Atividade Glicogenoses

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ATIVIDADE GLICOGENOSES
As glicogenoses são doenças relacionadas ao armazenamento do glicogênio, que resultam da deficiência de enzimas específicas envolvidas na síntese ou na degradação de glicogênio. Essas doenças são divididas em tipos relacionados: ao órgão afetado, à idade em que aparecem as primeiras manifestações, à severidade dos sintomas e ao efeito enzimático.
GLICOGENOSE TIPO 0
Afeta primordialmente o fígado. Suas principais manifestações são por meio da hipoglicemia e hipercetonomia na infância. A baixa concentração da enzima glicogênio sintase hepática pode criar suspeitas para essa doença nas crianças, quando, em jejum, elas apresentam, também, sintomas de sonolência, palidez, atenção dispersa, convulsões, movimentos oculares descoordenados, hipoglicemia e hipercetonomia (CARLOS et al., 2014).
	O seu tratamento consiste em refeições ricas em proteínas e em evitar o jejum. Os níveis de glicose podem ser mantidos durante o sono na ausência de degradação do glicogênio pela administração de amido de milho cru (CRAIGEN, 2018).
GLICOGENOSE TIPO I (doença de Von Gierke)
	Essa doença, que pode ser dividida em quatro subtipos, é causada pela deficiência no complexo da glicose-6-fosfatase responsável pela hidrólise da glicose-6-fosfato em fosfato e glicose durante o metabolismo do glicogênio; sendo uma anomalia causada pela mutação do gene que codifica essa enzima. Nessa patologia, há comprometimento da glicemia, pois o glicogênio estocado não é metabolizado pelas células hepáticas e renais. Consequentemente, pode causar um quadro de hipoglicemia, hepatomegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia, retardo no crescimento e acidose láctica (CARLOS et al., 2014).
O seu diagnóstico pode ser feito a partir de testes enzimáticos e análise da mutação no gene que codifica essa enzima. O tratamento consiste em tentar manter níveis fisiológicos de glicose, consequentemente melhorando as questões de crescimento somático, acidose láctica e hipertrigliceridemia; e no tratamento dos sintomas (SUN, 2020).
GLICOGENOSE TIPO II (doença de Pompe)
	Doença grave em que a deficiência da enzima alfa-glicosidase ácida causa o acúmulo de glicogênio lisossômico nas células dos tecidos musculares. Manifesta-se clinicamente como uma doença neuromuscular, porém, diferencia-se das outras doenças neuromusculares por apresentar um início precoce de problemas respiratórios anteriores à fraqueza dos membros. Na forma infantil, essa doença se manifesta nos primeiros anos de vida, causando fraqueza muscular e cardiomiopatia. Na forma tardia, se manifesta em crianças de idade mais avançada e adultos, causando insuficiência respiratória, advindo fraqueza muscular (CARLOS et al., 2014).
	O seu tratamento primário é a terapia de reposição enzimática (TRE) com alglucosidase alfa. Uma equipe multidisciplinar geralmente é útil para a coordenação dos cuidados. Muitos pacientes também precisam de algum nível de suporte respiratório (MERRITT II, 2018).
GLICOGENOSE TIPO III (Doença de Cori)
É um distúrbio autossômico recessivo, causado pela deficiência na enzima desramificadora do glicogênio responsável pela transferência de alguns resíduos de glucose de um ramo limite para outro ramo e pela catalização da hidrólise do último resíduo da ramificação. Esse problema causa o acúmulo de glicogênio no citosol das células, o que dificulta o funcionamento, principalmente, do fígado e dos músculos, locais de maior estoque de glicogênio. De acordo com a sintomatologia padrão, pode ser classificada em quatro subtipos (IIIa, IIIb, IIIc, IIId) (DAGLI; SENTER; WEINTER, 1993-2013 apud CARLOS et al., 2014) de modo que esses se diferenciam entre si pela recorrência e pela estrutura que agem problematicamente. Sua incidência gira em torno de 1 para 100.000 nascidos vivos (RYAN et al., 1994). O quadro clínico da doença é representado por hepatomegalia e déficit de crescimento, além de os pacientes apresentarem hipotonia, que é a diminuição do tônus muscular, causando moleza e fraqueza, com frequente dificuldade para sentar e caminhar. Alguns pacientes podem apresentar hipertrofia muscular do coração poucas semanas depois do nascimento. Em um estudo de 50 pacientes acima de 10 anos de idade, 8% tinham hipoglicemia, 10% apresentavam adenoma hepático, 36% tinham atraso de crescimento, 40% com hipercolesterolemia e 68% com hepatomegalia (SMIT et al., 1990).
