fisiopatologia_Diabetes-mellitus_UFSJ

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Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus
Prof. Adriana C. Soares de Souza
Farmacologia Clínica I
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DIABETES MELLITUS 
DEFINIÇÃO
Grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido a um defeito na secreção de insulina, na sua ação, ou em ambos. A hiperglicemia crônica está associada a longo prazo com dano, disfunção e falência de diversos órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos.
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
ADA 1997
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DIABETES MELLITUS 
SINTOMAS: poliúria, polidpsia, polifagia, 
emagrecimento, fraqueza, tonturas,
vista turva, infecções recorrentes, impotência
EPIDEMIOLOGIA: 
para cada diabético diagnosticado existem 
2 cuja condição é desconhecida
USA:
50% das amputações de membros
25% casos de insuficiência renal
principais causas de cegueira
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CONSEQÜÊNCIAS DA FALTA DE INSULINA 
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CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DOS TIPOS DE DIABETES
I. Diabetes mellitus tipo 1
Mediado por processo imune
Idiopático
II. Diabetes mellitus tipo 2
III. Outros tipos específicos
Doenças do pâncreas exócrino 
Endocrinopatias
Induzido por drogas / produtos químicos 
Infecções 
IV. Diabetes mellitus gestacional	
ADA 1997
WHO 1999
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PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
DM tipo 1
DM tipo 2
5% a 10% dos casos
Predomínio em idade < 20 anos
Deficiência absoluta de insulina (destruição auto-imune)
Indivíduo magro
Sintomas: polidipsia, poliúria, polifagia e emagrecimento, progressão rápida
História familiar não é importante
90% a 95% dos casos
Predomínio em idade > 40 anos
Deficiência relativa + resistência à insulina
Indivíduo geralmente obeso, sedentário e hipertenso
Início insidioso, às vezes assintomático ou por complicações crônicas
História familiar é importante
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Liberação de insulina ocorre em resposta à elevação da glicemia (saudável)
Ambas fases estão ausentes no Diabete Tipo 1, enquanto no Diabete Tipo 2 não ocorre 1ª fase
Am J Med, 1981 
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DIABETES MELLITUS TIPO 1
A auto-imunidade, na maioria das vezes, pode ser detectada ao diagnóstico, pela presença de auto-anticorpos (anti-célula b, antiinsulina). Indivíduos sem anticorpos: forma “idiopática” 
80% dos casos: antes dos 30 anos de idade; caracteriza-se pela tendência à cetoácidose
Segunda doença crônica mais freqüente na infância
Menos de 10% dos casos de diabetes
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Diabete Melito Tipo 1 a falha das células β em secretar insulina inicia-se na infância
Diabete Tipo 1 - Jovem
O paciente torna-se dependente da aplicação de insulina ainda criança 
Falha Células β
Comprometimento Células β 
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INCIDÊNCIA DE DM TIPO 1 EM ALGUNS PAÍSES
Incidência / 100.000 jovens < 15 anos
Adaptado de DIAMOND Project Group
Diabetes Care 23:1516-26, 2000
Finlândia
Suécia
Canadá
Noruega
Reino Unido
Nova Zelândia
Porto Rico
Dinamarca
Estados Unidos
Portugal
Austrália
Holanda
Espanha
Bélgica
Itália, Sardenha
Itália
Alemanha
Grécia
Áustria
Hungria
França
Bulgária
Uruguai
Brasil 
Eslovênia
Argentina
Rússia
Polônia
Colômbia
Cuba
Japão
Chile
México
Paraguai
China
Peru
Venezuela
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DIABETES MELLITUS TIPO 2 
 Tipo mais comum de DM
Distúrbios característicos: secreção deficiente de insulina e/ou resistência insulínica
 Fatores etiopatogênicos
Genéticos
Ambientais (obesidade)
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Diabete Tipo 2 - Adulto
Necessidade de aplicação da insulina depende da fase em que o diagnóstico for realizado
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DEFEITOS METABÓLICOS NO DM TIPO 2
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988
Hiperglicemia
 RESISTÊNCIA À INSULINA
Captação de 
glicose diminuída 
Pâncreas
SECREÇÃO DEFICIENTE
DE INSULINA
Produção hepática
 de glicose aumentada
Fígado
Tecido adiposo e muscular
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PATOGÊNESE DO DM TIPO 2
Resistência à insulina
Tolerância à Glicose Diminuída
Diabetes
Predisposição Genética		Fatores Ambientais (obesidade)
Reserva de célula 
Deficiência de insulina
Compensação
Descompensação 
+
Normoglicemia
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PREVALÊNCIA DE DM SEGUNDO A RAZÃO CINTURA-QUADRIL
Prevalência (%)
Hartz et al, 1984
