partes descobertas do corpo. A leishmaniose visceral é uma doença sistêmica, pois, acomete vários órgãos internos, principalmente o fígado, o baço e a medula óssea. Causa emagrecimento, febre baixa, aumento do baço e fígado. As infecções por leishmania levam a um aumento das células TCD4+ (ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos e as células fagocitárias a ingerir os microrganismos) e um perfil de citocinas Th1 ou Th2. DOENÇA DE CHAGAS Trypanosoma é um gênero de protozoários hemoflagelados que conta centenas de espécies distribuídas em todo o mundo, a maioria não sendo patogénica. As espécies do gênero Trypanosoma são parasitas heteroxenos uma vez que os seus ciclos de vida passam por uma fase intermediária num hospedeiro invertebrado, chamado vetor, e uma fase final num hospedeiro vertebrado que abrange mamíferos, aves, répteis, anfíbios e peixes. Os vetores de Trypanosoma, que o transmitem ao hospedeiro vertebrado, são artrópodes hematófagos ou sanguessugas no caso dos peixes. Podem apresentar diferentes estados morfológicos: - Amastigota – Possui uma forma arredondada a oval. Tem um núcleo normalmente excêntrico, um cinetossoma e uma cinetoplasto. Possui um flagelo apesar de este não ser visível; - Epimastigota – Possui uma forma alongada. O núcleo situa-se na extremidade posterior e o cinetossoma e o cinetoplasto localizam-se numa posição anterior ao núcleo. Possuem uma membrana ondulante de pequenas dimensões; - Tripomastigota – Assume uma forma em S ou U. O núcleo está localizado centralmente e o cinetossoma e o cinetoplasto situam-se numa posição posterior ao núcleo. Possui uma membrana ondulante que percorre todo o tamanho do corpo. https://pt.wikipedia.org/wiki/Heterox%C3%AAnico Reproduzem-se assexuadamente por fissão binária no tubo digestivo e glândulas salivárias do hospedeiro invertebrado e transmitem-se ao hospedeiro vertebrado por contaminação ou inoculação, dependendo da espécie de Trypanosoma, onde continuam a multiplicar-se no sangue, gânglios e líquido cefalorraquidiano. O Trypanossoma Cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas. A transmissão acontece pelas fezes do "barbeiro” (Triatoma infestans) depositado sobre a pele da pessoa, enquanto o inseto suga o sangue. A picada provoca coceira, facilitando a entrada do tripanossomo no organismo, o que também pode ocorrer pela mucosa dos olhos, do nariz e da boca ou por feridas e cortes recentes na pele. Outros mecanismos de transmissão são a transfusão de sangue de doador portador da doença, a transmissão vertical via placenta (mãe para filho), a ingestão de carne contaminada ou acidentalmente em laboratórios. Seus sintomas são: febre, aparecimento de gânglios, crescimento do baço e do fígado, alterações elétricas do coração e/ou inflamação das meninges nos casos graves. Na fase aguda, os sintomas duram de três a oito semanas. Na crônica, os sintomas estão relacionados a distúrbios no coração e/ou no esôfago e no intestino. Cerca de 70% dos portadores permanece de duas a três décadas na chamada forma assintomática ou indeterminada da doença. Não há cura e também ainda não há vacina contra a doença de Chagas. A melhor forma de prevenção é o combate ao inseto transmissor. TOXOPLASMA O Toxoplasma gondii é o agente causador da toxoplasmose, uma zoonose de distribuição mundial. Felinos são os hospedeiros definitivos do protozoário. É contraída pela ingestão de carne crua ou mal passada ou ainda, caso o gato coma insetos ou outros animais que tenham cistos desse protozoário. O gato infectado elimina os oocistos nas fezes. O ciclo de vida do T. gondii é heteróxeno facultativo e eurixeno (podem viver em grande variedade de hospedeiros). Possui reprodução assexuada nos hospedeiros definitivos e intermediários, e sexuada apenas nos felinos. Os principais sintomas da Toxoplasmose são: febre, gânglios aumentados, hepatoesplenomegalia (aumento do fígado e baço), podendo evoluir para pneumonia e encefalite em pacientes imunossuprimidos. A transmissão ao homem ocorre pela ingestão de carnes mal cozidas (boi e porco) ou contato com fezes de