Resumo Apoptose

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1 Antonnia Vidal Vitalino 
Apoptose 
Tipos de morte celular: 
- Programada (apoptose, autofagia, senescência) 
- Não programada (necrose, mitose catastrófica) 
• Na apoptose (como folhas caindo de uma 
árvore) uma célula integra começa a se 
desmontar e se organizar em bolhas, que a gente 
chama de corpos apoptóticos; todas essas 
bolhas formadas são eliminadas pelo sistema 
imune, através dos macrófagos. 
 
CAUSAS DO APOPTOSE 
• Fisiológica 
- Desenvolvimento (embriogênese, pois algumas 
porções de células não são mais úteis) 
- Involução de tecidos hormônio-dependentes 
Por exemplo, uma mulher que entra em 
menopausa, então a mama dela, em teoria, 
possui glândulas mamárias, tem o epitélio 
glandular. Se ela entra em menopausa, o nível de 
hormônios dela baixa e as glândulas não são 
mais estimuladas, o epitélio não é mais mantido 
e, para não haver o excesso dele, sem ter o 
estímulo hormonal, o organismo começa a 
eliminar essas células glandulares por apoptose. 
Então, no final da vida, uma senhora de 80 anos, 
por exemplo, a mama dela praticamente não tem 
glândula mamária, pois não há mais estímulo 
para isso, e as que existiam morreram por 
apoptose. 
- Controle e eliminação celular 
(linfócitos/autorreativos) 
Quando existe uma infecção, o sistema 
imunológico é estimulado e produz mais células 
do que ele precisa normalmente, e no final da 
infecção elas se mantêm. Assim, elas acabam 
sendo induzidas a apoptose, pois, se 
continuarem no sistema, podem acarretar em 
uma reação autoimune. 
- Fim do papel celular (Neutrófilos/Linfócitos sem 
função) 
Células que já fizeram seus trabalhos, muitas 
vezes linfócitos, neutrófilos, elas também são 
eliminadas pois tem um tempo de vida. 
 
 
• Patológica 
- Lesão de DNA 9independente da causa da 
lesão) 
- Proteína dobrada errada 
Foi produzida normal, mas ao ficar na terceira 
conformação ela não funciona direito, então ela 
vai ser eliminada. 
- Células infectadas por vírus/tumores (chama a 
atenção do sistema imunológico) 
- Atrofia patológica 
Por exemplo, se eu tenho um ducto pancreático 
obstruído, ele pode induzir a apoptose da região 
que estava em contato com o ducto, porque ela 
não está sendo mais funcional. 
 
Eliminação de células desnecessárias: 
- Durante o desenvolvimento embrionário, na 
formação dos dedos, é preciso eliminar essas 
células que ficam entre os dedos. 
 
- Em outras espécies, como nos anfíbios (ex: 
sapo), ele possui uma cauda quando está no 
estágio de girino, que vai involuindo, pois as 
células vão morrendo por apoptose. Na fase 
adulta já não possui mais a cauda. 
- Durante o desenvolvimento do sistema 
imunológico, vai ocorrer a eliminação de células 
autorreativas (anormais e perigosas), ou seja, 
aquelas que já começaram errado, reconhecendo 
substâncias e partículas do próprio organismo. 
Essas células podem ser Linfócitos T ou B. Isso 
também ocorre após uma resposta imunológica a 
alguma infecção, quando células de defesa são 
produzidas em excesso e, depois, são induzidas 
à apoptose para evitar reações autoimunes. 
 
Obs: Linfócito atípico: núcleo totalmente 
diferente; bem irregular, pois foi ativado e está 
hiper-reativo 
- No sistema nervoso, durante o 
desenvolvimento, também existe uma indução a 
apoptose, em parte das células. O número de 
células de um nervo tem que ser igual ao número 
de células-alvo que esse nervo vai conectar; 
 
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contudo, durante o desenvolvimento, pode 
ocorrer a produção de mais células que o 
necessário, sendo esse excesso de células 
eliminado por apoptose. 
- Como as células conseguem modificar de 
acordo com o ambiente e com o estímulo, ex: 
experimento com fígado de camundongo: Nesse 
caso, o animal foi tratado com gardenal, que 
estimulou a proliferação celular do fígado 
(hiperplasia). No momento que para a 
administração da droga nesse animal, 1 semana 
depois, o órgão volta para o tamanho que estava 
anteriormente (tamanho normal); isso acontece 
devido à ocorrência de apoptose. 
 