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ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DO DM TIPO 2
Distribuição universal
Prevalência variável nas populações e grupos étnicos
Relacionado à industrialização e ao estilo de vida ocidental
Incidência crescente especialmente em países em desenvolvimento 
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ESTIMATIVAS E PROJEÇÕES DE DM 
PERÍODO 1994-2010 
McCarty & Zimmet. 1994
Pacientes (milhões)
0
50
100
150
200
250
1994
2000
2010
Tipo 1 
Tipo 2
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COMPLICAÇÕES DO DIABETES
MICROANGIOPATIA: AUMENTO DA CONC. DE GLICOSE  PRODUTOS DE GLICOLISAÇÃO NA PAREDE DOS VASOS  DIFICULTA A SAÍDA DE LDL,  ADESÃO DE PLAQUETAS  ATEROGÊNESE,  DA CIRCULAÇÃO SANGUINEA  INFARTO, DERRAME, GANGRENA
NEFROPATIA: PRODUTOS DE GLICOLISAÇÃO E MICROANGIOPATIA  DESTRUIÇÃO DOS CAPILARES E LESÃO DO GLOMÉRULO  INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
RETINOPATIA: MICROANGIOPATIA E SORBITOL (PERIÓCITOS CAPILARES)   CAPACIDADE VISUAL ATÉ CEGUEIRA 
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Ateroma vasos
Sintomas são acompanhados de complicações vasculares crônicas
Glicosilação de colágeno, laminina, etc
Acúmulo colesterol na parede vaso
Comprometimento do fluxo sanguíneo
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COMPLICAÇÕES DO DIABETES
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NEUROPATIA: MICROANGIOPATIA E SORBITOL (CÉLULAS DE SCHWANN)  PERDA DE SENSIBILIDADE, IMPOTÊNCIA SEXUAL
 
SUSCEPTIBILIDADE À IFECÇÕES E DIFICULDADE DE CICATRIZAÇÃO:  FUNÇÃO LEUCOCITÁRIA E  SUPRIMENTO SANGÜINEO
 
ACIDOSE METABÓLICA: LIPÓLISE  ÁCIDOS GRAXOS LIVRES + ACETIL CoA  CORPOS CETÔNICOS  CETONÚRIA E CETONEMIA  COMA
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Comprometimento do fluxo sanguíneo causado pela aterosclerose secundária ao Diabete Melito
Coração
Rins
Retina
Aterosclerose
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Intolerância
à Glicose
Insuficiência
Vascular Periférica
Hipertensão
Arterial
Acidente
Vascular Cerebral
Doença Coronariana
Aneurismas
HDL e
Triglicérides 
Obesidade
(abdominal)
SÍNDROME METABÓLICA
RESISTÊNCIA À INSULINA
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DIABETES E MORBIDADE
Primeira causa de cegueira adquirida
Primeira causa de ingresso a programas de diálise no Primeiro Mundo e entre as 3 causas mais freqüentes na América Latina
Importante determinante de amputações de membros inferiores
Entre os principais fatores de risco cardiovascular 
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CAUSAS DE MORTE NO DM TIPO 2
Panzram G. Diabetologia 1987
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FATORES DE RISCO PARA DM 
Investigar a cada 3 anos se:
Idade > 45 anos
Mais freqüente e precocemente se:
Excesso de peso (IMC  27 kg/m2) 
Antecedente familiar de diabetes
Pertencente a grupos étnicos de alto risco
Hipertensão arterial ( 140 / 90 mmHg)
HDL  35 mg/dl e triglicérides  250 mg/dl
Diabetes gestacional pregresso
TOTG anormal (valores “pré-diabéticos”) 
ADA 2001
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CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
 ADA 1997 
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TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE
Indicações
Indivíduos com glicemia de jejum entre 110-125 mg/dl
Indivíduos com glicemia normal mas com pelo menos 2 fatores de risco
Diabetes gestacional prévio
Dispensado se sintomas sugestivos
Dieta sem restrições por 3 dias
Jejum mínimo de 8-10h na véspera do teste
Ingestão de 75g de glicose em ~250 ml de água
Tempos: jejum e 2h
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CATEGORIAS DE TOLERÂNCIA À GLICOSE
			 			 	Glicemia (mg/dl)
Categoria 			Jejum	 	Ao acaso	2 h (TOTG)
Normal			< 110		 ----		 < 140
Glicemia Jejum 		  110 e < 126	 ----		 < 140	 Alteradaa
Tolerância Diminuídaa 	  110 e < 126 	 ----	 	  140 e < 200 
Diabetes		 	  126* 	  200		 > 200*
						 com sintomas
TOTG, teste oral da tolerância à glicose
a Em conjunto, denominadas Homeostase da Glicose Alterada 
* necessita confirmação
Report of a WHO Consultation
Geneve, 1999
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OBJETIVOS DO TRATAMENTO DO DM
Eliminar sinais e sintomas da doença
Evitar complicações agudas
Melhorar a qualidade de vida
Prevenir ou retardar complicações micro-vasculares e neuropáticas
- melhora do controle glicêmico e PA
Reduzir eventos cardiovasculares
- melhora do controle glicêmico, PA e perfil lipídico
Reduzir mortalidade
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SUCESSO DO TRATAMENTO DO DIABETES
Depende de:
Motivação do médico
Motivação do paciente
Educação do paciente e familiares
Acesso a automonitorização, insulina, antidiabéticos orais, etc.