animais contaminados. Há possibilidade de se contrair a doença mais diretamente pelo contato com fezes de gato. A contaminação pode ser por intermédio de infecção transplacentária, ocorrendo em 40% dos fetos de mães que adquiriram a infecção durante a gravidez. O diagnóstico é feito através da pesquisa das Imunoglobulinas IgM e IgG que vão demonstrar a presença de anticorpos específicos para a doença. A identificação do parasito também pode ser feita em líquidos orgânicos, como líquor e lavado brônquico. Outras técnicas menos usuais são a biópsia, o PCR e o isolamento em animais de laboratório. Para evitar a toxoplasmose, deve-se fazer a limpeza correta das caixas sanitárias (de preferência com luvas), evitar alimentar o gato com carne crua ou mal passada, fazer a higiene das mãos antes de comer e beber, evitar ingerir carne crua ou mal passada e frutas e legumes mal lavados. A necessidade e o tempo de tratamento serão determinados pelas manifestações, locais de acometimento e principalmente estado imunológico da pessoa que está doente. São três as situações: Imunocompetentes com infecção aguda: somente comprometimento ganglionar, em geral não requer tratamento. Infecções agudas em gestantes: devem ser tratadas pois há comprovação de que assim diminui a chance de contaminação fetal. Infecções em imunocomprometidos: estas pessoas sempre devem ser tratadas. A toxoplasmose possui cura quandoo tratamento é feito da forma correta. No entanto, algumas pessoas que foram tratadas para doença podem obtê-la novamente. GIARDIA A giardia é um protozoário que parasita o intestino dos mamíferos, inclusive de seres humanos. Giardíase é uma infecção causada pelo protozoário flagelado Giardia lamblia, a contaminação se dá pela ingestão de água ou alimentos contaminados. Se apresenta em duas formas: cisto e trofozoíto. Ambas formas podem ser eliminadas nas fezes, sendo que nas fezes diarréicas são encontrados trofozoítos, e nas formadas são encontrados cistos. O cisto constitui a forma infectante. O parasito se multiplica por divisão binária no intestino delgado, sendo que a gravidade da doença é proporcional ao número de parasitos. Os cistos ou trofozoítos são ingeridos pelo homem através da água ou de alimentos contaminados, e a ação das enzimas digestivas provoca o desencistamento, dando origem aos trofozoítos, que podem ficar livres na luz intestinal ou se fixarem na parede duodenal. Se o protozoário aderir à mucosa intestinal, a absorção de nutrientes fica comprometida, principalmente de gorduras e de vitaminas lipossolúveis. Uma pessoa infectada por Giárdia pode apresentar inúmeros sintomas, ou mesmo não apresentá- los, constituindo o que se chama de quadro assintomático. Os sintomas são inespecíficos, sendo os mais comuns a diarreia, cólicas abdominais, flatulência, distensão abdominal, náuseas, eliminação de fezes gordurosas e fétidas e perda de peso. A diarreia é sempre o mais comum. Existe vacina para giárdia em cães, com reforço anual. BABESIA É um gênero de protozoários transmitidos por carrapatos que parasitam vários animais, incluindo humanos. As babesioses são enfermidades transmitidas pelo carrapato- vermelho-do-cão (Rhipicephalus sanguineus) e são causadas pelos protozoários Babesia canis e Babesia gibsoni. A transmissão da babesiose se dá quando o carrapato pica um animal doente e depois pica outro sadio. Assim como o carrapato pode ser apenas um um meio de transporte e disseminação do protozoário, ele também pode absorver a babesia ao picar um cachorro infectado e então passar aos seus filhotes (se for fêmea) – além de transmitir a outros cachorros que picar depois. Ciclo do transmissor: o carrapato exige três hospedeiros para completar o ciclo (trioxeno), pois todas as mudas são feitas fora dos hospedeiros. Após instalada, a babesiose invade os glóbulos vermelhos e os destrói quando se reproduz lá dentro. É a partir dessa destruição que surgem os sintomas da doença. Os glóbulos vermelhos são responsáveis pela circulação do oxigênio no sangue e, por isso, com a babesiose o cachorro fica anêmico, com as mucosas (gengiva, olhos