Aula 5 - hepatite medicamentosa e inibidor da bomba de protons

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Ana Flávia de Jesus Alves – Medicina Unisalesiano – Laboratório UC 16 
→ Administração do medicamento em doses usuais 
a longo prazo. 
→ Ligeira alteração das enzimas hepáticas até a 
insuficiência hepática fulminante. 
→ Antibióticos, anti-inflamatórios não-esteroides, e 
anticonvulsivantes são os medicamentos mais 
frequentes entre os causadores de DILI (hepatite 
medicamentosa). 
Antirretrovirais, anticonvulsivantes (tais como o ácido 
valpróico), analgésicos (como o paracetamol), 
antibióticos e antineoplásicos são frequentes agentes 
causadores de DILI com grande fatalidade. 
 
O fármaco vai sofrer processo de metabolismo, vai ser 
absorvido e distribuído. 
Durante esse processo ocorre a formação dos 
metabólitos, os quais podem ser mais potentes, 
porém tóxicos para o nosso organismo. 
As drogas podem sofrer oxidação (reação de fase I do 
metabolismo, onde são formados a maioria dos 
compostos que causam a toxicidade) ou conjugação 
(fase 2, na qual deixo a molécula, os compostos 
maiores e mais estáveis). 
Ele pode ser eliminado pela urina ou pelas fezes, é por 
isso que podemos ver danos renais e hepáticos. 
Fase 1: Formação dos metabólitos tóxicos 
→ Citocromo P450. 
Fase 2: glicuronização ou sulfatação ou inativação da 
glutationa. 
 
As substâncias hepatotóxicas podem lesar os 
hepatócitos diretamente, através de radicais livres ou 
metabólitos que causam peroxidação dos lipídeos da 
membrana. 
→ A toxicidade hepática induzida por medicamentos 
pode manifestar-se através de reações diretas ou 
idiossincrásicas. 
 
Direta 
→ Previsível em indivíduos expostos e é dependente 
da dose (o aumento da dose causa a hepatite 
medicamentosa). 
→ O período latente entre a exposição e a lesão 
hepática é curto (habitualmente horas), embora 
as manifestações clínicas possam instalar-se até 
24 a 48 horas. 
Idiossincrásicas 
→ Manifestam-se tardiamente. 
→ Período de latência que varia entre 5 e 90 dias 
depois da administração do medicamento. 
→ Não está relacionada com o aumento de dose. 
 
Grupo de risco 
O período de tempo entre o consumo de determinado 
medicamento e a toxicidade hepática, bem como a 
dose necessária para produzir lesão hepática é, 
geralmente, consistente de pessoa para pessoa. 
• A toxicidade hepática pode passar despercebida até o 
início da icterícia. 
Grupos de maior risco: pacientes com AIDS, 
tuberculose, doença hepática prévia, alcoolismo, 
diabetes, crianças, idosos, gestantes. 
 
A detecção rápida e precisa é fundamental! 
→ A evolução no tempo da lesão e avaliar possíveis 
causas alternativas (hepatite viral aguda A,B,ou 
Hepatite autoimune ou hepatite alcoólica); 
→ Considerar a ocorrência de DILI em pessoas com 
doença de fígado pré-existente, como uma 
patologia sobrepostas. 
→ Doenças concomitantes como infecção pelo vírus 
da imunodeficiência humana, alcoolismo, 
diabetes e obesidade devem ser valorizadas, pois 
podem comprometer negativamente a evolução. 
 