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METAS NO TRATAMENTO
DO DM TIPO 2
Sociedade Brasileira de Diabetes 1999
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RECOMENDAÇÕES DE CONTROLE GLICÊMICO
- ADA 2001 -
				 Normal	 Meta	 Requer
Parâmetros 					 	 intervenção
* Glicemia pré-prandial < 110	 90-130	 < 90 ou > 150
 (mg/dl)
* Glicemia ao deitar	 < 120	 110-150	 < 110 ou > 180 
 (mg/dl)
HbA1c (4 - 6%)	 	 < 6		< 7		 > 8
* Glicemia plasmática
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RECOMENDAÇÕES DE PRESSÃO ARTERIAL E LIPOPROTEÍNAS
- ADA 2001 -
Pressão Arterial (mmHg)		 Lipoproteínas (mg/dl)
Sistólica	< 130		 Colesterol tot.	 < 200
Diastólica	< 80		 LDL-c		  100
					 HDL-c		 > 45 Homens
								 > 55 Mulheres
					 Triglicérides	 < 200
Diabetes Care (suppl1) 2001
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LIÇÕES DO UKPDS
UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998
UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998
Controle intensivo da glicemia diminuiu em 35% as complicações microvasculares para cada redução de 1% na HbA1c
Controle mais rígido da pressão arterial foi eficaz em reduzir a incidência de eventos cardiovasculares
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Apresenta-se a definição de diabetes mellitus (DM) segundo a Associação Americana de Diabetes (ADA), proposta em 1997, em vigor. 
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Estas são algumas das principais complicações crônicas do DM que comprometem gravemente a qualidade de vida.
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A ADA, em 1997, propôs uma classificação baseada na etiologia das diferentes formas de DM. Em 1999, a Organização Mundial da Saúde (WHO) acatou a proposta da ADA. O DM tipo 1 – anteriormente denominado “insulino-dependente ou IDDM” – é subclassificado por estes Órgãos em Ia (mediado por processo auto-imune) e Ib (idiopático). O tipo 2 classicamente aparece no adulto e é a forma mais comum de DM. Outros tipos de DM englobam uma série de defeitos genéticos, doenças e síndromes. Finalmente, o DM gestacional é aquele que aparece na gravidez, requerendo reclassificação após o parto.
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Os dois principais tipos de DM apresentam características contrastantes que orientam o diagnóstico clínico. Por exemplo: diferentes idades ao diagnóstico; deficiência absoluta de insulina no DM tipo 1 e relativa no tipo 2, associada à resistência à insulina; distintos níveis de IMC, intensidade dos sintomas, modo de descompensação e de herança.
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Focalizando-se no DM tipo 1, o subtipo 1a é de natureza auto-imune, sendo que os auto-anticorpos podem ser detectados ao diagnóstico, desde que esta dosagem esteja disponível. Indivíduos com características clínicas de DM tipo 1 com anticorpos negativos são classificados de subtipo 1b ou forma idiopática. Oitenta por cento dos casos aparecem antes dos 30 anos, mas pode haver DM tipo 1 também em adultos e idosos. A descompensação típica é a cetoacidose diabética. Constitui-se na 2a doença crônica mais freqüente na infância e representa menos de 10% dos casos de DM diagnosticados no mundo.
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Nesta figura observa-se a grande variabilidade na incidência de DM tipo 1 no mundo, em jovens até 15 anos de idade. Fatores genéticos e ambientais devem contribuir para explicar tal variabilidade, embora pouco conhecidos.
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O DM tipo 2 é o mais comum nas populações, caracterizado por secreção de insulina diminuída geralmente acompanhada de resistência tecidual à ação deste hormônio. Na sua etiopatogênese participam fatores genéticos e ambientais.