No tecido adulto, células com organelas 
defeituosas ou danos irreparáveis ao DNA podem 
ser eliminadas. Para manter a homeostasia, é 
preciso haver um equilíbrio entre morte celular e 
divisão celular. 
- Na medula óssea são produzidas mais células 
do que o nosso corpo precisa, porque é onde vão 
ser produzidas as principais células do sangue, 
dentre elas os leucócitos, células de defesa que 
precisa existir em estoque. (Analogia: é como se 
tivesse um exército guardado em um 
determinado lugar esperando um ataque, porém 
esse ataque pode não chegar e esses soldados – 
células – estão lá consumindo energia e ficando 
velhos). Então, essas células que estão sendo 
mantidas como estoque (suprimento adicional) 
podem ser eliminadas, se não tiverem mais 
serventia (velhas), e substituídas. 
A medula vai ter sempre um estoque a mais de 
células, para que ocorra um combate mais 
rápido, mas essas células são renovadas de 
tempo em tempo. Então, a medula óssea tem 
uma taxa de apoptose elevada mesmo em 
medulas adultas. 
 
Estímulo Fisiológico/Nocivo 
Primeiro a célula vai sofrer danos, esses danos 
podem ser reversíveis ou podem progredir para 
irreversibilidade. Então, toda célula vai ter um 
limiar, ou seja, um ponto em que, se ela cruzar 
aquele estágio, ela vai entrar em morte celular; 
se os danos e a agressão forem muito intensos e 
rápidos, a tendência é ela entrar em necrose. Se 
for um dano mais progressivo, muitas vezes 
crônico ou mais leve, elas podem se organizar e 
entrar em apoptose. 
• Pode existir uma atravessar a barreira da 
outra? 
Sim, pode começar uma apoptose bem 
organizada e de repente o estimulo é tão 
agressivo que ela gera uma necrose. No entanto, 
de maneira geral as duas apresentam 
características distintas. 
 
➢ Características da apoptose 
Nessa imagem, nota-se do lado esquerdo uma 
apoptose e do lado direito, uma necrose. Na 
apoptose, percebe-se que a célula vai 
diminuindo, ficando mais condensada, o núcleo 
vai reduzindo, cromatina mais condensada, vai 
se reorganizando em vesículas, além disso, há o 
colapso do citoesqueleto, todas as estruturas do 
citoesqueleto começam a se desmontar, há a 
desintegração do envelope envoltório nuclear e a 
formação de bolhas, dos corpos apoptóticos. 
A célula entrando em necrose aumenta de 
tamanho, forma bolhas na membrana plasmática. 
* - Ativação de nucleases (vai degradar ácidos 
nucléicos) e proteases (vai degradar proteínas). 
Quem vai fazer esse papel de ativar as nucleases 
e as proteases são as caspases, que veremos a 
cascata mais a frente. É um evento importante na 
apoptose, mas quem ativa elas são as caspases. 
* importante 
A cromatina, ou seja, toda a parte de DNA é 
fragmentada/condensada e, a partir disso, 
começa a formação dos corpos apoptóticos, os 
quais são formados pela própria membrana 
plasmática. Essa membrana muda sua 
composição bioquímica – tem uma sinalização 
específica que modifica a membrana para que os 
corpos sejam reconhecidos por fagócitos. 
Na necrose, além da tumefação, existe o 
extravasamento de conteúdo citoplasmático, pois 
a membrana se rompe. Isso chama atenção do 
sistema imunológico, principalmente o de 
inflamação, diferentemente da apoptose. 
 
