Anemias Hemolíticas

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ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES (AHAI) 
Nelson Hamerschlak, Dirceu Hamilton Cordeiro Campêlo 
 
INTRODUÇÃO 
A hemólise imune é a diminuição da sobrevida das hemácias, mediada 
direta ou indiretamente por anticorpos, os quais podem ser auto-anticorpos ou 
aloanticorpos. 
 
CLASSIFICAÇÃO E CARACTERÍSTICA CLÍNICA DA ANEMIA HEMOLÍTICA 
IMUNE 
A classificação baseada nas distintas categorias clínicas é a mais 
comumente utilizada (Quadro 1). 
Quadro - Classificação baseada nas categorias clínicas 
AHAI a quente 
 Primária (idiopática) 
 Secundária (linfomas, LLC, LES etc.) 
 
Anemia hemolítica a frio ou Síndrome da aglutinina fria 
 Idiopática 
 Secundária 
o Doenças não-malignas (infecção, pneumonia por micoplasma, 
mononucleose infecciosa e outras infecções virais) 
o Doenças malignas (principalmente doenças linfoproliferativas) 
Hemoglobinúria paroxística a frio (HPF) 
 Primária 
 Secundária (sífilis, infecções virais etc.) 
Anemia hemolítica tipo mista (combinação de AHAI a quente e a frio) 
Anemia hemolítica atípica 
 AHAI com teste direto da antiglobina negativo 
 AHAI a quente causada por auto-anticorpos IgM ou IgA 
Anemia hemolítica induzida por drogas 
Anemia hemolítica imune induzida por aloanticorpos 
AHAI = anemia hemolítica auto-imune; LLC = leucemia linfóide crônica; LES = 
lúpus eritematoso sistêmico; HPF = hemoglobinúria paroxística a frio. 
A maioria dos casos de anemia hemolítica auto-imune (AHAI) é mediada 
por auto-anticorpos quentes, na qual a temperatura ótima de reatividade é 37oC 
e, usualmente, a classe da imunoglobulina é IgG; por outro lado, a síndrome da 
aglutinina fria é geralmente causada por uma IgM cuja reatividade máxima 
ocorre a 4oC. A diferenciação entre a AHAI a quente e a frio é essencial, pois o 
prognóstico e as estratégias terapêuticas são distintos. A AHAI referida como 
idiopática não é associada a nenhuma doença de base; entretanto, a 
secundária é geralmente associada à infecção, que desaparece após a 
resolução do quadro infeccioso. 
 
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTO-IMUNES (AHAI) A QUENTE 
A incidência é de 1:80.000 indivíduos e representa cerca de 70,3% de 
todos os casos de AHAI. Ocorre principalmente entre 60 a 70 anos, com 
discreta predominância no sexo feminino. As manifestações clínicas são 
variáveis; usualmente, têm início insidioso, febre, dor abdominal e lombar, 
manifestações de anemia com dispnéia, palpitações, mal-estar geral e 
hemoglobinúria. Achados clínicos são palidez cutâneo-mucosa, ictérica, 
hepatopesplenomegalia, linfoadenomegalia e tromboembolismo venoso, sendo 
responsável por 3 a 10% dos óbitos em pacientes com AHAI. 
 
ACHADOS LABORATORIAIS 
São eles: anemia leve a grave, alterações morfológicas das hemácias 
(anisocitose, poiquilocitose, policromasia, esferocitose e, raramente, auto-
aglutinação); reticulocitose, porém alguns pacientes apresentam 
reticulocitopenia. A maioria dos pacientes evolui com leucocitose, hiperplasia 
da série eritroíde da medula óssea. A urina pode conter pigmentos de 
bilirrubina ou hemoglobina. Trombocitopenia associada à AHAI caracteriza a 
síndrome de Evans. 
 
PROGNÓSTICO 
É imprevisível que haja um prognóstico; nos casos de AHAI secundária, 
ele depende da evolução da doença de base. 
TRATAMENTO 
 Corticosteróides; 
 Esplenectomia; 
 Drogas imunosupressoras (exemplo: azatioprina, ciclofosfamida, etc) 
 Anticorpo monoclonal anti CD20 (Rituximab) etc 
 
SÍNDROME DA AGLUTININA FRIA OU ANEMIA HEMOLÍTICA A FRIO 
A incidência é relativamente incomum; havendo um pico de incidência 
entre 50 a 60 anos em ambos os sexos. Sintomas de anemia crônica (fadiga, 
dispnéia aos esforços e fraqueza), urina escura, acrocianose de orelhas, dedos 
das mãos e dos pés, icterícia, hepatoesplenomegalia e linfadenomegalia. As 
manifestações clínicas variam entre os pacientes; provavelmente, são 
dependentes da amplitude térmica do anticorpo frio. 
 
