Metabolismo do Heme e Ferro

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Ferro 
• Metal vital para a homeostase 
celular. 
• Habilidade em aceitar e doar 
elétrons. Característica peculiar, 
então ficou responsável por se ligar 
ao oxigênio e ao CO2, então todas 
as trocas gasosas do corpo ocorrem 
graças a ele. 
o Pode ter a hemoglobina 
montada, mas se não tiver o 
ferro não terá trocas gasosas. 
Níveis de ferro estão 
altamente relacionados com 
a capacidade/suficiência de 
transportar gases em nossas 
células. 
• Componente essencial para a 
formação da molécula heme. 
o Na forma de hemoproteína, 
é fundamental para o 
transporte de oxigênio, 
geração de energia celular e 
detoxificação. 
• Participa da formação de diversas 
proteínas, mas a função principal no 
organismo corresponde às trocas 
gasosas. 
 
Obtenção do ferro e níveis de ferro no 
organismo 
Principalmente por meio da alimentação. 
Beterraba, feijão, fígado (porque lá é que hemácias 
podem ser recicladas), espinafre... Carnes 
vermelhas têm muito, pois possui hemoglobinas. 
Quem se alimenta só com vegetais consome 
o ferro apenas em sua forma inorgânica, apenas o 
íon ferro. Não absorve o ferro conjugado com a 
hemoglobina. 
Absorve-se o ferro consumido e também 
aquele que é advindo das hemácias, uma vez que o 
ferro delas pode ser reutilizado (“reciclado”). 
 
A forma de eliminar o ferro no organismo 
não é por uma forma direta: acumulamos ferro, não 
o eliminamos. As formas de controle e absorção 
são reguladas a nível de absorção, não de excreção. 
Se tiver uma quantidade muito alta de ferro, o que 
acontece é a diminuição da capacidade de absorção 
do ferro, não de eliminá-lo. 
• Uma quantidade alta de ferro causa 
toxicidade celular, uma vez que ele 
recebe e doa íons, sendo muito 
reativos, o que gera radicais livres, 
que são tóxicos às células. Causado 
pelo excesso de absorção de ferro. 
• Uma quantidade baixa de ferro 
causa anemia ferropriva e 
compromete o metabolismo das 
hemoglobinas e como elas carregam 
o oxigênio no organismo. 
 
Grupo heme 
Formado por um 
anel tetrapirrólico com um 
íon central de ferro. É 
montado em nosso 
organismo. Todas as 
hemácias possuem essa estrutura: em cada 
hemoglobina, há quatro proteínas (duas alfas e duas 
beta), e cada uma delas tem a capacidade de se ligar 
a um grupo heme. Por isso, uma hemoglobina tem 
a capacidade de carregar quatro moléculas de 
oxigênio ligadas a ela. 
Essa configuração é a que consumimos ao 
comer carne vermelha, ovo e até leite. No entanto, 
nesse consumo não se reaproveita o grupo heme, só 
o ferro, então tudo será desmontado e será obtido o 
íon ferro. A mesma coisa acontece no 
reaproveitamento das hemácias do organismo: tudo 
é desmontado, o ferro é reaproveitado e o resto vira 
bilirrubina. 
 
Absorção do ferro 
• Diariamente, consome-se 13 a 18 
mg de ferro por dia. Desses, 1 mg a 
2 mg de ferro são absorvidos por dia 
pelo epitélio duodenal: ou seja, 
consome-se muito mais do que 
absorve, tem o potencial de absorver 
muito mais. Por isso, se tiver algum 
problema, pode facilmente absorver 
para ter mais ferro no organismo. 
• Consegue-se absorver o ferro em 
sua forma férrica (íon) ou em sua 
forma de heme. 
o A forma heme corresponde a 
1/3 do total absorvido e é 
proveniente da quebra da 
hemoglobina e mioglobina 
contidas nas carnes 
vermelhas. 
▪ Mais fácil de ser 
absorvida porque é 
absorvida 
diretamente; existe 
um canal específico 
para o heme ser 
absorvida pelo 
organismo. 
• O íon ferro é consumido na forma de 
Fe3+, mas não conseguimos 
absorver nessa forma; assim, 
precisa converter para Fe2+. Por 
isso é pior absorvido. 
 