3 Antonnia Vidal Vitalino 
 
- Na apoptose as membranas são intactas, e há a 
ação de fagócitos (marcado em amarelo), 
impedindo a resposta inflamatória prejudicial. 
Porém, caso haja lesão na membrana, a 
apoptose pode progredir para necrose. 
Microscopicamente, consegue-se observar a 
formação de vesículas e reorganização da célulana apoptose (núcleo e cromatina se 
condensando). Já na necrose, não existe essa 
delimitação, por conta do extravasamento, o que 
é prejudicial pela nova agressão gerada nesse 
tecido. 
Nessa imagem, se observa, também, núcleos da 
cromatina se condensando e indo para a periferia 
em comparação com uma célula viável (que não 
está sofrendo apoptose). 
 
 
➢ Alterações bioquímicas 
Ocorre a ativação de nucleases, as quais clivam 
o DNA em regiões entre os nucleossomos 
(enovelamento do DNA a partir de 200 pares de 
bases com histonas, os fragmentos são de 
diferentes tamanhos, mas são múltiplos de 200 
pb, mais ou menos). A partir disso, é gerado um 
padrão de corte do genoma que, ao ser colocado 
em gel de agarose, revela um padrão que é 
característico da apoptose. 
Esse padrão é mais claramente percebido a partir 
da quantidade de horas que se passam: 1h após, 
consegue-se visualizar pouco, mas 3h depois, a 
imagem fica mais nítida – padrão de escada. 
 
 
- Outra forma de identificar as células apoptóticas 
é marcando o DNA dessas células com a técnica 
de TUNEL. 
 
 
Alterações da membrana e reconhecimento 
pelos fagócitos: 
- Lembrem lá da membrana plasmática... dupla 
camada de fosfolipídios. A fosfatidilserina é um 
fosfolipídio que sempre vai estar voltado para o 
citosol e possui carga negativa. Quando a célula 
começa a induzir a apoptose, este fosfolipídio 
transloca - movimento de flip flop - e começa a 
mudar sua posição, para a camada externa da 
membrana plasmática, e sinalizar. Então, a carga 
negativa, que normalmente é intracelular, 
começa a ficar externa, e isso é um ponto para 
sinalização: Os macrófagos enxergam essa 
fosfatidilserina externa e vão lá fagocitar. 
 
4 Antonnia Vidal Vitalino 
 
 
Como eu posso também verificar essas 
modificações bioquímicas? Pelo 
reconhecimento pela Anexina V, pois a 
fosfatidilserina que está externa se conjuga com 
essa proteína. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A fosfatidilserina externa, além de sinalizar para 
os macrófagos, ela também tem a função de 
inibir a inflamação. Isso ocorre porque ela vai 
inibir a produção de citocinas pelos fagócitos. 
Obs.: Os macrófagos têm várias funções, além 
de fagocitar. Ele libera substâncias diversas, 
dentre elas, substâncias que vão atuar no reparo 
do tecido, na apresentação de antígenos e, 
também, libera mediadores inflamatórios. Então, 
se esse macrófago chega em uma célula com 
fosfatidilserina externa, em uma célula 
apoptóticas, ele fica impedido de liberar esses 
mediadores inflamatórios, então ele vai fagocitar 
a célula apoptótica e não vai haver inflamação. 
Então, a mudança da fosfatidilserina serve para 
duas coisas, para chamar a atenção dos 
macrófagos, que vão fagocitar essa célula que 
está morrendo e para bloquear a inflamação. 
- Outra questão bioquímica é a realocação do 
citocromo C (que está dentro da mitocôndria). 
Numa situação de apoptose, eu posso perder o 
potencial elétrico dessa membrana mitocondrial 
(numa célula preservada a membrana possui 
carga + externa, e carga - interna). Então se, em 
uma mitocôndria com potencial elétrico 
preservado, eu jogar um corante vermelho com 
carga +, eu vou ter a coloração da mitocôndria 
vermelhinha, no citoplasma - na célula 
preservada. 
 
Já em uma mitocôndria com perda do potencial 
elétrico, não há o processo de coloração, pela 
ausência de afinidade específica entre corante e 
carga da organela, pois não haverá a 
organização das cargas, elas ficam bagunçadas. 
Ao mesmo tempo, essa alteração do potencial 
promove a saída de substâncias do meio interno 
da mitocôndria para o citoplasma, como o 
citocromo C, que apresenta um papel 
fundamental na apoptose. 
 