Ana Flávia de Jesus Alves – Medicina Unisalesiano – Laboratório UC 16 
As principias drogas relacionadas com lesão hepática 
sintomática são: 
o Paracetamol 17% 
o Antirretrovirais 17% 
o Anticonvulsivantes 10% 
o Quimioterápicos 12% 
o Antibióticos 9% 
o Agentes anestésicos 5% 
o Tuberculostáticos 3% 
o Diclofenaco 3% 
Tratamento 
O tratamento da lesão hepática induzida por 
medicamentos é essencialmente de suporte. 
→ Suspender o medicamento suspeito 
• No caso de toxicidade por paracetamol, pode -se 
administrar N-acetilcisteína. 
• No caso de toxicidade por Valproato pode- se 
administrar carnitina. 
• No caso de toxicidade pela colestase, estuda-se o 
uso do ácido ursodesoxicólico. 
→ Uso de corticoides tem sido preconizado em 
situações especiais (doença hepática grave, 
colestase com fenômenos de hipersensibilidade 
ou autoimunidade). 
Paracetamol (acetaminofen) 
→ Tem potencial de alergia menor, porém é 
extremamente hepatotóxico. 
Metabolismo: da sulfatação e da glucoronização. 
Pequena percentagem sofre metabolismo que gera 
um composto eletrolítico reativo (NAPQI, ou N-acetil-
p-benzoquinone imina). 
o O NAPQI é extremamente danoso para o fígado. 
Doses supraterapêuticas : vias metabólicas saturadas, 
levando a maior parte da metabolização para a 
oxidação. 
→ Quando você utiliza uma dose de paracetamol 
acima da doce terapêutica, ocorre a saturação do 
organismo, o qual desvia, fazendo com que o 
metabolismo forme mais o NAPQI. 
→ Quando o NAPQI se acumula acaba por se ligar a 
moléculas proteicas do hepatócito, causando 
lesão direta. 
→ Toxicidade também determinada pela regulação 
da síntese de glucídio. 
 TOXICIDADE DOSE DEPENDENTE E PREVISÍVEL. 
É segura em doses terapêuticas. 
Antídoto: N- Acetilcisteína. 
→ O antídoto, N-Acetilcisteína repõe os estoques de 
glutationa hepática, aumentando a conjugação 
desta substância a NAPQI e sua consequente 
destoxificação. 
A glutationa gruda na NAPQI e diminua a toxicidade, 
Nessa imagem mostra o paracetamol , a enzima que 
metaboliza ele , e quando ele é metabolizado parte da 
sua metabolizaçã o (FASE 2) ele forma os metabólicos, 
atraves da glucoronização ou fulfatação . 
Grande parte da metabolização é para essa via , 
porém , um pouco , forma o metabólito NAPQI (o qual 
é tóxico, causando dano hepático ). 
Aumento da dose de paracetamol faz com que o 
organismo não consiga metabolizar rapidamente e 
formar para o lado da glucorinização , ele fica 
saturado e desvia para a via que forma o NAPQI. 
Alguns fatores que aumentam a formaçã de NAPQI, 
exemplo: overdose, jejum , álcool e isoniazida. 
 
AAS – Ácido Acetil Salicílico 
Os primeiros dados da literatura de hepatotoxicidade 
do AAS são da década de 70 com descrições de 
alterações hepáticas de aparecimento agudo, leve e 
reversível. 
→ A hepatotoxicidade é dose-dependente, com 
níveis superiores a 25 mg/100 mL e tempo 
dependente. 
Resolução: 
→ Não há vantagem de substituir uma aspirina por 
outra. 
A resolução ocorre rapidamente após a retirada da 
droga, e podem ser reintroduzidos em dose baixa 
quando necessário. 
→ Todos os salicilatos podem levar à 
hepatotoxicidade. 
 
Outros AINES 
→ Reações hepáticas graves e taxa de hospitalização 
causada por diclofenaco são eventos incomuns. 
→ Todos os AINEs são hepatotócidos. Dentre eles, o 
que tem mais segurança hepática é o ibuprofeno 
(não identifica lesão hepática grave) e o que 
possui maior hepatotoxidade é o diclofenaco. 
→ Oxicams também estão associados a um perfil de 
segurança hepática. 
→ As reações hepáticas induzidas por nimesulida 
mostraram resultados conflitantes. 
Ana Flávia de Jesus Alves – Medicina Unisalesiano – Laboratório UC 16 
 
