APRESENTAÇÃO FARMACOGENÉTICA

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Alunas:	 							 T: 4001
Emily Ghetti
Fernanda Queiroz
Marianna Bloise
Patrícia Lunardi
Disciplina: Genética Médica	Prof.: Maria do Carmo
UNESA – M2
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O que é Farmacogenética?
“É o estudo de diferenças na resposta a drogas decorrentes da variação alélica em genes que afetam seu metabolismo, sua eficácia e sua toxicidade.” (Thompson & Thompson - Genética Médica. 7a. ed. – Cap. 18)
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Qual a sua importância?
Permite aos médicos escolher um medicamento ou uma dose do medicamento de modo que o paciente não esteja sob o risco de um evento adverso.
Permite a decisão de uma dosagem que assegura uma terapia adequada e minimiza as complicações.
OBS.: Como ocorre com todos os outros aspectos da medicina personalizada, é preciso comprovar o custo-benefício de tal exame, caso o objetivo seja integra-lo à assistência médica existente.
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
Farmacocinética: 
Absorção
Transportação
Metabolização
Excreção das drogas ou de seus metabólitos
Farmacodinâmica:
Receptores
Enzimas
Vias metabólicas
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Variação na Resposta Farmacocinética:
Variação na Fase I e II do Metabolismo de Drogas: Citocromo P450.
Variação na Resposta Farmacodinâmica:
Deficiência da Glicose-6-Fosfato Desidrogenase e Anemia Hemolítica
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VARIAÇÃO NA RESPOSTA FARMACOCINÉTICA
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Variação na Fase I do Metabolismo de Drogas: 
Citocromo P450
O Citocromo p450: 
Suas proteínas são uma família de 56 enzimas funcionais distintas;
Cada uma codificada por um gene CYP diferente;
São hemeproteínas do fígado;
Ação: Adicionar um grupo hidroxila à molécula – Fase I do Metabolismo de Drogas 
Hidroxilação Alifática
Hidroxilação aromática
N-hidroxilação
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Variação na Fase I do Metabolismo de Drogas: 
Citocromo P450
São organizados em 20 famílias
CYP1
CYP2
CYP3
Em particular, 6 genes são especialmente importantes para a farmacogenética:
CYP1A1
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D16
CYP3A4
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Variação na Fase I do Metabolismo de Drogas: 
Citocromo P450
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26 alelos
Atividade Reduzida
Atividade Ausente
Atividade Aumentada
Sem sentido
Recomposição
Repetição
*Alelos selvagens
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Variação na Fase I do Metabolismo de Drogas: 
Citocromo P450
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Variação na Fase II do Metabolismo de Drogas: 
Genes que codificam enzimas da fase II são:
Funcionalmente polimórficos;
Contribuem com uma variabilidade adicional. 
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Glicuronidação pela UDP-glicosil-transferase:
Importante via metabólica dessa fase;
Parte da via de excreção da bilirrubina.
Camptotecina:
Alcalóide vegetal;
Propriedades antitumorais.
Variação na Fase II do Metabolismo de Drogas: Polimorfismo da Glicuronidação e Toxicidade da Camptotecina
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Camptotecina
Toxicidade grave
O Polimorfismo:
UGT1A1 glicuronato transferase 
 7-etil-10-hidroxicampotetina
 
 excretada na bile
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Ocorre em um número variável de repetições no TATAA box dentro do promotor de UGT1A1:
Alelo normal (UGT1A1*1)
6 repetições TA
Alelo 28 (UGT1A1*28), uma variante comum
7 repetições TA  reduz a transcrição do gene e os níveis da enzima
Indivíduos homozigotos para UGT1A1*28 tratados com camptotecina:
Risco relativo 3 a 5 vezes maior à toxicidade grave
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Isoniazida - Principal indutora de hepatoto-
 xicidade;
 - Metabolizada no fígado princi-
 palmente pela NAT2.