 
Esse extravasamento de citocromo C pode ser 
analisado por meio da coloração dessa 
substância pelo uso de anticorpo, sendo 
observado na segunda imagem a presença de 
marcação do citocromo no citoplasma da célula, 
enquanto que, na primeira, há o acumulo da 
substância em regiões especificas, nesse caso, a 
mitocôndria. 
A anexina 5 relaciona-se com a fosfatidilserina e 
representa uma alteração bioquímica para a 
apoptose na membrana celular, enquanto que, a 
saída do citocromo C, demonstra outra, pela 
desestabilização do potencial da membrana 
mitocondrial. 
 
 
 
 
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➢ Sinalização das caspases (ator principal para 
a ativação de nucleases e proteases). 
É uma família de proteases (proteínas que 
degradam outras proteínas), com a presença de 
cisteína no sítio ativo, que só cliva proteínas que 
apresentam ácido aspártico na composição, não 
se encontrando ativas constantemente, sendo a 
forma inativa denominada de pró-caspases. 
Quando eu falo “pró-caspase”, significa que ela 
não está ativada. Elas são produzidas em 
formato de heterodímero que, por sua vez, tem 
uma subunidade pequena e uma grande. 
 
A procaspase só vai ser ativada se ela for 
clivada/quebrada, fazendo dois cortes, eu vou ter 
uma caspase ativada. 
 
A caspase, ativada acima, é, na verdade, um 
tetrâmero. Ela, dessa forma, é capaz de ativar 
outras caspases, sendo chamada de cascata 
enzimática, ativando outros componentes da 
mesma família. 
Assim, existem dois grupos de caspases, aquelas 
que são denominadas de iniciadoras, que são as 
primeiras que são ativadas, e as caspases 
executoras, que são ativadas após a ativação 
das iniciadoras. As executoras, ativam proteases 
e nucleases dentro da célula, ativam também 
outras proteínas alvos, como inibidores de 
endonuclease, componentes do citoesqueleto, 
proteínas de adesão, entre outros. 
 
As proteínas-alvo, por exemplo, são as inibidoras 
de endonuclease, as componentes do 
citoesqueleto, as proteínas de adesão célula-
célula. 
 
Essas são as envolvidas na apoptose, mas 
também existem outras envolvidas na inflamação. 
Precisa lembrar da 8 e da 10. 
 
➢ Duas vias de ativação da apoptose: 
Extrínseca e Intrínseca (ou mitocondrial). 
 
- Na via extrínseca: 
O estímulo inicial vem pelo meio externo, comum 
em infecções por vírus ou células neoplásicas, se 
dá pela relação entre um ligante (que pode estar 
solto no meio extracelular, ou preso à uma outra 
célula) com um receptor na membrana da célula. 
O ligante precisa ser reconhecido por receptores 
na membrana da célula que eu quero eliminar. 
....Existe na membrana um receptor de morte. É 
uma proteína adaptadora que tem um domínio de 
morte, ou seja, tem uma região que estimula a 
morte celular. Mas, o receptor está silenciado, 
somente na membrana, quando um linfócito 
matador ou um linfócito citotóxico se aproxima 
dessa célula e possuir, não o receptor, e sim o 
ligante, é que o domínio é ativado. É uma reação 
chave-fechadura. Uma vez que o ligante é 
reconhecido pelo receptor, esse domínio de 
morte é ativado, e recrutaram proteínas 
adaptadoras que, por fim, irão recrutar as pró-
caspases. 
Resumindo: O linfócito matador tem um ligante 
que ativou um receptor externo de uma célula 
alvo, e a ativação desse receptor de morte vai 
recrutar pró-caspases dentro da célula, na 
verdade, o que recruta as pró-caspases é o 
 
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domínio de morte (a região preta, interna, do 
receptor de morte; o domínio de morte, após a 
ativação, chama o domínio efetor de morte 
(região vermelha) e recruta as pró-caspases); 
Obs: Essa região interna do receptor é formada 
por uma proteína adaptadora, chamada FAD, ela 
quem recruta as pró-caspases) . 
As pró-caspases já existem no citosol, entretanto 
estão desativadas. Uma vez que há uma atração 
química pelos receptores, há uma conexão para 
formar um complexo de sinalização e indução de 
morte chamado de DISC. 
O que é o DISC? 
• Receptor domínio interno de morte desse 
receptor. 
• Proteína adaptadora. 
• Pró-caspases. 
 
