Doenças do Estômago - Histopatologia

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Doenças do Estômago – Histopatologia
		José Joaquim p5	
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· Anatomia e Histologia
O estômago é dividido em quatro grandes regiões anatômicas: cárdia, fundo, corpo e antro. 
A cárdia está revestida principalmente por células foveolares secretoras de mucina que formam glândulas superficiais. 
As glândulas antrais são semelhantes, mas também contêm células endócrinas, como células G, que liberam gastrina para estimular a secreção de ácido luminal pelas células parietais dentro do fundo gástrico e do corpo. 
As glândulas bem desenvolvidas do corpo e fundo também contêm células principais que produzem e secretam enzimas digestivas como a pepsina.
1. Doença Inflamatória do Estômago
· Gastrite Aguda
A gastrite aguda é um processo inflamatório transitório da mucosa que pode ser assintomático ou provocar graus variáveis de dor epigástrica, náuseas e vômitos.
Em casos mais graves pode haver erosão da mucosa, ulceração, hemorragia, hematêmese, melena ou, raramente, perda maciça de sangue.
A luz gástrica é fortemente ácida, com pH próximo de 1. Esse ambiente hostil contribui para a digestão, mas também tem o potencial de danificar a mucosa.
A mucina secretada pelas células foveolares da superfície forma uma camada fina de muco que impede que as partículas de alimentos toquem diretamente o epitélio.
A camada de muco também promove a formação de uma camada “imperturbável” de líquido sobre o epitélio que protege a mucosa e tem pH neutro como resultado de secreção de íon de bicarbonato por células epiteliais da superfície.
Finalmente, o rico suprimento vascular para a mucosa gástrica fornece oxigênio, bicarbonato e nutrientes, enquanto lava o ácido que difundiu de volta em direção à lâmina própria.
A gastrite aguda ou crônica pode ocorrer depois da ruptura de qualquer um desses mecanismos de proteção.
No exame histológico, a gastrite aguda leve pode ser difícil de reconhecer, uma vez que a lâmina própria exibe apenas edema moderado e congestão vascular discreta. 
O epitélio da superfície está íntegro, embora possa haver presença de neutrófilos dispersos.
A presença de neutrófilos acima da membrana basal — especificamente, em contato direto com as células epiteliais — é anormal em todas as partes do trato gastrointestinal e significa inflamação ativa.
Com danos à mucosa mais graves, a erosão, ou perda do epitélio superficial, pode ocorrer, levando à formação de infiltrados neutrofílicos nas mucosas e exsudatos purulentos. 
Também pode ocorrer hemorragia, que se manifesta como pontos escuros em mucosa hiperêmica em outros aspectos. A presença concomitante de erosão e hemorragia é denominada gastrite hemorrágica erosiva aguda.
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· Úlcera Péptica Aguda
A lesão péptica aguda focal é uma complicação bem conhecida da terapia com AINE, bem como o estresse fisiológico grave. Tais lesões incluem: 
• Úlceras de estresse, que mais comumente acometem pacientes criticamente doentes com choque, sepse ou traumatismo grave .
• Úlceras duodenais, que ocorrem no duodeno proximal associadas a queimaduras graves ou traumatismos.
• Úlceras de Cushing, que surgem no estômago, duodeno ou esôfago de pessoas com doença intracraniana, e têm alta incidência de perfuração.
As úlceras induzidas por AINEs são causadas por irritação química direta, bem como inibição da cicloxigenase, o que impede a síntese de prostaglandina. Isso elimina os efeitos protetores de prostaglandinas, que incluem aumento da secreção de bicarbonato e aumento da perfusão vascular.
Acredita-se que as lesões associadas a lesão intracraniana sejam causadas por estimulação direta dos núcleos vagais, o que causa hipersecreção de ácido gástrico.
A acidose sistêmica, um achado frequente em pacientes críticos, também pode contribuir para a lesão da mucosa através da redução do pH intracelular de células da mucosa.
A hipóxia e o fluxo sanguíneo reduzido causados por vasoconstrição esplâncnica induzida por estresse também contribuem para a patogenia da úlcera aguda.
Úlceras agudas são arredondadas e tipicamente com menos de 1 cm de diâmetro. A base da úlcera é frequentemente manchada de marrom a preto por eritrócitos extravasados digeridos por ácidos, em alguns casos associados a inflamação transmural e serosite local.