ACHADOS LABORATORIAIS 
A primeira observação que muitas vezes sugere o diagnóstico é auto-
aglutinação à baixas temperaturas, da amostra de sangue anticoagulado do 
paciente, anemia leve a moderada, alterações morfológicas (anisocitose, 
esferocitose, poiquilocitose e policromasia), reticulocitose, aumento bilirrubinas 
e hemoglobinúria. 
 
EVOLUÇÃO DA DOENÇA E PROGNÓSTICO 
O curso da doença é monótono; o paciente pode sobreviver muitos anos 
sem complicações, e o prognóstico é significantemente melhor que AHAI a 
quente. 
 
TRATAMENTO 
Raramente são necessárias drogas imunossupressoras ou transfusão de 
sangue. 
 
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA A FRIO (HPF) 
É uma anemia hemolítica caracterizada por uma hemolisina bifásica. A 
destruição dos eritrócitos é causada por um auto-anticorpo frio, conhecido 
como auto-hemolisina bifásica, que se liga aos eritrócitos do paciente em 
baixas temperaturas e fixa complemento. A maioria dos casos foi descrita em 
crianças após infecções virais, como sarampo, caxumba, varicela, 
mononucleose infecciosa, infecção do trato respiratório superior, e, em adultos, 
secundária a sífilis. A HPF pode ser classificada em três categorias: sifilítica 
crônica; crônica não-sifilítica e transitória aguda. Atualmente, a HPF é rara; 
quase todos os casos são tipo aguda e transitória. Não há particularidade 
racial. 
 
SINAIS E SINTOMAS 
A manifestação típica é a anemia, que aparece entre 1 a 2 semanas 
após a infecção do trato respiratório superior, febre recorrente, urina escura, 
dor abdominal, icterícia. 
 
ACHADOS LABORATORIAIS 
 Anemia frequentemente grave e rapidamente progressiva; 
 Reticulocitose (reticulocitopenia em alguns) morfológica anormal de 
hemácias (esferocitose, anisocitose, poiquilocitose, auto-aglutinação e 
policromasia); 
 Eritrofagocitose por neutrófilos; 
 Hemoglobinúria; 
 Hiperplasia eritróide; 
 Leucocitose; 
 Contagem de plaquetas normal ou elevada. 
 
ACHADOS IMUNO-HEMATOLÓGICOS 
O anticorpo de Donath-Landsteiner (DL) característico da HPF é IgG 
com especificidade de anti-P, que demonstra baixo título (< 32), amplitude 
térmica (< 20oC) e hemólise bifásica. Embora a especificidade do anticorpo de 
DL seja quase sempre anti-P, hemácias P- (p.ex., P k, ou P k) são 
extremamente raras e não estão disponíveis na rotina imuno-hematológica. O 
anticorpo DL não interfere na rotina pré-transfusional e nos testes de 
compatibilidade, porque o auto-anticorpo raramente causa aglutinação das 
hemácias acima de 20oC. O teste direto da antiglobulina é positivo e pesquisa 
anticorpos irregulares negativos. O teste de Donath-Landsteiner é essencial 
para avaliar hemólise bifásica, o qual pode ser realizado pelo método direto, 
usando sangue total, ou pelo método indireto, usando o soro. A amostra do 
paciente deve ser mantida a 37oC após a coleta. Ambas as técnicas requerem 
incubação das amostras a banho frio (0oC) e, a seguir, incubação a 37oC. A 
causa mais comum da negatividade do teste de DL nos casos suspeitos 
(quadro clínico clássico e achados laboratoriais inconsistentes) é a falha na 
identificação desse anticorpo transitório, que desaparece rapidamente do 
plasma durante a recuperação da fase aguda. Os títulos do anticorpo 
rapidamente caem após o episodio inicial. 
 
TRATAMENTO 
 Transfusão de sangue; 
 Drogas imunossupressoras etc.; 
O prognóstico é excelente, porém há descrição de recaídas. 
 
ANEMIA HEMOLÍTICA MISTA 
Tem achados sorológicos característicos de AHAI e aglutinina fria com 
altos títulos e amplitude térmica, bem como especificidade anticorpo anti-i e 
teste direto antiglobulina fortemente positivo com anti-IgG e C3. É mais 
frequente na idade avançada, com predomínio no sexo feminino, associada ao 
linfoma e lúpus eritematoso sistêmico (LES). 
 