Então, é formado um complexo proteico 
associado com a morte já que possui apró-
caspase, iniciadora do apoptose. 
Recapitulando: 
• O ligante pode ser uma célula ou solúvel, por 
exemplo. 
• Os receptores podem ser tipo Fas-Cd95 com 
o ligante Fas ou o TNFR com o ligante TNF-alfa 
ou TNF-beta. 
• Cada receptor vai ter o seu ligante. 
Nesse exemplo, o ligante é solúvel, ou seja, o 
reconhecimento pelo seu receptor da sua 
concentração é suficiente para desencadear a 
cascata de apoptose. 
- Bloqueio da apoptose na via extrínseca: 
Algumas células conseguem escapar desse 
mecanismo de apoptose. Às vezes, o receptor 
está lá, mas tem um defeito, por exemplo, não 
tem o domínio de morte, ou seja, o ligante será 
reconhecido, mas não vai gerar sinalização 
nenhuma dentro da célula. 
 
Outra forma de burlar a apoptose é criar outras 
proteínas para competirem com as pró-caspases, 
que sejam parecidas; nesse caso, ao recrutar as 
pró-caspases, a FLIP, por exemplo, também será 
recrutada, e aí haverá competição, e não haverá 
a formação do tetrâmero das caspases. 
 
 
- Na via intrínseca: 
A via intrínseca é um a via mitocondrial, portanto, 
precisa de mitocôndrias, e dentro das 
mitocôndrias temos citocromo C. Para ativar a via 
intrínseca, temos que ter um estímulo ou 
qualquer outro mecanismo que, geralmente, é um 
injuria ou stress oxidativo, um dano no DNA, uma 
baixa de concentração de oxigênio (Hipóxia), 
falta de nutriente e falta de sinais de 
sobrevivência. O importante é que, independente 
de qual estimulo a célula seja submetida, ela vai 
ter uma alteração na mitocôndria e seu potencial 
de membrana também será alterado. Então, se 
alteramos o potencial de membrana dessa 
mitocôndria, teremos saída de citocromo C, e é 
ele que vai começar a cascata de sinalização das 
caspases , lá no extrínseco é um receptor ligante 
e o domínio de morte, já aqui, é o citocromo C, 
com a saída do citocromo C para o citosol, ele vai 
ele vai se conjugar com a Apaf1 , a apaf1 já 
 
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estava no citoplasma, só que estava numa forma 
inativada, só esperando a saída do citocromo C, 
então o próprio mecanismo da saída do 
citocromo C gera uma ativação da Apaf1 e 
várias Apafs 1 (sete) ativadas vão formar um 
heptâmero, que é chamado de apoptossomo, 
esse apoptossomo consegue recrutar caspases. 
RESUMO: A liberação do citocromo C causa a 
ativação de 7 Apafs1 que, consequentemente, 
levará 7 citocromos C, formando um Heptâmero, 
que é chamado de Apoptossomo. 
O Apoptossomo (ou heptâmero), estrutura essa, 
formada por 7 Apafs, possui o objetivo de ativar a 
procaspase. Tudo será relacionado com essas 
caspases, e o objetivo da ativação da apoptose é 
exatamente recrutar essas proscapases. 
Geralmente, as primeiras são as caspases 
iniciadoras, porém, nesse caso da via intrínseca, 
será ativado a caspase 9, e ela ativada, irá ativar 
as EXECUTORAS, a partir daí a história irá se 
repetir (professora apenas falou que se repete, 
não explicou novamente). 
 