Distribuição do ferro no organismo 
• Maior parte está em circulação nos 
eritrócitos. 
• Outra grande quantidade é no 
fígado, onde são absorvidas e 
quebradas hemácias velhas. 
• Na medula óssea também, pois é 
nela que acontece a maior parte da 
formação dos grupos hemes (onde 
acontece a hematopoese). 
 
Absorção do ferro 
Pode ser dividida em 3 principais 
características. Alimenta-se de elementos que 
contém ferro, e então o primeiro passo é que o ferro 
entre na célula. Depois, precisa ser transportado 
para outra extremidade da célula (pois precisa 
passar para a corrente sanguínea a fim de ser 
transportado pelo organismo, já que todas as 
células o utilizam), ou seja, vai haver uma 
translocação do ferro dentro do citoplasma das 
células. Uma vez dentro, precisa depois entrar no 
plasma, então será transportado para fora da célula. 
O mecanismo aqui descrito é o dos 
enterócitos, mas o ferro é absorvido por outras 
células, então é possível que tenha o mesmo 
mecanismo de absorção. 
 
1. Captação e internalização na 
membrana apical do enterócito: na 
alimentação, o ferro está na forma 
férrica (Fe3+), que não consegue ser 
absorvido pelas células intestinais, 
pois elas não têm canais que a 
reconhecem. A DMT1 
(Transportadora de Metal Divalente 
1 – também transporta outros íons 
para dentro da célula) é a proteína 
transmembrana que consegue 
reconhecer o Fe2+. 
Assim, o Fe3+ precisa antes 
ser convertido em Fe2+ para passar 
pela DMT1, o que é feito pela 
redutase citocromo B duodenal. Na 
forma Fe2+, será transportado pela 
DMT1 e passará do meio 
extracelular para o intracelular. 
 
 
Outra forma de captar o ferro 
é quando ele está em sua forma 
heme. Para isso, existem canais 
específicos e diretos que fazem a 
absorção desse grupo heme para 
dentro da célula. O canal de 
membrana nesse caso é a HCP1 
(proteína transportadora do heme-
1), que fará o transporte do grupo 
heme da alimentação diretamente 
para o citoplasma. Assim, não 
precisa de um mecanismo 
intermediário no intestino para 
remover o ferro do grupo heme; o 
grupo heme é absorvido como um 
todo. 
O HCP1 não é específico para 
o grupo heme. Pode haver outros 
canais que transportem de forma 
mais eficiente, inclusive. (O grupo 
heme será quebrado só dentro do 
citoplasma!). 
 
 
A regulação desses canais se 
dá por hipóxia: caso haja uma falta 
de oxigenação no organismo, os 
canais serão mais ativos. Caso tenha 
muito oxigênio/muito ferro no 
organismo, não precisa absorver 
tanto, então os canais serão 
fechados. 
 
2. Deslocamento intracelular 
(transporte intracelular do ferro): o 
ferro na forma heme não está 
isolado, precisa se dissociar dos 
grupos cíclicos. Em cada grupo 
heme, há quatro porfirinas ligadas 
ao ferro; a heme oxidase remove 
esse ferro e deixa ele livre dentro do 
citoplasma na forma Fe2+. 
Assim, dentro do citoplasma 
existirá o Fe2+ proveniente do 
grupo heme e também o que fora 
convertido do Fe3+. O ferro agora 
faz parte do mesmo pool de ferro 2+ 
(“se misturam”). 
 
 
3. Transporte para o plasma: o ferro 
dentro do citoplasma agora deve ser 
direcionado para a corrente 
sangüínea. O Fe2+ passa por pela 
ferroportina (outra proteína 
transmembrana), que o reconhece e 
o transporta para fora do citoplasma. 
Já no plasma, existe uma 
forma de transporte dos íons Fe2+. 
Uma vez na corrente sangüínea, a 
hefaestina o converte novamente 
em Fe3+. A forma Fe2+ não é 
transportada porque não tem 
proteínas que façam isso com ela. 
Isso é vantajoso porque possibilita 
existir mais um mecanismo de 
regulação para o controle do ferro; 
se não tivesse que converter, seria 
mais difícil controlar, pois toda 
regulação do ferro relaciona-se ao 
seu processo de absorção. 
 
