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DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS CICLO DA UREIA Prof. Marcos José Correia UFRPE-DMFA- Área de Bioquímica e Biofísica DEGRADAÇÃO ENZIMÁTICA DA PROTEÍNA DA DIETA EM AMINOÁCIDOS Nos humanos, como na maioria dos mamíferos, a degradação das proteínas ingeridas em seus aminoácidos constituintes ocorre no trato gastrointestinal. A entrada da proteína alimentar no estomago estimula a mucosa gástrica a secretar o hormônio gastrina, que, por sua vez, estimula a secreção de ácido clorídrico pelas células parietais e pepsinogênio pelas células principais das glândulas gástricas. O suco gástrico ácido não só é um antisséptico, matando a maioria das bactérias e outras células estranhas, como também um agente de desnaturação, desdobrando as proteínas globulares tornando suas ligações peptídicas internas mais acessíveis à hidrólise enzimática. O pepsinogênio (PM 40.554), um precursor inativo, ou zimogênio, é convertido à pepsina ativa (PM 34.614) pela ação enzimática dela mesma. No estômago, a pepsina hidrolisa as proteínas ingeridas nas ligações peptídicas no lado amino- terminal dos resíduos de aminoácidos aromáticos (Fenilalanina, Triptofano e Tirosina), quebrando cadeias longas de peptídeos que são convertidos em uma mistura de pequenos peptídeos. Quando o conteúdo ácido do estômago passa para o intestino delgado, o pH baixo induz a secreção do hormônio secretina no sangue. A secretina estimula o pâncreas a secretar bicarbonato dentro do intestino delgado para neutralizar o HCl gástrico, aumentando rapidamente o pH para cerca de 7. A chegada de aminoácidos à parte superior do intestino (duodeno) provoca a liberação do hormônio colecistoquinina, que estimula a liberação de várias enzimas pancreáticas que têm atividade máxima ao pH 7 a 8. O tripsinogênio, quimotripsinogênio e procarboxipeptidases A e B, que são os zimogênios da tripsina, quimotripsina e carboxipeptidases A e B, são sintetizadas e secretadas pelas células exócrinas do pâncreas. O tripsinogênio é convertido à sua forma ativa, a tripsina, pela enteropeptidase, uma enzima proteolítica secretada pelas células intestinais. A tripsina livre então catalisa o tripsinogênio remanescente à tripsina. A tripsina também ativa o quimotripsinogênio, as procarboxipeptidases e proelastases. A síntese dessas enzimas na forma de precursores inativos protege as células exócrinas de um ataque proteolítico destrutivo. O pâncreas também se protege de uma autodigestão produzindo um inibidor específico chamado inibidor pancreático de tripsina, que previne efetivamente a produção prematura de enzimas proteolíticas ativas dentro das células pancreáticas. A tripsina e a quimotripsina hidrolisa, em seguida, os peptídeos que foram produzidos pela pepsina no estômago. Este estágio da digestão proteica é feito de forma eficiente, porque a pepsina, a tripsina e a quimotripsina têm diferentes especificidades de aminoácidos. A degradação dos peptídeos curtos no intestino delgado é então completada por outras peptidases intestinais, que incluem as carboxipeptidases A e B, que removem sucessivos resíduos carboxiterminais dos peptídeos, e uma aminopeptidase, que hidrolisa sucessivos resíduos aminoterminais dos peptídeos curtos. A mistura de aminoácidos resultante é transportada para o interior das células epiteliais da superfície do intestino delgado, através das quais os aminoácidos entram na corrente sanguínea (capilares) do villus vai para o fígado. Especificidade de algumas enzimas na quebra de cadeias polipeptídicas Enzima (fonte biológica) Ponto de clivagem (extremidade de referência) Tripsina (pâncreas bovino) Protease submaxilar (glândula submaxilar de camundongo) Quimotripsina (pâncreas bovino) Protease V8 de Staphylococcus aureus (bactéria S. aureus) Protease-N-Ap (bactéria Pseudomonas fragi) Pepsina (estômago suíno) Endoproteinase-Lys-C (bactéria Lysobacter enzymogenes) Lisina, Arginina (C) Arginina (C) Fenilalanina, Triptofano, Tirosina (C) Aspartato, Glutamanto (C) Aspartato, Glutamato (N) Fenilalanina, Triptofano, Tirosina (N) Lisina (C) DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS E CICLO DA UREIA Embora os carboidratos e lipídeos sejam, por excelência, considerados a principal fonte de energia, os aminoácidos são importantes fontes de energia metabólica. Animais carnívoros conseguem, imediatamente após uma refeição, atender a mais de 90 % de suas necessidades energéticas a partir da oxidação de aminoácidos, enquanto os herbívoros atendem a uma pequena fração de sua necessidade energética por