GLICOGENOSE TIPO IV (Síndrome de Andersen)
É uma doença rara e, assim como os tipos 0, I, III e V, além de algumas variantes do tipo VI, é herdada de forma autossômica recessiva. Ademais, essa doença é caracterizada pela deficiência na enzima amilo-1,4 -> 1,6-transglicosidase, que é fundamental na ramificação do glicogênio, provocando acúmulo de corpúsculos de glicose, sobretudo, no fígado e nos músculos.
A apresentação clínica é extremamente heterogênea e envolve o fígado ou o sistema neuromuscular. Na forma clássica, as crianças são normais ao nascimento, mas desenvolvem hepatomegalia, hipotonia e atraso do desenvolvimento durante os primeiros meses. A doença pode progredir rapidamente para cirrose com hipertensão portal e ascite, causando morte no início da infância. Na apresentação neuromuscular, a idade de início varia de fetal à idade adulta. A forma mais grave começa antes do nascimento, com diminuição ou ausência de movimentos fetais, pulmões hipoplásicos (desenvolvimento incompleto) e morte do feto. As formas adultas apresentam disfunção do sistema nervoso central e periférico. A sintomatologia padrão pode envolver, ainda, devastação e disfunção neuromuscular, além de hepatoesplenomegalia (AKMAN et al., 2011; LEITE et al., 2001 apud CARLOS et al., 2014).
GLICOGENOSE TIPO V (Doença de McArdle)
Apresenta-se como um distúrbio associado à deficiência na enzima miofosforilase, de maneira que impede a ida do glicogênio para a etapa de hidrólise, provocando, assim, o acúmulo desse no músculo. De maneira clínica, a doença pode se apresentar logo na infância e adolescência, promovendo fadiga muscular excessiva após a realização de exercícios físicos, podendo, ocasionalmente entre os 20 e 40 anos de idade, proporcionar câimbras e a eliminação de mioglobina pela urina depois dela ter sido liberada pelos músculos e caído na corrente sanguínea, além disso, após os 40 anos de idade, a fraqueza muscular e as amiotrofias podem ser recorrentes (LEVY et al., 1980 apud CARLOS et al., 2014).
Os ensaios clínicos dessa doença mostram que o estudo da condução nervosa motora dos pacientes pode mostrar-se alterado após curto período de esforço muscular voluntário ou estímulos repetitivos com alta frequência. Na maioria dos casos, a amplitude do potencial de ação muscular composto, após esforço de 30 ou 90 segundos, demonstra significativa redução da amplitude que, depois de um período de repouso, retorna ao normal. Dessa forma, os estudos neurofisiológicos mostram que a fisiopatologia da doença também está relacionada a uma disfunção na excitabilidade da membrana da fibra muscular durante a contração, de modo que foram encontradas concentrações reduzidas da bomba de sódio-potássio na membrana da fibra muscular de pacientes, provocando aumento da concentração extracelular do potássio. Isso reduz a excitabilidade da membrana durante o período de contração muscular, explicando o problema após esforço e ao estímulo repetitivo. O mecanismo responsável por essa disfunção não está totalmente elucidado, mas pode estar relacionado a um inadequado suprimento de ATP proveniente da glicólise para a fibra muscular.
GLICOGENOSE TIPO VI (Doença de Hers)
É uma glicogenose na qual o fígado não consegue processar o açúcar disponível adequadamente. Essa doença é de forma hepática, herdada por mutação autossômica recessiva no cromossomo 14. A mutação ocasiona uma mudança na enzima glicogênio fosforilase (PYGL), responsável junto com a enzima desramificadora pela degradação de glicogênio em glicose-1-fosfato. Dessa maneira, resulta em um aumento do armazenamento de glicogênio no fígado por não conseguir degradar o glicogênio hepático e, consequentemente,há uma redução no nível de glicose disponível no sangue.
Os sintomas incluem hepatomegalia, acidose lática, fraqueza muscular, hemorragia nasal e crise de hipoglicemia. Ademais, por manifestar principalmente em crianças, pode ocasionar retardo de crescimento. Esses sintomas podem ocorrer quando um indivíduo não come por um longo período. Os sintomas também tendem a melhorar à medida que as pessoas com esta doença envelhecem.