 
Estocagem do ferro 
O Fe3+ liga-se a uma proteína 
(apoferritina) e forma a ferritina, e assim é 
transportado. Transportá-lo em proteína é 
vantajoso porque consegue mantê-lo concentrado 
em um único ponto e, absorvendo uma ferritina 
inteira, consegue aumentar os níveis da célula mais 
rapidamente. Se estiver o ferro sozinho na célula, a 
chance de ele causar a formação de EROS é maior, 
então é melhor que esteja associado (se tiver muito 
Fe livre, aumentaas EROS). A apoferritina é uma 
glicoproteína sintetizada e secretada pelo fígado, 
que possui dois sítios homólogos com alta 
afinidade pelo Fe3+. A ferritina tem capacidade de 
transportar até 12 mg de ferro, mas em geral 3 mg 
circulam dentro dela. 
O Fe3+ na ferritina não serve para formação 
do grupo heme; desse modo, deve ser novamente 
convertido para a forma Fe2+, o que é feito pela 
vitamina C. 
 
Regulação do ferro 
Como não existe a eliminação do ferro no 
organismo, a melhor forma de regular seus níveis é 
pela sua absorção. 
Para indicar se há muito ou pouco Fe dentro 
da célula, o próprio Fe regula a expressão de 
proteínas relacionadas à sua absorção. Se tiver 
muito ferro, isso quer dizer que precisa diminuir a 
quantidade dele absorvido; se tiver pouco, precisa 
absorver mais. 
Uma das formas de transporte e estocagem 
do ferro é a ferritina: do mesmo modo, precisa ter 
uma quantidade similar a seus níveis de ferro. 
Assim, o Fe tem a capacidade de regular a 
expressão da ferritina. 
 
➔ Dogma central da biologia molecular: o 
DNA é a informação da célula, a 
proteína é a ação e o RNA é um 
intermediário. Assim, para modificar a 
ação, precisa ou causar modificação no 
DNA ou no RNA mensageiro; se 
diminuir ou bloquear o RNAm de 
alguma forma, não terá a proteína, e 
então não haverá a ação. 
➔ Todo RNAm possui um CAP (sua 
“identidade”), uma região chamada 5’ 
UTR (onde não tem tradução), uma 
região ORF (onde há a tradução), uma 
região chamada 3’ UTR (não acontece a 
tradução) e a cauda poli-A (várias 
repetições de adenina). 
 
Ferritina 
As regiões 5’ UTR e 3’ UTR 
do RNAm da ferritina são 
reguladoras. A tradução sempre vai 
do sentido 5’ para o 3’. O ribossomo 
reconhece a região do CAP e começa 
a andar até achar um AA que indica a 
tradução. Para parar a tradução, vai 
bloquear a passagem do ribossomo, e 
então ele não vai chegar até o ponto em que 
começaria a produzir a proteína da ferritina. 
Quem faz esse mecanismo é a proteína 
reguladora do ferro, que tem uma conformação 
específica que reconhece uma região do RNAm da 
ferritina na porção 5’, e então o ribossomo vai parar 
quando estiver passando por ali, e então pára a 
tradução. 
São os níveis de ferro no organismo que vão 
regular a quantidade de ferritina. Por isso, o sítio da 
proteína reguladora do ferro reconhece não só o 
RNAm da ferritina, mas também se liga ao ferro no 
mesmo sítio. Quando isto ocorre, se ele estiver 
ocupado com o ferro, ele não vai conseguir se ligar 
ao RNAm (sempre! Se a proteína reguladora 
estiver ligada ao Fe, não consegue se ligar ao 
RNAm), e, como não se liga, ocorrerá a tradução 
da ferritina. Se tiver muito ferro dentro da célula, 
precisa de muita estocagem, então precisa produzir 
ferritina. Como tem Fe livre, ele se liga à proteína 
reguladora do ferro, e então o sítio não reconhece 
mais o RNAm da ferritina. 
Chega um momento em que a quantidade de 
ferro cai, então não vai se ligar à proteína 
reguladora e ela poderá se ligar ao RNAm da 
ferritina e bloquear a tradução, diminuindo a 
quantidade de ferritina da célula. 
Ou seja: 
• ↑ ferro, mais necessidade de 
ferritina, proteína com Fe não 
bloqueia a tradução, ↑ o estoque. 
• ↓ ferro, menos necessidade de 
ferritina, proteína sem Fe 
bloqueia a tradução, ↓ o 
estoque. 
 