essa via. A maioria dos microrganismos podem retirar aminoácidos de seu meio ambiente e usá-los como fonte de energia quando em certas condições metabólicas. Os vegetais, no entanto, raramente ou nunca oxidam (a) Glãndulas gástricas na superfície do estômago Células parietais (secretam HCl) Células principais (sec. pepsinogênio) Mucosa gástrica (sec. gastrina) (b) Células exócrinas do pâncreas RE Rugoso Grãnulos de zimogênio Duto coletor (c) Villi do intestino delgado Villum Mucosa intestinal (absorve os aminoácidos) aminoácidos para obter energia; os carboidratos produzidos a partir de CO2 e H2O na fotossíntese é geralmente a sua única fonte de energia. Proteínas Intracelulares AminoácidosProteínas da dieta NH 4 + Biossíntese de aminoácidos, nucleotídeos e aminas biológicas Carbamoil fosfato Esqueleto de carbono -Cetoácidos Oxalacetato Ciclo da uréia Desvio do Aspartato-argi- nino-succinato do ciclo do ácido cítrico Ciclo do ácido cítrico Uréia (produto de excreção de nitrogênio) Glicose (sintetizada na glicogneogênese) CO 2 + H 2 O + ATP DESTINO DOS GRUPOS AMINOS NO METABOLISMO O nitrogênio (N2) é abundante na atmosfera (79 %), mas é muito inerte para uso na maioria dos processos bioquímicos. Como só uns poucos microrganismo conseguem converter N2 a formas biologicamente utilizáveis, como a NH3, os grupos amino são cuidadosamente compartilhados nos sistemas biológicos. A figura abaixo dá uma visão geral das vias catabólicas da amônia e de grupos amino nos vertebrados. Aminoácidos de proteínas ingeridas Proteína celular COO - C HNH3 + R COO - C R O COO - C CH2 CH2 CH2 COO - O COO - C CH2 CH2 CH2 COO - HNH3 + COO - C HNH3 + CH3 COO - C CH3 O COO - C CH2 CH2 CH2 C HNH3 + O NH2 -Ceto glutarato Glutamato NH 4 + NH 4 4, uréia, ou ácido úrico Glutamina Piruvato -Cetoácidos Alanina dos músculos Glutamina dos músculos e de outros tecidos -Cetoglutarato Fígado Distúrbios genéticos em humanos que afetam o catabolismo de aminoácidos Condição clínica Incidênica aproximada (a cada 100.000 nascimentos) Processo afetado Enzima afetada Sintomas e efeitos Albinismo Alcaptonúria Argininemia Argininossuccinico acidemina Deficiência de carbamoil fosfato sintetase I Homocistinúria Doença da urina “xarope de bordo” (cetoacidúria de cadeia ramificada) Acidemia metilmalônica Fenilcetonúria <3 <0,4 <0,5 <1,5 <0,5 <0,5 <0,4 <0,5 <8 Síntese da melanina a partir da tirosina Degradação da tirosina Síntese da ureia Síntese da ureia Síntese da ureia Degradação da metionina Degradação da valina, leucina e isoleucina Conversão de propionil-CoA a succinil-CoA Conversão da fenilalanina à tirosina Tirosina 3- monoxigenase (tirosinase) Homogentisato 1,2- dioxigenase Arginase Arginiossuccinase Carbamoil fosfato sintetase I Cistationina β-sintase Complexo desidrogenase de α- cetoácidos de cadeia ramificada Metilmalonil-CoA mutase Fenilalanina hidroxilase Ausência de pigmento: cabelo branco, pele rósea Pigmento escuro na urina: desenvolvimento lento, artrite Retardo mental Vômitos; convulsões; retardo mental; morte precoce Letargia; convulsões; morte precoce Falha no desenvolvi- mento ósseo, retardomental Vômitos; convulsões; retardo mental; morte precoce Vômitos; convulsões; morte precoce Vômiot neonatal; retardo mental Fonte: Cox et al., 2008. Princípios de bioquímica. Acetoacetil I Succinato Malato Citrato Isocitrato Corpos cetônicos Ciclo do ácido cítrico Glicogênico Cetônico Leucina Lisina Fenilalanina Triptofano Tirosina Acetil-CoA Isoleucina Leucina Treonina Triptofano Alanina Cisteína Glicina Serina Treonina Triptofano Aspartato Arginina Fenilalanina Tirosina Isoleucina Metionina Treonina Valina Fumarato Succinil-CoA -Cetoglutarato Arginina Glutamina Histidina Prolina Oxalacetato Piruvato Glutamato Aminoácidos não essenciais e essenciais para humanos e rato albino Não essencial Condicionalmente essencial* Essencial Alanina Asparagina Aspartato Glutamato Serina Arginina Cisteína Glutamina Glicina Prolina Tirosina Histidina Isoleucina Leucina Lisina Metionina Treonina Triptofano Valina *Necessário em algum grau quando jovem, animais em crescimento ou em algumas doenças. Glutamina dos tecidos extraepáticos Aminoácidos -Cetoglutarato Alanina (do músculo) -Cetoácidos Glutamato Glutamato Oxalacetato Aspartato Glutamato desidrogenase carbamoil fosfato sintetase Carbamoil fosfato Ornitina Citrulina Citrulina Intermediário Citrulil-AMP Aspartato Argininossuccinato Arginina Fumarato Ureia Ornitina Citossol Matriz mitocondrial Glutamina Aspartato aminotransferase -Ceto- glutarato Ciclo da Ureia
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