Acetilcolina, gastrina e histamina são substâncias que 
ativam vias (dependente de m-pecíclico ou a via 
dependente de cálcio) e fazem a liberação de ácido na 
bomba ácida, presente no estômago. 
Já a prostaglandina é uma substância que é secretada 
e faz com que libere muco-bicarbonato ou infere em 
uma das vias citada acima, para diminuir a liberação 
de ácido). 
Proteção gástrica: efetuada pela prostaglandina; 
Secreção ácida: regulada principalmente pela 
presença de acetilcolina , gastrina e histamina. 
Os medicamentos vão interferir: 
→ Ou com histamina 
→ Ou em receptor muscarínico (de prostaglandina) 
→ Ou Direto na bomba de secreção ácida. 
O omeprazol 
→ É um exemplo de inibidor da bomba de prótons 
→ É o primeiro de uma classe de fármacos que se 
liga ao sistema enzimático H+/K+ATPase (bomba 
de prótons) das células parietais. 
→ Quando ele se liga, ele suprime (diminui) a 
secreção de íons hidrogênio no lúmen gástrico. 
→ A bomba de prótons ligada à membrana é a etapa 
final da secreção de ácido gástrico. 
IBPs disponíveis: 
→ Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, 
esomeprazol. 
→ Inibem a bomba de prótons H+/K+ATPase 
Omeprasol e esomeprazol são as mesmasmoléculas, 
porém o esomeprazol é uma molécula mais potente. 
O omeprazol é uma mistura racêmica, proporções 
iguais dos 2 enantiômeros. 
O esomeprazol é um isômero isolado da mistura. 
Mecanismo: inibição específica da enzima H+/K+-
ATPase na superfície secretora da célula parietal 
gástrica. 
• IBPs devem ser ingeridos 30 minutos antes do 
desjejum ou da principal (maior) refeição do dia. 
Eficácia: 
→ Tratamento de manifestações e complicações de 
doença péptica, doença do refluxo gastresofágico 
(tratamento de escolha), 
→ Tratamento sintomático e cicatrização de úlceras 
pépticas induzidas por uso crônico de AINE, 
→ Prevenção de lesões gastrintestinais induzidas por 
uso crônico de AINE 
→ Coadjuvante na redução de recorrência de úlceras 
pépticas induzidas por Helicobacter pylori. 
Pró-fármacos 
o São fármacos que quando administrado não 
servem para nada (são inativos), e quando estão 
dentro do organismo eles são convertidos numa 
substância ativa (forma que tem ação 
farmacológica). 
Essa conversão ocorre devido a metabolização do 
fármaco ou devido a legação a alguma enzima ou 
devido o pH. 
o Possuem revestimento gastrorresistentes 
(inativação) pois em pH ácido formarão derivados 
ativos de sulfamida ou ácido sulfênico e sofrerão 
degradação antes da chegada ao sítio de ação. 
→ O revestimento é removido no meio alcalino do 
duodeno, e o pró-fármaco, uma base fraca, é 
absorvido e transportado aos canalículos da 
célula parietal. 
 
Em jejum é melhor, pois ele passa mais rápido. 
Se a pessoa tomou e comeu ao mesmo tempo, o 
medicamento vai ficar mais tempo no estômago pois 
o pH vai estar ácido. Assim, vai demorar mais para o 
medicamento ser absorvido, ele vai ficar mais tempo 
sofrendo ação ácida e pode ocorrer uma inativação. 
 
→ É convertido na forma ativa, que reage com o 
resíduo cisteína da H+/K+ATPase, formando então 
uma ligação covalente e estável (18 h para que a 
enzima seja ressintetizada). 
 
