PÂNCREAS, PANCREATITES E NEOPLASIAS

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PÂNCREAS e PANCREATITES 
O pâncreas possui um parênquima exócrino e um parênquima endócrino. O parênquima exócrino consiste em 99% do peso da glândula e é formado por ácinos serosos e seus ductos associados. As células acinosas produzem o suco pancreático, em torno de 1,5 L/dia, o qual contém enzimas digestivas que acessam o lúmen duodenal através do sistema de ductos excretores pancreáticos. O parênquima endócrino do pâncreas consiste nas ilhotas de Langerhans, as quais produzem vários hormônios que afetam o metabolismo de carboidratos.
 Ductos:
Ductos intercalares → ductos intralobulares maiores → ductos interlobulares ( se anastomosam extensamente, tornando-se maiores e desembocando em dois ductos excretores pancreáticos que desembocam no duodeno. O ducto pancreático principal, de maior extensão, atravessa toda a glândula, da cauda à cabeça, abrindo-se no duodeno juntamente com o ducto colédoco na ampola duodenal maior. O ducto pancreático acessório, de menor extensão, recebe tributários da cabeça do pâncreas; ele se comunica com o ducto pancreático principal).
Pâncreas endócrino:
Histologia normal do pâncreas:
PANCREATITES:
Dor irradia para as costas - “dor em faixa”;
Fatores etiológicos: 
Alcoolismo - 80% dos casos;
Cálculos biliares - 35 a 60% dos casos;
Outras causas são obstrução dos ductos por outros agentes, hipercalcemia, hiperlipoproteinemia, traumatismos e fármacos. Porcentagem significativa (10%) dos casos é idiopática. A pancreatite aguda compromete preferencialmente adultos, da terceira à sexta décadas de vida, de ambos os gêneros. Se associada à doença biliar calculosa, é mais comum em mulheres; quando associada a alcoolismo, acomete mais homens.
Etiopatogênese:
As causas mais importantes de pancreatite aguda são cálculos biliares e ingestão de álcool. Os mecanismos patogenéticos principais são obstrução ductal e lesão das células acinares.
IP - ilhota pancreática;
CA - células acinares;
Mecanismos de proteção do pâncreas:
• A maioria das enzimas digestivas são sintetizadas como pró enzimas inativas (zimogênios), que são contidas dentro de grânulos de secreção.
 •  A maioria das proenzimas são ativadas pela tripsina, que é ativada por enteropeptidase duodenal (enterocinase) no intestino delgado; assim, a ativação de pró enzimas intra pancreáticas é normalmente mínima. 
• Células acinares e ductais secretam inibidores de tripsina, incluindo inibidor de serina protease tipo 1 de Kazal (SPINK1), o que limita ainda mais a atividade de tripsina intrapancreática.
A pancreatite ocorre quando esses mecanismos de proteção são desordenados ou sobrecarregados.
A pancreatite aguda é caracterizada por lesão reversível do parênquima pancreático associada à inflamação e tem diversas etiologias, incluindo agressões tóxicas (p. ex., álcool), obstrução do ducto pancreático (p. ex., cálculos biliares), defeitos genéticos herdados, lesão vascular e infecções.
Patogenia: 
Obstrução do ducto (colelitíase/obstrução ampolar/alcoolismo crônico) → edema intersticial → fluxo sanguíneo insuficiente → isquemia → lesões de células acinares;
Lesão direta de células acinares (álcool/ fármacos/ trauma/ isquemia/ vírus/ hipercalcemia) → Liberação e ativação inadequadas de enzimas pancreáticas que destroem o tecido pancreático e estimulam a inflamação aguda.
Transporte intracelular deficiente (lesão metabólica/ álcool/ obstrução ductal) → liberação de proenzimas em comportamento lisossômico → ativação intracelular de enzimas → lesão de células acinares.
OBS: ENZIMAS - a tripsina, além de promover a autodigestão do parênquima, ativa outras pró-enzimas, como elastase e fosfolipase, que resultam, respectivamente, em lesão vascular (e, em consequência, hemorragia) e esteatonecrose. A tripsina também converte a pré-calicreína em calicreína, a qual promove liberação de bradicinina e substâncias vasoativas que produzem vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e edema.
As enzimas ativadas levam a inflamação intersticial e edema + proteólise + necrose gordurosa + lesão à parede dos vasos → resultando na pancreatite aguda.
Pancreatite por Álcool:
O álcool exerce ação tóxica direta nas células acinares e também contribui para uma obstrução do ducto já que aumenta transitoriamente a contração do esfíncter de Oddi.