Úlceras de estresse agudas são bem demarcadas, com mucosa adjacente essencialmente normal, embora possa haver derrame de sangue para a mucosa e submucosa, e alguma reação inflamatória.
A cicatrização e o espessamento dos vasos sanguíneos que caracterizam as úlceras pépticas crônicas estão ausentes. A cura com reepitelização completa ocorre dias ou semanas após os fatores prejudiciais serem removidos.
Os sintomas de úlceras gástricas incluem náuseas, vômitos e hematêmese em borra de café. Sangramento de erosões gástricas ou úlceras superficiais que podem exigir transfusão desenvolvem-se em 1-4% desses pacientes.
Inibidores da bomba de prótons, ou os menos utilizados antagonistas do receptor de H2 da histamina, podem atenuar o impacto da úlcera de estresse, mas o determinante mais importante do resultado é a gravidade da doença subjacente.
· Gastrite Crônica
Os sinais e sintomas associados à gastrite crônica geralmente são menos graves, mas mais persistentes do que os de gastrite aguda.
Náuseas e desconforto abdominal superior podem ocorrer, às vezes com vômitos, mas hematêmese é incomum.
A causa mais comum de gastrite crônica é a infecção com o bacilo Helicobacter pylori.
*Gastrite por Helicobacter pylori
	Esses bacilos em forma de espiral ou curvados estão presentes em amostras de biópsia gástrica de quase todos os pacientes com úlceras duodenais e na maioria das pessoas com úlcera gástrica ou gastrite crônica.
	Microrganismos de H. pylori estão presentes em 90% dos pacientes com gastrite crônica que afeta o antro.
	Além disso, o aumento da secreção ácida que ocorre na gastrite por H. pylori pode resultar em doença de úlcera péptica do estômago ou duodeno; também confere risco aumentado de câncer gástrico.
	Está associada a pobreza, aglomeração domiciliar, educação limitada, etnia afro-americana ou mexicana e residência em áreas com saneamento precário.
	Na maioria das vezes manifesta-se como gastrite predominantemente antral com alta produção de ácido, apesar de hipogastrinemia.
	Organismos de H. pylori adaptaram-se ao nicho ecológico fornecido pelo muco gástrico.
	Quatro características estão ligadas à virulência da bactéria: 
• Flagelos, que possibilitam que as bactérias sejam móveis no muco viscoso.
• Urease, que gera amônia a partir de ureia endógena, elevando o pH gástrico local em torno de microrganismos e protegendo do pH ácido do estômago.
• Adesinas, que aumentam a aderência bacteriana à superfície das células foveolares.
• Toxinas, como aquelas codificadas pelo gene A associado à citotoxina (CagA), que podem estar envolvidas no desenvolvimento de úlcera ou câncer por mecanismos mal definidos.
Esses fatores possibilitam ao H. pylori criar um desequilíbrio entre as defesas da mucosa gastroduodenal e forças prejudiciais que superam essas defesas. 
Com o tempo, a gastrite antral crônica pode evoluir para pangastrite, resultando em gastrite atrófica multifocal, secreção ácida reduzida, metaplasia intestinal e aumento do risco de adenocarcinoma gástrico em um subgrupo de pacientes.
A reação inflamatória inclui um número variável de neutrófilos na lâmina própria, abrangendo alguns que atravessam a membrana basal para assumir uma localização intraepitelial e se acumulam na luz das criptas gástricas criando abscessos criptas.
A lâmina própria superficial inclui grande número de células plasmáticas, muitas vezes em aglomerados ou em lâminas, bem como número aumentado de linfócitos e macrófagos.
Quando intensos, os infiltrados inflamatórios podem criar espessamento das pregas da mucosa, simulando lesões infiltrativas.
Agregados linfoides, alguns com centros germinais, frequentemente estão presentes e representam uma forma induzida de tecido linfoide associado à mucosa (MALT) que tem o potencial de transformar-se em linfoma. 
Metaplasia intestinal, caracterizadapela presença de células caliciformes e células colunares de absorção, também pode estar presente e está associada ao risco aumentado de adenocarcinoma gástrico.
O H. pylori apresenta tropismo para epitélio foveolar gástrico e geralmente não é encontrado em áreas de metaplasia intestinal, mucosa produtora de ácido do corpo gástrico ou epitélio duodenal.