O diagnóstico pode ser feito por teste genético do gene PYGL ou biópsia do fígado. Como os sintomas são leves, o distúrbio geralmente não requer nenhum tratamento além de evitar períodos prolongados sem comer, porque o glicogênio só é quebrado quando a energia armazenada precisa ser usada, portanto, comer refeições frequentes pode evitar essa necessidade.
GLICOGENOSE TIPO VII (Doença de Tarui)
Na doença de Tarui há uma diminuição da quantidade de energia disponível para os músculos durante exercícios físicos. Essa doença é causada por mutação autossômica recessiva do cromossomo 12. A mutação ocasiona uma mudança na enzima fosfofrutocinase muscular (PFK) que leva à diminuição da decomposição do glicogênio em glicose durante atividades físicas, promovendo um acúmulo de glicogênio no músculo esquelético por bloqueio da metabolização da glicose-6-fosfato pela via glicolítica. Existem 4 diferentes glicogenose tipo 7 (GSD7), a da infância (clássica), a infantil, a de início tardio (adultos) e a hemolítica.
Os sintomas mais comuns para GSD7 da infância incluem fraqueza muscular, dor e rigidez durante o exercício e os da GSD7 infantil incluem hipotonia, fraqueza muscular, problemas respiratórios, artrogripose e deficiência intelectual. Já a GSD7 de início tardio (adultos) apresenta apenas fraqueza muscular e dor, esses adultos podendo também ter tido fraqueza muscular e dor na infância. Por último, a GSD7 hemolítica não tem sintomas musculares, mas têm anemia devido à degradação dos glóbulos vermelhos. Recomenda-se evitar exercícios pesados para prevenir dores musculares e cãibras, açúcares simples podem piorar a intolerância ao exercício. Por fim, comer grandes quantidades de proteínas durante o exercício pode prevenir os sintomas. O aconselhamento genético é recomendado para indivíduos com GSD7 e suas famílias.
Devido à sintomatologia das doenças de McArdle e de Tarui ser semelhante, a doença de Tarui pode ser diagnosticada medindo a quantidade da enzima fosfofrutocinase por biópsia muscular, medindo o nível da enzima fosfofrutocinase nos glóbulos vermelhos ou por teste genético molecular do gene PFKM. O diagnóstico de GDS7 é apoiado por altos níveis de amônia e baixos níveis de lactato na biópsia muscular ou no sangue removido do antebraço antes e após o exercício (teste de exercício do antebraço).
GLICOGENOSE TIPO VIII
Essa doença é uma das mais brandas, costuma ser assintomática e, quando sintomática, costuma ser classificada como GSD VI. Ela é caracterizada pela ineficiência funcional da enzima fosforilase-b-quinase que participa do metabolismo do glicogênio, a partir da regulação da enzima glicogênio fosforilase. É uma glicogenose de forma hepática, ocasionando um aumento de glicogênio e dilatação nas células hepáticas.
Manifestados ainda na infância como uma condição benigna, os sintomas mais comuns são hepatomegalia, retardo do crescimento, elevação da glutamato-piruvato transaminase e glutamato-oxaloacetato transaminase, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hipercetose em jejum. Uma minoria dos pacientes apresenta um fenótipo mais grave, com hipoglicemia de jejum sintomático e histologia hepática anormal que pode progredir para cirrose. O diagnóstico pode ser feito pela análise do tecido hepático.
GLICOGENOSE TIPO IX
É um tipo de disfunção genética causada por um gene recessivo ligado ao cromossomo X, o que proporciona uma maior frequência em homens. Tal disfunção é ocasionada pela deficiência da enzima fosforilase-quinase hepática e/ou muscular. No caso da enzima hepática, a sintomatologia apresentada pode ser bem variada -dependendo da subunidade (alfa, beta, gama e delta) afetada pela doença -, como a hepatomegalia. Em seguida, ocorrendo em menor frequência, é verificada a deficiência de formação do glicogênio no músculo, causando, por exemplo fadiga muscular. Essas alterações na via de formação do glicogênio, geralmente, são de menor gravidade e podem ser contornadas apenas com regulação nutricional.
GLICOGENOSE TIPO X
Essa disfunção provoca um excessivo acúmulo de glicogênio no tecido muscular, devido à falta da enzima fosfoglicerato mutase, proporcionando sintomatologias como a intolerância a exercícios e fraqueza. A agregação do glicogênio a estruturas tubulares provenientes do retículo sarcoplasmático, os torna visíveis em exames de biopsia muscular.