Variação na Fase II do Metabolismo de Drogas: Polimorfismo da N-Acetiltransferase e o Tratamento da Tuberculose com Isoniazida
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O Polimorfismo:
Pacientes que inativam a droga mais lentamente:
Alta incidência de neuropatia periférica e supressão da medula óssea
Acetiladores rápidos:
Mais susceptíveis a desenvolver falência terapêutica
Acetiladores lentos:
Incidência maior de hepatotoxicidade do que os acetiladores rápidos 
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Os fenótipos:
Inativadores lentos e rápidos ocorrem por diferenças alélicas em um gene da N-acetiltransferase (NAT2)
Os genótipos:
Acetiladores lentos:
Homozigotos recessivos
Inativadores rápidos:
Homozigotos dominantes
Heterozigotos
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Variação na Fase II do Metabolismo de Drogas: 
Polimorfismo da Tiopurina Metiltransferase 
Gene TPMT – Codifica a enzima tiopurina metiltransferase
Alterações genéticas – deficiência da TPMT – concentrações plasmáticas de tiopurinas aumentadas a níveis tóxicos. 
 Tiopurinas 
(6-mercaptopurina, 6-tioguanina)
Metilação
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Característica autossômica com codominância :
90% dos indivíduos apresentam alta atividade; 
10% apresentam atividade intermediária devido a heterozigose;
0,3% apresentam baixa ou nenhuma atividade devido a dois alelos não funcionais.
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Variação na Fase II do Metabolismo de Drogas: 
Polimorfismo da Colinesterase
Gene BCHE – enzima butirilcolinesterase
Deficiência da colinesterase – homozigosidade para alelo A
Alelo usual (U) e alelo atípico (A)
Succinilcolina 
Relaxamento da musculatura esquelética
Enzima butirilcolinesterase
Hidrólise
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VARIAÇÃO NA RESPOSTA FARMACODINÂMICA
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Deficiência da Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6DP)
G6DP - enzima que protege as hemácias dos efeitos da oxidação;
Gene localizado no cromossomo X; 
No homem: XY
Na mulher: XX (heterozigoto ou homozigoto)
 
Indivíduos com deficiência da G6PD:
Evitar determinados medicamentos, alimentos e substâncias – estresse oxidativo
Infecções bacterianas e virais – estresse oxidativo 
Estresse oxidativo – ruptura da hemácia (hemólise)
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Anemia Hemolítica:
Hemólise das hemácias;
Diminuição das hemácias circulantes – diminuição da capacidade do organismo fornecer oxigênio para o corpo
Sintomas :
Fadiga
Palidez da pele
Icterícia
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Hipertermia Maligna
Condição autossômica dominante, podendo haver resposta adversa à anestésicos de inalação (ex.Halotano) ou relaxantes musculares(ex.succinilcolina).
É devida a uma elevação do nível de cálcio ionizado no sarcoplasma do músculo;
Em relação aos adultos é 10 vezes mais elevada em crianças;
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Rigidez muscular, elevação da temperatura e rabdomiólise; 
50% são devidas a mutações no gene RYR1 (crom.19) que codifica um canal de liberação de cálcio. 
Mutação do gene CACNL1A3, responsável por codificar a subunidade alfa 1 de um canal de cálcio sensível à diidropiridina.
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Tratamento com Varfarina
Medicamento anticoagulante;
Alguns indivíduos apresentam reações adversas, apresentando hemorragia e coagulação indesejada.