Então teremos: 
Saída de Citocromo C -> Ativação de APAF -> 
Formação de Apoptossomo -> recruta pró-caspases 
(começando pela 9). 
Quem irá controlar essa via intrínseca são as 
proteínas da família Bcl2, pois são elas que: 
• Controlam a liberação de Citocromo C, ou 
seja, sem elas, o citocromo C simplesmente sai. 
• Controlam a liberação de outras proteínas 
intramembranosas. 
Essa família (quando ela fala da família, ela quer 
dizer da Bcl, isso quer dizer que algumas vão 
impedir a saída, e outras permitir a saída do 
citocromo C) na verdade possui duas funções, ou 
seja, possuem componentes: 
1. Proapoptóticos (BH123 e BH3): Permitem a 
saída de citocromo C. Essa saída ocorre porque, 
na membrana da mitocôndria, teremos proteínas 
proapopitóticas, como a bax e bak, ATIVAS, e 
quando elas estão ativas, elas formam um poro 
que irá permitir a saída do citocromo da 
membrana. Ocorre um estimulo apoptótico, BH3 
é ativada, BH3 impede Bcl2 de funcionar e deixa 
livre BH123 para formar poros na membrana, 
liberando o citocromo C. 
 
2. Antiapoptóticos (Bcl2 e Bcl-XL): Impedem a 
saída de citocromo C. Esse bloqueio ocorre 
porque na membrana da mitocôndria, teremos 
proteínas proapoptóticas, como a bax e bak, que 
estão INATIVAS, e as proteínas Antiapoptóticas 
Bcl2 e Bcl-XL ATIVAS, e essas últimas irão 
impedir a formação dos poros, bloqueando a 
função proapoptóticos (principalmente o Bh123), 
impedindo a saída do citocromo C. 
 
Obs: As duas vias podem se sobrepor, por 
exemplo, a caspase 8, que é iniciadora da via 
extrínseca, pode ativar BH3, então eu posso 
começar a via no formato extrínseco, através da 
caspase 8, e essa caspase 8 pode conduzir ou 
aumentar o processo de apoptose, ativando BH3, 
e continuar a apoptose na via intrínseca. Então 
eu vou ter a ativação de BH3 que, 
consequentemente, bloqueia Bcl2 e deixa livre a 
BH123 para formar o poro. 
Quando a via extrínseca é ativada, ela ativa as 
caspases 8 e 9, que são iniciadoras, essa 
caspase 8 é comum durante a ativação da via 
extrínseca, quando precisa do ligante com o 
receptor, só que, quando ela é ativada, ela 
também pode ativar BID, que é um componente 
de BH3, e quando esse componente é ativado, a 
via mitocondrial é ativada, e Blc2 é bloqueada, 
 
8 Antonnia Vidal Vitalino 
liberando a formação do poro, pela família 
BH123. 
 
 
 