Aspectos principais da pancreatite aguda:
Morfologia:
Amplo espectro morfológico
Lesões Básicas:
1. Edema
2. Necrose gordurosa (esteatonecrose)
3. Necrose parenquimatosa
4. Destruição da parede vascular
5. Infiltrado inflamatório
A morfologia da pancreatite aguda varia desde triviais inflamação e edema a uma grave e extensa necrose com hemorragia. As alterações básicas são (1) extravasamentos microvasculares e edema, (2) necrose gordurosa, (3) inflamação aguda, (4) destruição do parênquima pancreático, e (5) destruição dos vasos sanguíneos e hemorragia intersticial. 
A extensão de cada uma dessas alterações depende da duração e severidade do processo.
O aspecto macroscópico da forma discreta é de intumescimento do órgão (pancreatite edematosa ou intersticial), com esteatonecrose focal, que se evidencia por pontilhado amarelo-gema, constituindo as chamadas “manchas em pingo de vela”. Necrose do parênquima pancreático ou hemorragia estão ausentes. Nos quadros graves, extensas áreas de esteatonecrose estendem-se por todo o órgão, acompanhadas de necrose do parênquima pancreático (pancreatite necrosante) e hemorragia (pancreatite necro-hemorrágica).
Histologia:
Leucocitose + Coagulação intravascular
disseminada + Edema + Necrose gordurosa
difusa.
 
Aspectos clínicos:
OBS:
Classificação da Pancreatite Aguda:
RESUMINDO:
A pancreatite aguda é uma doença inflamatória do pâncreas exócrino, frequentemente associada ao alcoolismo ou à ingesta excessiva de álcool. Suas manifestações clínicas variam de leves a fatais. As células acinosas pancreáticas são normalmente protegidas dos efeitos nocivos das enzimas digestivas que elas secretam. Entretanto, a injúria às células acinosas ou a obstrução dos ductos pancreáticos pode levar a extravasamento extracelular inapropriado de enzimas digestivas ativadas e autodigestão dos ácinos pancreáticos. Edema e uma progressiva fibrose do estroma podem ocorrer e causar hemorragia e, finalmente, insuficiência pancreática. Níveis séricos elevados de amilase e lípase são diagnósticos para esta doença.
PANCREATITE CRÔNICA e NEOPLASIAS
Pancreatite Crônica
O pâncreas é composto predominantemente de células exócrinas, localizadas predominantemente na cabeça do pâncreas, próximas aos ductos e lóbulos. Já as células endócrinas se localizam preferencialmente no final do corpo e no começo da cauda do pâncreas. 
A pancreatite crônica pode ser decorrente de processos repetidos de pancreatite aguda mais brandas → hipótese “necrose-fibrose”, em que episódios repetidos de destruição parenquimatosa são seguidos de fibrose progressiva.
A pancreatite crônica é definida como uma inflamação prolongada do pâncreas associada com uma destruição irreversível do parênquima exócrino (células acinares), fibrose e, nos estágios mais avançados, destruição do parênquima endócrino (ilhotas de Langerhans).
A perda das ilhotas de langerhans na progressão da pancreatite crônica leva ao desenvolvimento de DM (diabetes mellitus).
Inflamação crônica - reparo → depósito de colágeno e componentes da matriz extracelular → fibrose.
A causa mais comum de pancreatite crônica é, de longe, o abuso de álcool em longo prazo (principalmente nos homens). Além do álcool, a pancreatite crônica é associada às seguintes condições:
• Obstrução prolongada do ducto pancreático por cálculos (principalmente nas mulheres) ou neoplasias.
• Lesão auto imune da glândula. 
• Pancreatite hereditária.
• Alterações anatômicas do pâncreas - pâncreas divisium → modifica a estrutura do ducto e o ducto de santorini, que é o principal, fica muito sobrecarregado.
OBS: A porção perdida não se recupera mais, a intervenção farmacológica possibilita a administração exógena das enzimas, para tentar manter a absorção dos nutrientes.Manifestações clínicas: edema de membros, diarreia (fezes brancas e amolecidas), perda de peso.
Patogênese:
A exposição ao álcool modifica a consistência do suco pancreático, fazendo com que ele fique mais viscoso, rico em proteínas. Além de aumentar a concentração de proteínas no suco pancreático, há diminuição da litostatina (substância que previne a deposição de cálcio). Assim sendo, começa a ocorrer uma solidificação, o pâncreas vai calcificando. Há formação de rolhas proteicas e deposição de cálcio, que precipita, formando cálculos, os quais obstruem os ductos.
A obstrução do ducto leva a um aumento da pressão intraductal, surgindo pequenos focos de isquemia. 
Isquemia → necrose;
A obstrução também possibilita o surgimento de inflamação, em que há aumento de radicais livres.
TGFB - mediador químico do processo inflamatório crônico.
PDGF - fator de crescimento relacionado às plaquetas.
Na pancreatite crônica, episódios repetidos de lesões de células acinares levam à produção de citocinas pró-fibrogênicas, como fator transformante do crescimento-β (TGF-β) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o que resulta na proliferação dos miofibroblastos, secreção de colágeno e remodelação da matriz extracelular (MEC). Lesões repetidas produzem perda irreversível da massa de células acinares, fibrose e insuficiência pancreática.