Os tratamentos eficazes incluem combinações de antibióticos e inibidores da bomba de prótons.
*Gastrite Autoimune
	A gastrite autoimune é responsável por menos de 10% dos casos de gastrite crônica. 
Em contraste com a causada pelo H. pylori, tipicamente poupa o antro e induz hipergastrinemia.
É caracterizada por: 
• Anticorpos para as células parietais e fator intrínseco que podem ser detectados no soro e secreções gástricas 
• Redução dos níveis séricos de pepsinogênio I
• Hiperplasia das células endócrinas antrais 
• Vitamina B12 deficiente 
• Secreção deficiente de ácido gástrico (acloridria)
A gastrite autoimune está associada à perda de células parietais, que secretam ácido e fator intrínseco. 
A produção deficiente de ácido estimula a liberação de gastrina, resultando em hipergastrinemia e hiperplasia de células G produtoras de gastrina antral. 
A ausência de fator intrínseco desativa a absorção ileal de vitamina B12, levando a deficiência de B12 e anemia megaloblástica (anemia perniciosa).
Concentração sérica reduzida de pepsinogênio I reflete a perda de células principais.
A gastrite autoimune é caracterizada por danos difusos da mucosa oxíntica (produtora de ácido) dentro do corpo e fundo. 
Tipicamente, não há lesões ao antro e cárdia ou elas são muito leves. 
Com atrofia difusa, a mucosa oxíntica do corpo e fundo aparece nitidamente adelgaçada e as pregas rugais são perdidas. 
Pode haver presença de neutrófilos, mas o infiltrado inflamatório é mais comumente composto de linfócitos, macrófagos e células plasmáticas; em contraste com gastrite por H. pylori, a reação inflamatória na maioria das vezes é profunda e centrada sobre as glândulas gástricas. 
A perda de células parietais e células principais pode ser extensa e haver desenvolvimento de metaplasia intestinal.
A idade média de diagnóstico é 60 anos e há ligeira predominância do sexo feminino. 
A gastrite autoimune está frequentemente associada a outras doenças autoimunes, mas não está ligada a alelos de leucócitos humanos específicos (HLA).
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· Doença Ulcerosa Péptica
A doença ulcerosa péptica (DUP), na maioria das vezes, está associada a infecção por H. pylori ou uso de AINEs.
A DUP pode ocorrer em qualquer parte do trato gastrointestinal exposto a sucos gástricos ácidos, mas é mais comum no antro gástrico e primeira porção do duodeno.
Os desequilíbrios de defesas das mucosas e as forças prejudiciais que causam gastrite crônica também são responsáveis pela DUP.
A hiperacidez gástrica é fundamental para a patogenia da doença ulcerosa péptica. A acidez que impulsiona a DUP pode ser causada por infecção por H. pylori, hiperplasia de células parietais, respostas secretórias excessivas ou inibição prejudicada de mecanismos estimuladores, como a liberação de gastrina.
Cofatores na ulcerogênese péptica incluem o uso crônico de AINEs, como observado; o tabagismo, que prejudica o fluxo sanguíneo da mucosa e a cicatrização; e altas doses de corticosteroides, que suprimem a síntese de prostaglandinas e prejudicam a cicatrização
As úlceras pépticas são mais frequentes em pessoas com cirrose alcoólica, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência renal crônica e hiperparatireoidismo. Nas duas últimas condições, a hipercalcemia estimula a produção de gastrina e, por conseguinte, aumenta a secreção de ácido.
O estresse psicológico pode aumentar a produção de ácido gástrico e exacerbar a DUP.
As úlceras pépticas são quatro vezes mais comuns no duodeno proximal do que no estômago. As úlceras duodenais geralmente ocorrem a alguns centímetros da valva pilórica e envolvem a parede anterior do duodeno. Úlceras pépticas gástricas são predominantemente localizadas próximas da interface do corpo e antro.
A úlcera péptica clássica é um defeito definidamente em saca-bocado, redondo a oval.
A base das úlceras pépticas é lisa e limpa como resultado da digestão péptica de exsudato, e ao exame histológico é composta de tecido de granulação ricamente vascularizado.
A perfuração é uma complicação que requer intervenção cirúrgica de emergência.