Receptor de transferrina (TfR) 
O ferro chega às células na forma de 
ferritina e precisa ser absorvido por elas. Para ser 
absorvida, não funciona ter simplesmente a 
proteína que faz o transporte do Fe livre, 
pois ele está associado à ferritina. 
Assim, existe uma proteína que faz o 
reconhecimento da apoferritina e a 
engloba por inteiro: o transportador 
de ferritina. 
Quando a proteína passa, o 
transportador a puxa para dentro por 
endocitose. Uma vez internalizada, fica 
numa vesícula, então precisa de uma 
maneira para colocar o Fe para fora, o 
que acontece por meio de proteínas 
transmembranas que estavam na própria membrana 
celular. O Fe3+ dentro da ferritina é convertido em 
Fe 2+ pela vitamina C que tem nela. 
 
O receptor de transferrina também pode ser 
regulado, mas de forma um pouco diferente do que 
acontece na ferritina. 
Nesse caso, os grupos 
localizados na região 3’ UTR 
reconhecem a mesma proteína 
reguladora do ferro, mas, se a célula 
tiver muito ferro (ou seja, precisa 
não absorver mais ferro), vai 
produzir menos transportadores, 
porque já tem muito ferro. Se tiver 
pouco ferro, permite a tradução para 
aumentar a captação de ferritina. 
O ribossomo reconhece e faz a tradução do 
TfR. Depois, ao chegar na região 3’, o ribossomo 
vai se dissociar. A proteína reguladora, nesse caso, 
não interfere no ribossomo: ela dá estabilidade ao 
RNAm. 
Se tiver muito Fe, ele se liga à proteína 
reguladora do ferro, então ela não tem a 
capacidade de se ligar a RNAm. Como o RNAm 
da TfR é instável sem a proteína reguladora 
ligada a ele, se degrada, e aí não tem a tradução, 
reduzindo a captação de ferritina. 
Se tiver pouco Fe, ele se desliga da proteína 
reguladora, e então ela consegue se ligar ao RNAm, 
que fica estável, permitindo o prosseguimento da 
tradução, a maior produção de TfR e a maior 
captação de ferritina. 
Ou seja: 
• ↑ ferro, menos necessidade que 
entre mais, proteína com Fe não se 
liga, RNAm fica instável, ↓ 
produção de TfR, ↓ captação. 
• ↓ ferro, mais necessidade que entre 
mais, proteína sem Fe se liga, 
RNAm fica estável, ↑ produção de 
TfR, ↑ captação. 
 
➔ Hemossiderina: o Fe, quando estocado nas 
ferritinas dentro das células, forma grânulos 
visíveis por microscopia, que 
correspondem a várias ferritinas 
aglomeradas. Esse complexo maior é 
chamado de hemossiderina, que é a forma 
insolúvel da ferritina (várias juntas!), pois 
existe uma maior proporção de 
ferro/proteína. 
 
 
Ferro no organismo 
Fe entra pela dieta, vai para as células, que 
o absorvem e, como íon, pode reagir e formar 
EROS (o que pode ser até bom, a depender da 
situação) e também pode se ligar a outras proteínas. 
A sua maior função é formar o grupo heme. 
Apesar de consumirmos o grupo heme, ele não 
vai para a corrente sanguínea, então as células 
precisam produzir seu próprio grupo heme. 
 