 
➢ Inibidores de Apoptose (IAPS) 
Tudo o que foi falado anteriormente serve para 
ativar a apoptose e ter um certo controle, no caso 
aqui, das membranas. Mas, existem também 
outras moléculas na célula que vão inibir a 
ativação da via intrínseca. Por exemplo, aqui eu 
vou ter os inibidores de apoptose (IAPS). Esses 
inibidores de apoptose não fazem nada na 
membrana da mitocôndria, mas toda vez que 
uma caspase for ativada e formar um tetrâmero 
ativado, esse IAP pode se ligar e impedir que ela 
ative outras caspases. Então, é um bloqueador 
da cascata de caspases. Esse IAP pode se ligar 
na caspase ativa e impedir que ela continue a 
cascata; essas IAPS podem se ligar e inibir 
caspases do tipo 3, 7 (executoras, comum a 
ambas as vias) e 9 (iniciadora da via intrínseca). 
Outra forma de fazer inibição dessa cascata é 
estimular a degradação dessa caspase ativada. 
Então, aqui aconteceu saída do citocromo, ativei 
pró-caspases, só que eu quero controlar isso. 
Então, eu jogo um monte de IAP, aumenta a 
produção de IAP, o IAP vai lá naquela caspase 
ativada e bloqueia a função dela e daí ela não 
consegue seguir. 
Uma forma é bloquear fisicamente. A outra forma 
é marcar ela para degradação. Eu posso marcar 
ela com ubiquitina, pode fazer poliubiquitinação 
das caspases. 
Observação: Ubiquitina é uma proteína 
encontrada nas células eucariotas constituídos 
por 76 aminoácidos que desempenha uma 
função importante na regulação de proteínas. Ela 
marca proteínas indesejadas (por exemplo 
proteínas mal dobradas) para que sejam 
degradadas por um complexo multiproteico 
denominado proteassoma. 
Uma das formas de você degradar proteína, 
independente se é caspase ou qualquer proteína 
na célula, é através da via de ubiquitina 
proteassoma ou proteassomo. Esse mecanismo 
é muito utilizado para qualquer degradação de 
proteína. Então, vamos pensar, eu tenho uma 
proteína mal dobrada dentro da célula, não vai 
servir para nada, eu vou pegar e vou degradar 
ela por via ubiquitina proteassoma. 
Eu tenho a minha proteína que eu quero destruir. 
Eu vou pegar e vou marcar ela, lá na célula vai 
ter um mecanismo de marcar ela e botar um 
monte de ubiquitina sinalizando ela, dizendo 
“olha, essa proteína aqui já era, precisa ser 
eliminada”, aí vai ter uma estrutura chamada 
proteassomo que parece um lixeirinho porque ele 
vai degradar. 
Esse “lixeirinho” (o proteossomo) vai fazer o 
reconhecimento: toda vez em que ele ver uma 
proteína com ubiquitina na superfície, ele vai 
“conduzi-la” cheia de ubiquitina e, nofinal, sairão 
aminoácidos. Ou seja, o proteossomo desmonta 
essa proteína. 
Esse é o mecanismo geral, dentro da célula 
grande parte da degradação e do 
reaproveitamento de proteínas é através de 
ubiquitina-proteossoma. 
 
Repetindo: o mecanismo de degradação de 
proteína dentro da célula é um mecanismo geral, 
não tem necessariamente a ver com a apoptose. 
Proteínas só vão desmontar proteínas, e essa 
proteína precisa estar marcada com ubiquitina. 
Para isso, outra enzima vai colocar essa 
ubiquitina na superfície da proteína. Depois, o 
proteossomo identifica essas proteínas e puxa 
essa ubiquitina para dentro dele, e então vai 
começar a quebrar a proteína em aminoácidos. 
Ou seja, ele desmonta a proteína que não serve 
mais e faz com que ela seja reaproveitada por 
meio de seus aminoácidos. 
 
9 Antonnia Vidal Vitalino 
Já quando falamos das IAPs, elas podem se ligar 
na caspase ativada (impedir que ela ative outras 
caspases) ou podem fazer essa ubiquitinação, e 
então a caspase ativada fica marcada para a 
degradação. São duas formas: impedir a ativação 
de outras caspases (porque ela vai estar 
conjugada) e ubiquitinizar a própria caspase. 
As IAPs agem na via intrínseca (inibindo a 
caspase 9) e também na via intrínseca e 
extrínseca (porque as executoras são comuns às 
duas vias). A caspase 9 é exclusiva da via 
intrínseca; as 3 e 7 podem ser da via intrínseca e 
da via extrínseca. 
Pergunta: O que são prodomínios? 
Resposta: Existem os domínios da proteína; ela 
é composta por aminoácidos e em cada região 
dela haverá domínios. Os prodomínios são essas 
pequenas regiões que não têm uma função 
específica. Por exemplo, se você “estirar” a 
sequência de aminoácidos de uma proteína, 
existirá uma região catalítica, um sítio de 
ativação, um domínio C-terminal, um domínio N-
terminal... tudo isso faz parte da organização da 
proteína e é funcional. Os prodomínios, na 
verdade, são eliminados durante a ativação das 
caspases. A procaspase, então, ainda tem esse 
prodomínio, que serve como um protetor de 
ativação; tem uma função de proteção, é 
eliminado durante a ativação dessa caspase. 
 