e interior dos genitais) amareladas ou pálidas, fraco e deprimido. Assim que o sangue contaminado se espalha pelo organismo, algo que leva 1 ou 2 dias, a infecção se torna praticamente invisível. Durante 10 a 14 dias esses micro-organismos desaparecem do sangue do cachorro. Isso passa a falsa sensação de alívio ou exames clínicos equivocados. Quando reaparecem, iniciam a segunda fase da infecção, mais intensa e disposta a chamar atenção. Os sintomas mais comuns da doença incluem febre, anorexia, urina escura, mucosas pálidas ou amareladas, depressão, isolamento dos demais animais e falta de interação com os tutores. Quadro clínico da babesiose: Hiperaguda: Essa manifestação costuma atingir principalmente cães recém-nascidos e filhotes, devido ao seu sistema imunológico ainda precário. Os sintomas são mais evidentes nessa fase. Aguda: Nesses casos a alteração da mucosa acontece com mais frequência e exames de sangue podem apontar anemia. Crônica: Esse quadro costuma se desenvolver quando o animal já está infectado a muito tempo. Sintomas como depressão e fraqueza se tornam mais nítidos. Subclínica: Na situação subclínica os sintomas costumam não ser tão aparentes, chegando ao ponto de não serem observados pelos tutores O diagnóstico da babesiose é feito por exame de sangue, pela visualização da Babesia canis dentro dos glóbulos vermelhos. Porém, nem sempre o exame aponta o protozoário: aí é preciso fazer um exame sorológico que confirme o diagnóstico. Em geral são testes rápidos com resultados na hora. O tratamento consiste em usar medicações específicas para matar a babesiose. Também vai ser preciso corrigir os problemas gerados pela babesia, o que pode incluir suporte alimentar, fluidoterapia (soro na veia), entre outras formas de tratamento de apoio. Em muitos casos, quando há uma anemia muito intensa, uma transfusão de sangue é necessária – em outros casos, pode-se usar o recurso da hemodiálise – para auxiliar o organismo, em consequência da insuficiência renal. PERITONITE INFECCIOSA FELINA É uma síndrome viral causada por um coronavirus. Há vários tipos de coronavírus no mundo (várias formas de gripe humana são causadas por coronavírus que atacam apenas humanos). Aqui, refere-se a uma espécie que ataca apenas felinos: o coronavírus felino (FECV). A PIF afeta o intestino, o fígado, os rins, o cérebro e todo o sistema nervoso dos animais. Possui duas formas: a não-efusiva (seca) e a efusiva (úmida), sendo que nesta última há a formação abcessos nos órgãos afetados. Forma Efusiva ou Úmida: nesse caso, ocorre um processo inflamatório nos vasos sanguíneos e, com essa danificação, ocorre um acúmulo de líquido na região do abdômen e do tórax. Os gatos com essa forma da doença apresentam febre e não respondem ao tratamento com antibióticos. Forma Não Efusiva ou Seca: caracterizada pela formação de granulomas e necrose em órgãos abdominais e torácicos, do sistema nervoso e dos olhos. Os sintomas iniciais são mais vagos, como falta de apetite e perda de pelos. Grande parte dos gatos com PIF seca se tornam ictéricos e ficam com a pálpebras e nariz amarelados. Em alguns casos, pode-se observar marcas nos olhos. Forma Mista: que é a combinação das duas formas anteriores. A PIF acomete animais com menos de três e mais de dez anos de idade (sistema imunitário mais debilitado nessa faixa etária). A predisposição genética para a PIF tem sido demonstrada nos gatos da raça Persa, mas de uma forma geral, acomete gatos de raças puras porque vivem em gatil, ambiente onde há muitos gatos e onde maior consanguinidade. Alguns gatos, no entanto, podem contrair o vírus, montar uma resposta imunitária, eliminá-lo e continuar vivendo como se nada tivesse acontecido. Outros, no entanto, podem ter o vírus no corpo por muito tempo antes de apresentar sintomas. Uma semana após a exposição ao vírus ocorre uma viremia primária, onde os vírus livres ou as células mononucleares infectadas, atingirão órgãos como o baço, o figado e os linfonodos, pois os mesmos possuem uma grande quantidade de macrófagos (células-alvo primarias da multiplicação). A