As úlceras pépticas são lesões crônicas, recorrentes, que ocorrem mais frequentemente em adultos de meia-idade a idosos.
A maioria das úlceras pépticas chega à atenção clínica após as queixas do paciente de dor em queimação ou dor epigástrica, embora uma fração significativa manifeste complicações, como anemia ferropriva, franca hemorragia ou perfuração.
 A dor tende a ocorrer 1-3 horas após as refeições, durante o dia, é pior à noite e aliviada por álcalis ou alimentos. 
Náuseas, vômitos, distensão abdominal e eructações podem estar presentes.
2. Doença Neoplásica do Estômago
· Pólipos Gástricos
Os pólipos podem se desenvolver como resultado de hiperplasia de células epiteliais e estromais, inflamação, ectopia ou neoplasia.
*Pólipos Inflamatórios e Hiperplásicos
	Mais comumente, eles acometem pessoas entre 50-60 anos de idade, geralmente provenientes de um fundo de gastrite crônica que inicia a lesão e a hiperplasia reativa que causa o crescimento do pólipo.
	Os pólipos frequentemente são múltiplos e caracteristicamente de forma ovoide, menores do que 1 cm de diâmetro, cobertos por uma superfície lisa. 
Ao exame microscópico, os pólipos têm glândulas foveolares irregulares, cisticamente dilatadas e alongadas. A lâmina própria é tipicamente edematosa, com graus variáveis de inflamação aguda e crônica, e erosões superficiais podem estar presentes.
A frequência com que a displasia, uma lesão pré-cancerosa in situ, desenvolve-se em pólipos inflamatórios ou hiperplásicos correlaciona-se com o tamanho; há aumento significativo do risco em pólipos maiores que 1,5 cm.
*Pólipos de Glândulas Fúndicas
	Os pólipos de glândulas fúndicas ocorrem esporadicamente e em pessoas com polipose adenomatosa familiar (PAF), mas não têm potencial neoplásico.
	No entanto, vale a pena mencioná-los porque a sua incidência aumentou acentuadamente como resultado do uso de inibidores da bomba de prótons.
	Isso resulta provavelmente da secreção aumentada de gastrina, em resposta a acidez reduzida e hiperplasia glandular impulsionada pela gastrina.
	Os pólipos das glândulas fúndicas podem ser assintomáticos ou associados a náuseas, vômitos ou dor epigástrica. 
Esses pólipos bem circunscritos ocorrem no corpo gástrico e fundo, frequentemente são múltiplos e compostos por glândulas irregulares, cisticamente dilatadas, revestidas por células parietais planas e principais.
*Adenoma Gástrico
	Sua incidência aumenta com a idade e varia entre as diferentes populações em paralelo com a de adenocarcinoma gástrico. Os pacientes geralmente têm entre 50-60 anos de idade, e os homens são três vezes mais frequentemente acometidos do que as mulheres.
	Semelhante a outras formas de displasia gástrica, os adenomas quase sempre ocorrem quando de histórico de gastrite crônica com atrofia e metaplasia intestinal. 
O risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma em adenomas gástricos está relacionado com o tamanho da lesão e é particularmente elevado com lesões maiores do que 2 cm de diâmetro.
Adenomas gástricos são mais comumente localizados no antro e, tipicamente, são compostos de epitélio colunar do tipo intestinal. 
Por definição, todos os adenomas gastrointestinais exibem displasia epitelial, que pode ser classificada como de baixo ou alto grau. 
Ambos os graus podem incluir alargamento, alongamento e hipercromasia de núcleos de células epiteliais, aglomeração epitelial e pseudoestratificação. 
A displasia de alto grau é caracterizada por atipia citológica mais grave e arquitetura irregular, como brotamento glandular e estruturas de glândula dentro de glândula ou cribriforme.
· Adenocarcinoma Gástrico
É a neoplasiamaligna mais comum do estômago, compreendendo mais de 90% de todos os cânceres gástricos. 
Os primeiros sintomas assemelham-se aos da gastrite crônica, incluindo dispepsia, disfagia e náuseas.
O câncer gástrico é mais comum em grupos socioeconômicos mais baixos e em pessoas com atrofia da mucosa multifocal e metaplasia intestinal. 
