Mecanismos reguladores do ciclo sono vigília

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Mecanismos reguladores do ciclo sono – vigília
REGULAÇÃO DO CICLO VIGÍLIA-SONO
O ciclo vigília-sono é regulado basicamente pela ação recíproca de sistemas circadianos e homeostáticos. Alexander Borbély foi o primeiro a descrever um modelo que explicasse a interação entre esses sistemas em 1982, denominando-o de “modelo de 2 processos de regulação do sono”. No modelo de Borbély, o componente circadiano foi definido como processo C, e o homeostático, como processo S. De modo geral, o processo S é responsável pela propensão ao sono, enquanto o processo C é caracterizado pela manutenção da vigília. Sendo assim, para que ocorra o sono, o processo S deve atingir um limiar superior e o processo C deve estar abaixo de seu limite inferior. 
O processo S é constituído por mecanismos envolvidos na regulação da pressão para o sono. Ao longo do dia, a pressão para o sono progressivamente se eleva, atinge um pico máximo próximo ao horário de dormir e se dissipa ao longo da noite (Figura 1 abaixo). O metabolismo energético neuronal é o principal responsável pela promoção do processo S. Durante a vigília, o consumo energético de trifosfato de adenosina (ATP) pelos neurônios libera adenosina nas fendas sinápticas. A adenosina acumula-se progressivamente durante o dia em diferentes estruturas do sistema nervoso central, especialmente no prosencéfalo basal, com frequência denominado “homeostato do sono”. A ligação da adenosina aos seus receptores promove a inibição de neurônios colinérgicos e a ativação secundária de neurônios gabaérgicos (inibitórios), levando a uma propensão para o início do sono NREM (do inglês non-rapid eye movement). Paralelamente ao processo S, os mecanismos de regulação circadiana do processo C promovem os estados de vigília e alerta. Dessa maneira, o processo C apresenta uma variação oposta ao processo S ao longo do dia, tendo seu pico no início da manhã e uma redução próxima ao horário de dormir.
O processo C é principalmente mediado pelo ciclo claro-escuro de 24 horas, e sua ritmicidade depende de fatores tanto biológicos como ambientais. Diversas pistas ambientais, especialmente o estímulo luminoso, são processadas na retina e enviadas para o “relógio biológico” no sistema nervoso central, o núcleo supraquiasmático. As informações referentes ao dia, por um lado, processadas no núcleo supraquiasmático levam à ativação de estruturas relacionadas à vigília, proporcionando a elevação na temperatura corporal central, a inibição na liberação de melatonina e o aumento nas concentrações séricas de cortisol. Por outro lado, pistas ambientais do período noturno produzem um efeito inverso, levando a uma inibição global das estruturas relacionadas à regulação da vigília, o que favorece a redução na temperatura corporal central, a liberação de melatonina na corrente sanguínea e a redução de hormônios corticosteroides.
MECANISMOS NEURAIS DO CICLO VIGÍLIA-SONO 
As redes neurais da regulação do ciclo vigília-sono são complexas e envolvem diferentes sistemas de neurotransmissão. Assim como para os processos S e C, diversos modelos teóricos foram descritos de maneira a esquematizar a ativação e a inibição dos centros de controle dos estados de sono e vigília. Um dos mais conhecidos é o “modelo da interação recíproca”, que preconiza a classificação dos neurônios envolvidos na regulação do ciclo vigília-sono em dois tipos, diferenciando suas atividades durante a vigília e o sono REM (do inglês rapid eye movement): REM-on ou REM-off. Nesse modelo, estabelece- -se que a vigília é um estágio predominantemente modulado por monoaminas (REM-off), enquanto o sono REM seria principalmente colinérgico (REM-on) (Figura 2 abaixo). Nesse sentido, para o início e a manutenção da vigília, é necessário, por um lado, que a neurotransmissão monoaminérgica REM-off esteja ativada concomitantemente com a inibição do sistema REM-on colinérgico. Por outro lado, para que ocorra a transição para o sono, especificamente o sono REM, deve haver uma atividade oposta, na qual as células REM-on sejam ativadas e as REM-off sejam inibidas.