transmissão ocorre geralmente através do coronavírus presente nas fezes de gatos contaminados ou por um local contaminado (como brinquedos ou caixas de areia). Outra forma de transmissão é a da mãe para os seus filhotes durante a gestação ou através do contato direto e contínuo de secreções orais, como amamentação e banho. Não existe tratamento comprovadamente bem-sucedido para PIF. Caso se opte por prolongar a vida do animal, o tratamento para PIF é de suporte e deve ser realizado com drogas imunossupressoras, interferon e vitaminas. O tratamento de suporte tem como objetivo melhorar a qualidade de vida e, possivelmente o tempo de sobrevivência. IMUNIDADE EM RECÉM-NASCIDOS O sistema imune é essencial para a defesa e manutenção da integridade do organismo. Sua principal função é proteger contra agentes infecciosos e parasitários. Atua, também, no controle do desenvolvimento de neoplasias malignas, no processo de tolerância imunológica e na homeostase de órgãos e tecidos. O sistema imune fetal e neonatalestá associado à proteção contra infecções, impedimento da nocividade de células T helper 1 (Th1) pró inflamatórias, cujas repostas induzem reações aloimunes materno-fetal. Além disso, realiza a mediação da transição entre o meio intra-uterino estéril e o meio externo rico em antígenos. Esta resposta imune geralmente é avaliada em termos de idade gestacional, tendo seu início a partir do segundo trimestre de desenvolvimento e maturação gradual a qual se completa na adolescência. O desenvolvimento do sistema imunológico no neonato inclui o amadurecimento da resposta imune inata, a indução da resposta antígeno-específica e memória imunológica para patógenos, em paralelo ao desenvolvimento e à manutenção de tolerância aos antígenos próprios, à microbiota saprófita e aos antígenos alimentares. Frente ao estímulo antigênico, o sistema imune (inespecífico e específico) do recém- nascido mostra diferenças quantitativas e funcionais em relação ao adulto. Menor exposição a micro-organismos patogênicos do meio ambiente e menor ocorrência de infecções no início da vida podem reduzir a atividade estimulatória T celular, aumentando o risco de desenvolver doenças alérgicas na vida adulta. Os principais componentes da resposta imune inata são as células epiteliais, o sistema do complemento, os fagócitos e as células Natural Killer (NK). Os receptores Toll-like (TLR) também são considerados fatores importantes desta resposta(5), a qual inclui, ainda, o muco presente nas vias aéreas. O sistema imune inato realiza ataque a antígenos de forma rápida, não sendo capaz de desenvolver memória imunológica. Além disso, as células relacionadas a este sistema apresentam deficiência na resposta contra micro-organismos contendo lipopolissacarídeos (LPS), como é o caso de bactérias Gram negativas. Infecções ocorridas durante o período perinatal podem impor alterações permanentes à resposta imune inata, podendo comprometer a capacidade do indivíduo em combater futuras infecções. COLOSTRO: Colostro é a secreção da glândula mamária nas primeiras 24 horas após o parto. O leite produzido entre o primeiro e o terceiro dia após o parto é denominado leite de transição e após este período é que ele passa a ser chamado simplesmente de "leite". O colostro contém altos teores de sólidos, proteína, gordura (energia), minerais e vitaminas, que garantem um desenvolvimento inicial mais saudável. Todavia, a função mais importante do colostro é fornecer anticorpos (imunidade passiva) para o organismo do neonato. Estas células de defesa, também chamadas de imunoglubulinas (Ig), não passam pela placenta de algumas espécies e, em função disso, alguns animais (como bezerros) nascem completamente sem defesa contra bactérias, protozoários e vírus causadores de doenças. As imunoglobulinas são proteínas do soro do leite (albuminas e globulinas), e têm uma concentração muito alta no colostro, baixando sua concentração rapidamente nas primeiras 24 horas seguintes. Em função disso, o ideal é fornecer o colostro o quanto antes.
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