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Esta figura ilustra os principais defeitos metabólicos do DM tipo 2. A hiperglicemia resulta por um lado da secreção deficiente de insulina pelas células beta pancreáticas e, por outro, da resistência à ação insulínica no fígado, tecido adiposo e muscular. No fígado, a resistência à insulina determina aumento na produção hepática de glicose (gliconeogênese); a menor captação de glicose no tecido adiposo e muscular também contribui para hiperglicemia.
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Predisposição genética e fatores ambientais participam da patogênese do DM tipo 2, sendo que a primeira determina especialmente a menor capacidade de secretar insulina e fatores - tais como a obesidade – contribuem para deteriorar a sensibilidade tecidual à insulina. Se a resistência à insulina puder ser compensada por uma boa reserva funcional da célula-beta, aumentando compensatoriamente a secreção de insulina, é mantida a situação de normoglicemia. Ao contrário, se a reserva é insuficiente, ocorre descompensação, como manifestação da deficiência de insulina. A situação compensada se mantém por período variável de tempo, podendo evoluir com deficiência de insulina e graus variados de intolerância à glicose.
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É importante ressaltar a importância da distribuição da adiposidade corporal para a ocorrência de DM. Observa-se que para diferentes níveis de obesidade, a prevalência de DM é sempre crescente à medida que aumenta a razão cintura-quadril, indicativa de deposição intra-abdominal de gordura.
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O DM é de distribuição universal, embora mostre prevalência variável entre as populações e grupos étnicos. Está relacionado à industrialização e estilo de vida ocidental. A incidência está crescendo, particularmente em países em desenvolvimento.
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Nestas estimativas e projeções de número de pacientes diabéticos para 2010 observa-se que um impacto muito maior ocorrerá em relação ao DM tipo 2 do que ao tipo 1.
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A constatação de que o DM tipo 2 freqüentemente vem acompanhado de outras anormalidades interligadas pela resistência à insulina levou à descrição da síndrome metabólica. A dislipidemia, hipertensão arterial, intolerância à glicose e obesidade central elevam consideravelmente o risco cardiovascular destes pacientes.
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Estas são algumas das principais complicações crônicas do DM que comprometem gravemente a qualidade de vida.
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A principal causa de morte entre pacientes diabéticos é a doença cardiovascular aterosclerótica em diferentes territórios, especialmente cerebral e coronariano.
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A ADA recomenda que o rastreamento de DM deve ser feito a cada 3 anos a partir dos 45 anos de idade. Havendo quaisquer dos fatores de risco para a doença aqui enumerados, o intervalo entre o rastreamento deve ser menor.
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Os critérios diagnósticos, segundo a ADA, estão explicitados neste slide. Atente-se ao fato de ser um ou outro critério em número de 3.
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Para diagnóstico laboratorial de DM recomenda-se o teste oral de tolerância à glicose (TOTG). A dieta dos 3 dias que antecedem o teste é livre; o jejum deve ser de 8-10 horas. O TOTG consta da coleta de sangue em jejum, ingestão de 75g de glicose dissolvida em água. As principais indicações são:
-        Se a glicemia de jejum estiver entre 110-125 mg/dl
-        Glicemia normal, mas com pelo menos 2 fatores de risco
-        Pelo menos 2 fatores de risco
-        Diabetes gestacional prévio.
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São apresentadas categorias de tolerância à glicose segundo critérios da OMS de 1999. Entre o estado normal e o diabético estão as categorias de homeostase alterada (glicemia de jejum entre 126 e 140 mg/dl), que recebem denominações diferentes de acordo com o valor da glicemia de 2 horas pós-sobrecarga. Para o diagnóstico de glicemia de jejum alterada pode ser dispensada a glicemia de 2 horas, mas, se disponível, deve ser <140 mg/dl. Denomina-se tolerância à glicose diminuída quando a glicemia de 2 horas no TOTG estiver entre 140 e 199 mg/dl.
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Enumeram-se os principais objetivos do tratamento do DM.
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Relacionam-se os fatores necessários para o sucesso do tratamento do DM.
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Estão apresentadas as metas do tratamento do DM segundo a SBD (1999), notando-se que não apenas os níveis glicêmicos e hemoglobina estão contemplados mas também parâmetros de adiposidade corporal, perfil lipídico e níveis pressóricos.
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As recomendações da ADA para os valores glicêmicos são complementares aos da SBD, uma vez que mostram os valores normais e as metas de glicemias pré-prandiais e ao deitar, além da hemoglobina glicada com base no método lá empregado.
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Estes achados do UKPDS - até certo ponto decepcionantes - alertam para a necessidade de uma visão mais global no tratamento do DM tipo 2. De fato, a ADA também faz recomendações quanto aos níveis de pressão arterial e lípides para pacientes diabéticos.
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Duas das principais lições do UKPDS são apresentadas.