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Bloqueia 
Enzima complexo da vitamina K epóxido redutase
Codificada pelo gene VKORC 1
Reduz a vitamina K para que ela seja reciclada e utilizada na biossíntese do fator de coagulação
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Fatores genéticos e ambientais dificultam o estabelecimento de uma dose terapêutica de varfarina;
Alguns medicamentos interferem na fase I do m etabolismo da varfarina e afetam a dose utilizada;
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CYP2C9
O metabólito mais ativo da varfarina sofre destoxificação na fase I;
A frequência total de alelos que causam a deficiência de CYP2C9 é:
 20% em brancos
 3,5% em afro-descendentes
 2% em asiáticos
Os heterozigotos requerem uma dose 20% mais baixa de varfarina para manter o mesmo grau de anticoagulação; 
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VKORC1
Outra variabilidade genética de resposta ao tratamento com varfarina esta relacionado com essa enzima;
Os alelos comuns dos polimorfismos de um único nucleotídeo não-codificador desse gene pode ser usado para definir duas famílias de haplótipos, A e B;
O haplótipo A, está presente em 33% dos brancos, 89% dos asiáticos e 14% dos afro-americanos;
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Risco Genotípico de Consequências Adversas após Cirurgia Cardiotorácica
Hemorragia prolongada
Lesão do miocárdio
Falha no enxerto
Derrame
Complicações comuns
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Risco Genotípico de Consequências Adversas após Cirurgia Cardiotorácica
Alelos polimórficos em 7 lócus
 Codificam glicoproteínas de membrana
	Agregação plaquetária e Cascata de coagulação
		
	 O risco de hemorragia
pós-operatória
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Risco Genotípico de Consequências Adversas após Cirurgia Cardiotorácica
Combinação de alelos em 2 lócus
 Inflamação, Proteína C-reativa e Interleucina-6
	 em 3x e risco de derrame
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FARMACOGENÔMICA
	A farmocogenética possui a possibilidade de realizar uma abordagem genômica, de modo que, o estudo acontece em torno das interações dos compostos químicos com seus receptores no organismo.
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FARMACOGENÔMICA
Avalia-se as variantes genéticas pelo seu impacto sobre os efeitos da terapia com drogas;
Distinguindo pacientes que responderam negativamente a uma droga considerada benéfica para outros;
*Não é analisado especificamente o metabolismo da droga ou como os diferentes alelos podem modular a resposta à droga.
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MEDICINA PERSONALIZADA
Usar novas descobertas e testes de diagnóstico molecular que permitam direcionar os medicamentos e controlar melhor as doenças;
Medicamentos que se aproximem às necessidades individuais dos pacientes.
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As drogas:
Efeito direto; - metabolizados por 
Por meio de metabólitos diferentes vias
 mais ativos - exercem efeitos sobre
 vários alvos
As variantes em mais de um locus podem interagir 
Potencializam ou reduzem a eficiência de uma droga
Aumentam seus efeitos colaterais tóxicos 
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Exemplos:
Câncer de mama:
Medir a presença de um fator de crescimento (HER2) nos pacientes permite identificar os com maior chance de responder a determinado medicamento.  
Câncer colo-retal:
O teste de mutação K-RAS identifica mutações específicas do tumor, que indicam o prognóstico da doença
Algumas drogas usadas só são indicadas para pacientes que não apresentem mutações. 
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A FARMACOGENÉTICA
	“É um campo de pesquisa muito importante para a ciência e que promete melhorar a qualidade de vida de quem faz uso dos fármacos. 
	O ajuste da dose individual com base na informação genética melhora a relação risco/benefício, uma vez que estudos clínicos têm demonstrado que os efeitos terapêuticos e as reações aos medicamentos são modificados pelos polimorfismos. 
	Porém ainda são necessários avanços, principalmente na identificação dos marcadores genéticos de maior relevância clínica e variações genéticas mais importantes, esbarrando ainda em questões éticas e econômicas.” (OLIVEIRA, BA et al. – O que é farmacogenética?)
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BIBLIOGRAFIA:
Nussbaum, RL,McInnes, RR, Willard, HF. Thompson & Thompson - Genética Médica. 7a. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
Oliveira, BA et al. – O que é farmacogenética?. Disponível em: http://mariliaescobar.wordpress.com/2010/12/26/o-que-e-farmacogenetica/. Acesso: 26/10/2011.
BRASIL – Portal da Saúde Brasil, Roche – Medicina personalizada. Disponível em: http://dtr2001.saude.gos.br/editora/produtos/livros/genero/s00a.htm2011/. Acesso: 26/10/2011.
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