SONO NREM 
O início do sono NREM, como supracitado, está diretamente relacionado à ação recíproca dos processos S e C ao longo do dia. As pistas ambientais de fotoperíodo bem como o acúmulo progressivo de adenosina são fatores envolvidos nas vias de indução de sono NREM. Essas informações são processadas em diversas estruturas do sistema nervoso central e estimulam uma ação inibitória global dos neurônios do SARA. O sistema gabaérgico do núcleo pré-óptico ventrolateral (VLPO) localizado no hipotálamo anterior é o principal responsável pela ação inibitória das projeções colinérgicas e monoaminérgicas da formação reticular 
SONO REM
 A característica mais marcante na transição entre o sono NREM e o sono REM é a mudança no padrão eletroencefalográfico das ondas cerebrais, passando de uma atividade sincronizada para uma dessincronização cortical. O início e a manutenção do sono REM são mediados pela ativação de neurônios colinérgicos nos núcleos tegmental pedunculopontino (PPT) e tegmental dorsolateral (LDT) no tronco encefálico (Figura 5). Essas fibras colinérgicas ascendem ao tálamo e estimulam o córtex cerebral (projeções talamocorticais), produzindo frequências mistas de ondas cerebrais, que se assemelham ao estado de vigília.
NEUROTRANSMISSORES DO CICLO SONO-VIGÍLIA 
As hipóteses para a manutenção da vigília associam redes neurais ascendentes que se projetam do tronco encefálico, tálamo, hipotálamo e prosencéfalo basal ao córtex, produzindo a ativação cortical que faz o indivíduo permanecer acordado. 
Há diversos neurotransmissores envolvidos na ativação cortical, entre eles a acetilcolina, presente na formação reticular (rede de células e fibras no tronco cerebral), no tálamo, no prosencéfalo basal e no córtex. Além do importante papel de ser indutor da ativação cortical, a acetilcolina está ligada à ativação do sono REM (e por isso denominado neurotransmissor REM-on). Além dela, glutamato, glicina e GABA são também considerados neurotransmissores REM-on. 
A noradrenalina, por sua vez, presente no locus coeruleus, no prosencéfalo e no córtex cerebral, além da dopamina, encontrada na substância negra e na área tegmental ventral, e a serotonina, presente em ponte e bulbo, são também responsáveis pela ativação cortical e o estado de alerta. A histamina é um potente neurotransmissor que participa da ativação cortical encontrada em neurônios do hipotálamo posterior. Por não exercerem atividade durante o sono REM, noradrenalina, dopamina, serotonina e histamina são denominadas neurotransmissores REM-off. 
Além dos neurotransmissores, existem alguns neuropeptídios que participam da ativação cortical, entre eles as hipocretinas ou orexinas, exclusivamente sintetizados na área perifornical da região tuberal do hipotálamo. As hipocretinas, além do estado de vigília, exercem funções como as de regulação do comportamento alimentar, atividade motora e promoção de atividades neuroendócrinas. A redução da hipocretina está ligada à narcolepsia. 
O sono tem início com ativação do sistema parassimpático e o “desligamento” do sistema ativador. Neurônios localizados no hipotálamo anterior, na região pré-óptica e no núcleo do trato solitário são responsáveis pela ativação parassimpática. Portanto, o estado de sono, em linhas gerais, consiste na inibição de áreas de ativação cortical, como tronco cerebral, tálamo, hipotálamo e prosencéfalo basal, e é mediado principalmente pelo neurotransmissor GABA. Acredita-se que a serotonina também esteja envolvida na indução de sono: uma das hipóteses é que o acúmulo de serotonina ao longo da vigília possa facilitar o início do sono. Já a adenosina é o produto químico da ativação celular que se acumula, ao longo do dia, gerando as sensações de cansaço e sonolência, que marcam o início do processo do sono.
Referências:
Bear, Mark F. Neurociencias: desvendando o sistema nervoso [recurso eletronico] / Mark F. Bear, Barry W. Connors, Michael A. Paradiso ; traducao: [Carla Dalmaz... et al.] ; [revisao tecnica: Carla Dalmaz, Jorge Alberto Quillfeldt, Maria Elisa Calcagnotto]. – 4. ed. – Porto Alegre: Artmed, 2017.
Manual do residente: medicina do sono / editores Fernanda Louise Martinho Haddad, Luis Carlos Gregório. – Barueri, SP: Manole, 2017.