ANEMIA HEMOLÍTICAAUTOIMUNE ATÍPICA COM TESTE DIRETO DA 
ANTIGLOBULINA NEGATIVO 
A incidência exata do TDA negativo em pacientes com AHAI é 
desconhecida. Algumas vezes, a pequena quantidade de IgG ligada à hemácia 
pode não ser detectável ou o auto-anticorpo é IgM ou IgA. 
 
ANEMIA HEMOLÍTICA INDUZIDA POR DROGAS 
A anemia hemolítica causada por drogas é muito rara, porém é mais 
frequente com alfa-metil-dopa. A hemólise ocorre devido à destruição imune 
das hemácias que estão recobertas com anticorpo, anticorpo e complemento 
ou apenas complemento. Há quatros mecanismos clássicos responsáveis pela 
hemólise induzida por medicamentos: a formação de complexos imunes; 
adsorção dos medicamentos; modificação da membrana e formação de auto-
anticorpos. No primeiro mecanismo, denominado formação de complexo imune 
(testemunha inocente), a droga combina-se às proteínas plasmáticas, 
formando imunógenos. As imunoglobulinas, IgM e IgG, reconhecem 
determinantes no medicamento. Se o paciente ingerir a droga, pode ocorrer 
formação de um complexo medicamento/antimedicamento com ativação da 
cascata do complemento; as hemácias envolvidas nesse processo atuam como 
testemunhas inocentes, porém podem ser lisadas. O paciente, frequentemente, 
apresenta hemólise intravascular aguda; entretanto, com a suspensão da 
medicação, há rápida recuperação. O TDA pode ser negativo, mesmo que o 
anticorpo seja IgG, pois o complexo medicamento/antimedicamento pode eluir-
se da hemácia. Na adsorção de medicamento (penicilina), ele liga-se 
firmemente às proteínas, inclusive às proteínas da membrana eritrocitária, e 
não há ativação do complemento; portanto, a destruição celular é 
predominantemente extravascular. A anemia tem evolução mais branda, sem 
risco de vida para o paciente. No terceiro mecanismo, ocorre uma modificação 
da membrana pela adsorção não-imunológica; acredita-se que as 
cefalosporinas, em especial a cefalotina, atuam sob esse mecanismo. Elas são 
capazes de modificar as hemácias de tal forma que proteínas plasmáticas, IgG, 
IgM, IgA, e complemento podem ligar-se à membrana. Cerca de 3% dos 
pacientes medicados com cefalotina podem apresentar TDA positivo. O último 
mecanismo proposto é a formação de auto-anticorpos. O alfa-metildopa induz a 
produção de um auto-anticorpo que reconhece os antígenos eritrocitários. 
Cerca de 10 a 20% dos pacientes que são medicados com alfa-metildopa 
apresentam TDA positivo; entretanto, apenas 0,5% a 1% evoluem com anemia 
hemolítica imune com repercussão clínica. Medicamentos como L-dopa, ácido 
mefenâmico, diclofenaco também causam o aparecimento de auto-anticorpos. 
Os achados laboratoriais da anemia hemolítica induzida por alfa-metildopa são 
semelhantes aos da anemia hemolítica auto-imune idiopática com TDA e eluato 
positivo. Informações sobre o uso de medicamentos é importante para formular 
a hipótese de a droga ser o agente causal. O tratamento de escolha é a 
suspensão da droga; contudo, o TDA permanecerá positivo durante meses. O 
prognóstico é excelente. 
 
ANEMIA HEMOLÍTICA IMUNE INDUZIDA POR ALOANTICORPOS 
A presença de aloanticorpos em pacientes cronicamente transfundidos e 
após a gestação é uma complicação bem conhecida; em contraste, o risco de 
auto-imunização associada à aloimunização é muito pouco estudada. Em 
estudos com pacientes politransfundidos, tais como anemia falciforme e 
talassemia, tem sido descrita a associação entre aloimunização e auto-
imunização. Uma das teorias que explica o mecanismo pelo qual a AHAI pode 
ocorrer concomitantemente ou logo após a transfusão de sangue é o fato de o 
aloanticorpo se ligar às hemácias transfundidas, alterando a conformação dos 
epítopos antigênicos, o que leva a produção de auto-anticorpos. O termo 
hemólise bystander é usualmente utilizado quando a AHAI ocorre após a 
exposição à aloantígenos. O quadro clínico florido de hemólise precede o teste 
direto de antiglobulina (teste de Coombs) na grande maioria. Há relatos na 
literatura de resolução espontânea do quadro hemolítico em um curto período 
(semanas), e outros com evolução fatal. Geralmente, apresenta boa resposta a 
corticoterapia. 
 
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