➢ Anti- IAPS 
Além disso, há também as Anti-IAPs, que 
controlam as IAPs. Ou seja: as IAPs controlam a 
ativação das caspases e ajudam a degradar as 
caspases; as anti-IAPs fazem o papel inverso, 
controlam as IAPs. 
Assim, elas controlam a ativação da via 
intrínseca. Exemplos delas são a Smac (ou 
“Diablo”) e a Omi, que são liberadas no citosol 
logo depois que a via intrínseca é ativada. Isso 
porque, se houver a via, o ideal é que ela 
funcione, então as anti-IAPs impedem que as 
IAPs funcionem. As IAPs estão lá impedindo que 
a apoptose aconteça, enquanto as anti-IAPs 
bloqueiam essa ação. As anti-IAPs são liberadas 
no citoplasma no momento em que se ativa a via 
intrínseca. 
 
No momento que eu ativei a via intrínseca com 
apoptossomo, ativei as caspases e as IAPS 
querem controlar essa grande quantidade de 
caspases, só que ao mesmo tempo saem as 
ANTIAPS. As ANTIAPS chegam e querem que 
aconteça a apoptose, por isso que elas são 
proapoptóticas (impedem o bloqueio e as IAPS 
ficam impedidas de funcionar). 
Então se eu inativo as ANTIAPS a apoptose não 
modifica, ela vai funcionar normalmente. 
 
 
 
- PARA RESUMIR TUDO QUE FOI VISTO 
Existem duas vias de ativação: Intrínseca e 
Extrínseca: 
VIA EXTRÍNSECA 
1. Eu preciso de uma interação ligante receptor. 
O receptor está na célula alvo, na célula que vai 
morrer, a que vai entrar em apoptose. Então tem 
a interação, por exemplo, do FAS com o receptor 
FAS e assim por diante. 
2. Depois que ativa o receptor ativa o domínio 
de morte interno intracelular 
3. Ativado o domínio de morte, recruta 
procaspases que vão ativar as caspases 
iniciadoras e, que por sua vez, vão ativar as 
executoras 
4. As caspases executoras vão ativar as 
exonucleases e proteases. E quando eu falo em 
colapso do citoesqueleto eu falo em ativação de 
proteases. 
O que vai acontecer é a fragmentação do DNA, 
aquele esquema de escada, 200 pares de bases. 
O citoesqueleto se modifica, a célula fica menor, 
contraída e formam os corpos apoptóticos. 
5. E no final a célula fagocita 
VIA INTRÍNSECA 
 
10 Antonnia Vidal Vitalino 
Eu preciso da mitocôndria porque é necessário 
liberar citocromo C 
Podem ter vários estímulos: lesão no DNA, 
radicais livres, toxinas, enfim retirada de 
hormônios. Lembrem que existe o estimulo 
patológico e o fisiológico. 
Então dependendo do tipo de estimulo ocorre a 
liberação de citocromo C, que pode ocorrer 
devido a um defeito no BCL2. Se eu não tenho 
BCL2, ativei a BH3 e ela impediu o 
funcionamento do BCL2, e de qualquer forma vai 
sair o citocromo C. 
1.Saiu o citocromo C, ele vai ativar caspases 
iniciadoras (a 9) 
2.Ativou as iniciadoras, elas vão ativar as 
efetoras 
3.As efetoras vão fazer o mesmo papel até a 
fagocitose 
Por que eu coloquei o P53 aqui? Porque muitas 
vezes o estimulo inicial é um dano no DNA. 
Pessoas que estão em tratamento 
quimioterápico, radioterápico vão ser irradiadas e 
vai ocorrer dano no DNA. Quem é o protetor, 
guardião do genoma é o P53.Esse P53 identifica 
esse dano no DNA. Ele pode ativar um sistema 
de reparo do DNA, o ciclo celular para, dessa 
forma ele tentar consertar esse DNA que está 
lesionado. Ou o P53 pode induzir a apoptose, o 
dano é tão grave que é melhor que entre em 
apoptose porque se progredir vai gerar células 
filhas com problema. 
4.A P53, então vai estimular moléculas, ou seja, 
membros da família proapoptótica o BH3, BH123. 
Ou ele pode diretamente ir lá e ativar caspases 
efetoras. Então ele vai ativar a apoptose pela via 
intrínseca.