GLICOGENOSE TIPO XI (Síndrome de Fanconi-Bickel)
É uma doença rara autossômica recessiva que apresenta 34 mutações no gene GLUT2 e é caracterizada pelo acúmulo de glicogênio hepático e renal. Como principais sintomas estão a hepatomegalia, acidose tubular renal proximal (tubulopatia proximal), retardo no crescimento, bem como possui intolerância à administração de glicose e galactose (MIHIC DÍAZ, J. V. et al., 2016). Achados clínicos de um paciente que apresentou cetoacidose diabética (diabetes neonatal) no primeiro mês de vida permite inferir que essa pode ser a primeira manifestação clínica da síndrome de Fanconi-Bickel em crianças, pois mais tarde esse mesmo paciente apresentou os sintomas característicos da síndrome - hepatomegalia, tubulopatia proximal e raquitismo - (CARLOS et al., 2014).
GLICOGENOSE TIPO XII
Esse tipo de glicogenose é causada pela alteração da enzima aldolase A (presente no musculoesquelético e eritrócitos) no que se refere à substituição de um único aminoácido que faz parte da sua estrutura. Com essa alteração o indivíduo desenvolve uma miopatia e anemia hemolítica hereditária, com apresentação sintomática de intolerância ao exercício e fraqueza pós episódio de febre. Os achados bioquímicos e hematológicos foram descritos em um caso relatado de uma criança que apresentou rabdomiólise diversas vezes ao ser hospitalizada associada com aumento de creatina quinase, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, lactato desidrogenase e bilirrubina, bem como queda nos níveis de hemoglobina e hematócrito, associados a icterícia, anemia, fraqueza muscular precoce e febre (CARLOS et al., 2014).
REFERÊNCIAS
BANIN, M. et al. Características clínicas, antropométricas e laboratoriais de pacientes com glicogenose. 2007.
BURDA P, HOCHULI M. Hepatic glycogen storage disorders: what have we learned in recent years?, 2020. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26001652. Acesso em 02 nov. 2020.
CARLOS, C. et al. Glicogenoses: uma revisão geral. Biosci. J., Uberlândia, v. 30, n. 5, p. 1598-1605, sep. 2014.
CRAIGEN, W. Liver glycogen synthase deficiency (glycogen storage disease 0). UpToDate, 12 abr. 2018. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/liver-glycogen-synthase-deficiency-glycogen-storage-disease-0. Acesso em: 3 nov. 2020.
CRUZ, S. Miopatias genéticas com apresentação na adolescência ou idade adulta: diagnóstico na prática clínica. Sinapse, v. 16, p. 5-17, 2016.
DARLENS, B. et al. Syndromes: Rapid Recognition and Perioperative Implications, 2006. Disponível em: https://accessanesthesiology.mhmedical.com/. Acesso em: 02 nov. 2020.
LORENZONI, P.et al. Estudo da condução nervosa motora na doença de McArdle: relato de caso. Arquivos de Neuropsiquiatria, v. 63, n. 3B, p. 874-877, 2005.
MCKUSICK VA, ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore, MD: The Johns Hopkins University, 2020. Disponível em: https://www.omim.org/entry/232800/. Acesso em: 02 nov. 2020.
MERRITT II, J. Lysosomal acid alpha-glucosidase deficiency (Pompe disease, glycogen storage disease II, acid maltase deficiency). UpToDate, 30 abr. 2018. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/lysosomal-acid-alpha-glucosidase-deficiency-pompe-disease-glycogen-storage-disease-ii-acid-maltase-deficiency.Acesso em: 3 nov. 2020.
MIHIC DÍAZ, J. et al. Síndrome de Fanconi-Bickel. Presentación de un caso y revisión de la literatura. Archivos Venezolanos de Puericultura y Pediatría, v. 79, n. 1, p. 015-018, 2016.
SUN, A. Glucose-6-phosphatase deficiency (glycogen storage disease I, von Gierke disease). UpToDate, 17 mar. 2020. Disponível em: https://www.uptodate.com/contents/glucose-6-phosphatase-deficiency-glycogen-storage-disease-i-von-gierke-disease. Acesso em: 3 nov. 2020.
Vaughn, J. Glycogen Storage Disease Type VI, 2020. Disponível em: https://rarediseases.org/rare-diseases/hers-disease. Acesso em 02 nov. 2020.