A DUP não confere risco aumentado de câncer gástrico, mas os pacientes que tiveram gastrectomias parciais para DUP têm risco ligeiramente maior de desenvolver câncer no coto gástrico residual como resultado de hipocloridria, refluxo biliar e gastrite crônica.
• Mutações: A maioria dos cânceres gástricos não é hereditária. No entanto, as mutações da linha germinativa do CDHI, que codifica E-caderina, uma proteína que contribui para a aderência intercelular epitelial, estão associadas a cânceres gástricos familiares, geralmente do tipo difuso. Em contraste com CDHI, os pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) que têm mutações germinativas em genes de polipose adenomatosa coli (PAC) têm risco aumentado de câncer gástrico do tipo intestinal. Mutações de TP53 estão presentes na maioria dos cânceres gástricos esporádicos de ambos os tipos histológicos.
• H. pylori: A gastrite crônica, mais comumente causada por infecção por H. pylori, promove o desenvolvimento e a progressão de cânceres que podem ser induzidos por diversas alterações genéticas. A gastrite crônica induzida por H. pylori está associada ao aumento da produção de proteínas proinflamatórias, como interleucina Ib (IL-Ib) e fator de necrose tumoral (TNF).
• EBV: Embora o H. pylori seja mais comumente associado ao câncer gástrico, cerca de 10% dos adenocarcinomas gástricos estão associados a infecção por vírus Epstein-Barr (EBV). Morfologicamente, tumores EBV-positivos tendem a ocorrer no estômago proximal e, mais comumente, têm morfologia difusa com infiltrado linfocítico acentuado.
A classificação Lauren, que separa cânceres gástricos em tipos intestinal e difuso, correlacio-na-se com padrões distintos de alterações moleculares.
Os cânceres do tipo intestinal tendem a ser volumosos e são compostos por estruturas glandulares semelhantes a adenocarcinoma esofágico e do cólon. Tipicamente crescem ao longo de frentes coesivas amplas formando uma massa exofítica ou um tumor ulcerado. As células neoplásicas frequentemente contêm vacúolos apicais de mucina, e mucina abundante pode estar presente na luz das glândulas.
Cânceres gástricos difusos exibem um padrão de crescimento infiltrativo e são compostos por células desconexas com vacúolos grandes de mucina que ampliam o citoplasma e empurram o núcleo para a periferia, criando uma morfologia de célula de anel em sinete. Essas células permeiam a mucosa da parede do estômago individualmente ou em pequenos grupos.
O câncer gástrico do tipo intestinal predomina em áreas de alto risco e desenvolve-se a partir de lesões precursoras, que incluem displasia plana e adenomas. A idade média de apresentação é de 55 anos e a relação homem-mulher é 2:1.
Em contrapartida, a incidência de câncer gástrico difuso é relativamente uniforme entre os países, não existindo lesões precursoras identificadas, e a doença ocorre em frequência semelhante em homens e mulheres.
· Tumor Carcinoide
Surgem a partir de órgãos neuroendócrinos (p. ex., pâncreas endócrino) e epitélios gastrointestinais neuroendócrino-diferenciadoss (p. ex., células G).
Os carcinoides gástricos podem estar associados a hiperplasia de células endócrinas, gastrite atrófica crônica e síndrome de Zollinger-Ellison.
Os tumores carcinoides são massas intramurais ou submucosas que criam pequenas lesões polipoides.
Os tumores são de aparência amarelada ou castanha e provocam reação desmoplásica intensa que pode causar torção do intestino e obstrução. 
No exame histológico, os tumores carcinoides são compostos de ilhas, trabéculas, cordões, glândulas ou lâminas de células uniformes com citoplasma granular rosa escasso e núcleo pontilhado redondo a oval.
O pico de incidência de tumores carcinoides é na sexta década, mas eles podem aparecer em qualquer idade. 
Os sintomas são determinados pelos hormônios produzidos.
• Tumores carcinoides do intestino anterior, aqueles encontrados no interior do estômago, duodeno proximal ao ligamento de Treitz e esôfago, raramente metastatizam e geralmente são curados por ressecção.
• Os tumores carcinoides do intestino médio que surgem no jejuno e íleo geralmente são múltiplos e tendem a ser agressivos.
• Os carcinoides do intestino posterior que surgem no apêndice e colo-reto tipicamente são descobertos incidentalmente. Aqueles no apêndice ocorrem em qualquer idade e são quase uniformemente benignos.