Síntese do Heme 
A síntese do grupo heme ocorre parte na 
mitocôndria e parte no citoplasma. No ciclo do 
ácido cítrico, ocorre a produção do succinato 
(succinil-CoA), que, junto com a glicina, e 
catalisado pela aminolevunílico sintase, começa a 
formar o grupo heme. 
Para formar o grupo heme, ocorre uma 
cadeia de sucessivas reações enzimáticas. O 
produto da glicina + succinato é o ácido-5-
aminolevunílico (ALA), que vai para o citosol 
sofrer uma série de reações. 
Depois dessas reações, entra na mitocôndria 
o protoporfirinogênio IX, que forma 
protoporfirina IX, a qual, ligada ao Fe, forma o 
grupo heme. 
Ou seja, processo inicia na mitocôndria, vai 
para o citosol e depois é finalizado na mitocôndria. 
 
Regulação da aminolevunílico sintase 
É como na ferritina. Se tiver muito Fe, vai 
precisar produzir mais grupo heme. Assim, a 
proteína reguladora, se ligada ao ferro, não 
consegue se ligar ao 5’ UTR do RNAm da ALA 
sintase, e então ocorre a tradução e mais grupos 
hemes são produzidos. Se tiver pouco Fe, a proteína 
reguladora vai se ligar ao 5’ UTR e bloquear a 
tradução do RNAm, impedindo a síntese de mais 
heme. 
 
Ou seja: 
• ↑ ferro, mais necessidade de heme, 
proteína com Fe não bloqueia a 
tradução, ↑ o estoque. 
• ↓ ferro, menos necessidade de heme, 
proteína sem Fe bloqueia a tradução, ↓ 
o estoque. 
 
Reações 
Quando ocorre a ação da ALA, forma-se o 
porfobilinogênio, que é uma única molécula. A 
partir desse ponto, 
precisa de 4 
porfobilinogênios 
para continuar, 
pois no grupo 
heme existem 4 
grupamentos. 
Precisa de 4 
porfobilinogênios para formar o grupo heme! 
 
 
Depois de uma série de reações,a 
protoporfirina, por meio de uma enzima 
ferroquelatase, forma o grupo heme, que está 
pronto para se associar às hemoglobinas. 
 
Regulação sistêmica do ferro 
As regulações vistas acima, relativas ao 
RNAm, são relativos às células individualmente. A 
regulação sistêmica funciona de forma diferente. O 
hormônio hepcidina regula sistemicamente a 
absorção do ferro. 
Se tiver muito ferro, precisa diminuir a 
quantidade de ferro que vem sendo absorvida como 
um todo. O fígado é quem tem a maior 
sensibilidade para isso (por ele que passa a maior 
parte do Fe e é lá em que a maior parte é estocada). 
O fígado produz a hepcidina, que diminui a 
ferroportina (que está nos enterócitos e permite sua 
passagem para o plasma), e, bloqueando sua ação, 
deixa de absorver sistemicamente o ferro. 
Além disso, os macrófagos fazem a 
captação das hemoglobinas velhas e quebram o 
grupo heme para reabsorver o ferro; durante esse 
processo, existe um canal como a ferroportina que 
transporta o ferro para fora dos macrófagos. A 
hepcidina também bloqueia essa saída, e assim 
diminui a quantidade sistêmica de ferro. 
Ver figura na próxima página. 
 
 
Reciclagem do ferro 
As hemácias têm vida útil de 120 dias e, 
quando começam a ficar senescentes, a enorme 
quantidade de ferro que existe nelas pode ser 
reaproveitada pelo organismo. Os macrófagos 
capturam a hemoglobina e desassociam o ferro das 
outras estruturas, liberando Fe2+ e porfirinas (que 
formarão a bilirrubina). 
 
A quebra do ferro forma as porfirinas, que 
formam a bilirrubina. A bilirrubina se associa a 
proteínas para ficar solúvel: associa-se à 
albumina, e então o complexo é eliminado 
pelas fezes após passar pelos ductos biliares 
rumo ao duodeno. 
Quando quebra o grupo heme nos 
macrófagos, está eliminando apenas as 
porfirinas, não está eliminando o Fe, que vai 
voltar para a corrente sanguínea! 
 
 
 
 
 
 
 
 
A maioria das doenças relacionadas ao 
metabolismo do ferro não tem cura, apenas 
tratamento, que são paliativos e objetivam diminuir 
os sintomas.