 
 
 
 
Ana Flávia de Jesus Alves – Medicina Unisalesiano – Laboratório UC 16 
Efeitos adversos comuns: 
→ Cefaléia, 
→ Diarréia, 
→ Distúrbios gastrintestinais, constipação e 
flatulência. 
OBS: 
Os IBPs, particularmente o omeprazol, diminuem a 
eficácia do clopidogrel devido à inibição da CIP2C19 
uso simultâneo é contra indicado (risco 
cardiovascular). 
→ Segurança do uso contínuo de IBP no manejo de 
doença péptica relacionada à acidez gástrica. 
→ Preocupação com os efeitos de longo prazo(mais 
de um ano)- (intensa supressão ácida que 
promove aumento na secreção de gastrina e 
consequente hipergastrinemia). 
Os estudos publicados ainda não permitem 
estabelecer associação definitiva entre o uso 
contínuo de IBP e a incidência de complicações 
graves, porém, os indícios são suficientes para 
recomendar uso criterioso e monitoramento dos 
pacientes. 
Os IBPs levam a : 
→ Diminuição na absorção de vitamina B12, 
→ má absorção do cálcio pelos ossos, podendo levar 
à osteoporose, e consequente aumento de 
fraturas ósseas; 
→ à deficiência de ferro e magnésio, minerais 
fundamentais ao metabolismo humano, que estão 
relacionados ao aumento da susceptibilidade à 
pneumonia e infecções entéricas; 
→ doenças renais, como nefrite intersticial aguda, 
lesão renal aguda e mais recentemente doença 
renal crônica (DRC). 
 
 
Questões 
1. Entre os fármacos que atuam no sistema 
digestivo, destacam-se aqueles que atuam sobre 
a secreção e sobre as defesas da mucosa gástrica, 
tais como inibidores da bomba de prótons, 
inibidores dos receptores de H2 e análogos das 
prostaglandinas. Considerando essas classes de 
fármacos, qual a alternativa correta? 
a) Os inibidores de bomba de prótons são pró-
fármacos ativados em ambiente com pH elevado. 
b) A inibição da bomba de prótons (H+, k+ - ATPase 
gástrica) é um fenômeno reversível provocado por 
fármacos como o omeprazol e o lansoprazol. 
c) A eficácia dos antagonistas dos receptores H2 
sobre a secreção gástrica noturna ocorre 
principalmente por causa da inibição de secreção 
de ácido basal. 
d) Os supressores mais potentes da secreção de 
ácido gástrico são os antagonistas dos receptores 
H2, os quais competem de modo reversível com a 
histamina pela ligação aos receptores H2. 
e) Análogos sintéticos da prostaglandina E, como o 
misoprosol, são indicados no tratamento e 
prevenção de úlcera induzida por AINE, uma vez 
que provocam aumento do AMPc intracelular , 
reduzindo a secreção de ácido gástrico. 
 
2. A toxicidade hepática induzida por 
medicamentos pode manifestar-se através de 
reações diretas ou idiossincráticas. Os 
medicamentos abaixo elencados são frequentes 
entre os causadores de DILI, exceto: 
a) Acetilcisteina 
b) Paracetamol 
c) Ácido valpróico 
d) Amoxicilina + clavulanato 
e) Ácido acetilsalicílico. 
Ana Flávia de Jesus Alves – Medicina Unisalesiano – Laboratório UC 16 
3. Um homem com 48 anos de idade com doença 
de refluxogastresofágico (DRGE) recebe 
prescrição de omeprazol. Assinale a alternativa 
que contém o mecanismo de ação deste 
fármaco. 
a) Inibição específica da enzima H+/Ca2+ ATPse. 
b) Análogo da prostaglandina com ativação da via de 
AMPc. 
c) Forma géis complexos com as células epiteliais 
(barreira física). 
d) Inibição específica da enzima H+/K+-ATPase 
 
4. Paciente apresenta hepatite medicamentosa 
ocasionada por paracetamol. Dentre os quadros 
apresentados abaixo o que possivelmente 
justifica o mecanismo de DILI é 
a) Aumento de glutationa hepática aumentando a 
conjugação desta substância ao NAPQI. 
b) Diminuição da formação de NAPQI e aumento do 
metabolismo de sulfactação. 
c) Doses subterapêuticas com saturação das vias 
metabólicas e consequente aumento de formação 
de metabólitos sulfatados. 
d) Doses supraterapêuticas com saturação das vias 
metabólicas e consequente aumento de formação 
de NAPQI. 
 
 
 
Gabarito: C, A, D,D