A pancreatite crônica é caracterizada por fibrose, atrofia e destruição de ácinos e dilatação variável de ductos pancreáticos.
Morfologia:
Ductos apresentam dilatações, distorções e alterações no seu epitélio- atrofia, hiperplasia e metaplasia escamosa.
Ductos - epitélio simples que pode variar de cuboide a colunar. Conforme a doença vai progredindo,  o epitélio ductal pode ser atrofiado ou hiperplásico, ou pode mostrar metaplasia escamosa.
 
Aspectos clínicos:
CISTOS
Cisto não neoplásico:
Cisto - cavidade revestida por epitélio; 
Pseudocisto - cavidade não revestida por epitélio;
Pseudocistos - formados no processo de pancreatite aguda sobreposta a pancreatite crônica. Contém material necrótico hemorrágico em seu interior e ausência de revestimento epitelial.
Como não há revestimento epitelial é impossível evoluir para carcinoma.
Pode obstruir os ductos (colédoco), e perfurar (infecções com perfuração) mas são situações incomuns. Geralmente, eles se resolvem, tem reversão espontânea. 
Cistos verdadeiros - neoplasias císticas:
Neoplasia cística mucinosa;
Neoplasia intraductal papilar;
Neoplasia cística serosa - exclusivamente benigna, são cistos múltiplos formados por epitélio cúbico, ricos em muco. Acomete principalmente mulheres nas sexta e sétima década de vida. Produz algumas dores abdominais, mas não apresentam risco, são cavidades.
A neoplasia cística mucinosa e a intraductal papilar apresentam risco elevado de evoluir para carcinoma, um câncer de altíssima mortalidade. 
NCM - Neoplasia Cística Mucinosa
É uma neoplasia com potencial de malignidade. Podem ser únicos ou múltiplos, com maior tamanho em cauda e corpo do pâncreas.
Revestidos por epitélio colunar contendo mucina, sendo sustentados por estroma denso. Estimula-se a produção de tecido conjuntivo (desmoplasia), parecendo um estroma do tipo ovariano.
Mutação em TP53 e KRAS - lesões pré-malignas.
Marcadores - aumento de CEA (antígeno carcinoide epidermal - típico de neoplasias epiteliais especialmente viscerais). Não é um marcador específico para neoplasias pancreáticas, mas na NCM encontra-se aumentado, e pode ser utilizado para acompanhar o tratamento.
Verifica-se no exame de sangue.
A amilase encontra-se normal. 
Progressão:
Displasia de baixo grau → displasia de alto grau (carcinoma in situ).
Neoplasia Intraductal Papilar Mucinosa (NIPMs):
É uma neoplasia benigna com potencial de malignidade.
Tem aparência/fenótipo de células gástricas (produzem muito muco);
É mais comum na cabeça do pâncreas.
Não apresenta estroma denso (tipo ovariano), não há reação desmoplásica tão intensa.
Mutações em GNAS, KRAS, TP53 e SMAD4.
Marcadores - CEA aumentado e AMILASE aumentada (devido a lesão neoplásica na cabeça do órgão que obstrui a secreção, liberando as substâncias no parênquima).
O ducto pancreático principal está afetado. 
⟡	Próximo à cabeça, na região ductal, o cisto produz um componente fibrovascular, formando papilas, e bloqueia a secreção ductal e causa um quadro de pancreatite;
⟡	Não se sabe se a pancreatite causa o NIMPS ou o NIMPS causa a pancreatite;
⟡	A obstrução do lúmen ductal faz com que os zimogênios, como a amilase, se acumulem no parênquima do órgão;
⟡	O acúmulo da amilase causa também um processo inflamatório associado.
Adenocarcinoma Ductal Pancreático:
Carcinoma de pâncreas ou câncer de pâncreas;
NCM e NIPMs são consideradas lesões precursoras, mas a mais importante é a
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PANCREÁTICA (NIpan).
NCM E NIPMs - cistos viraram neoplasias;
NIPAN - o epitélio do ducto se transforma, não há formação de cistos.
Transformação maligna de epitélio de ductos entre os ácinos. 
65% ocorre na cabeça do pâncreas, 15% no corpo, 5% na cauda e 20% de distribuição difusa.
Quanto mais próximo da região do ducto colédoco, pior.
Tem alto potencial invasivo.
Diagnóstico tardio - destruição local avançada e metástases.
A taxa de sobrevida em 5 anos é menor que 5%, é muito grave.
Progressão:
Estágio 1 - lesão precursora, mutações em KRAS e ERBB2. Displasia de baixo grau, o epitélio vai ficando colunar, e tem aumento proliferativo.
Estágio 2 -  Aumento proliferativo, mutação em CDKN2A (gene que descontrola ciclina no ciclo celular). Os núcleos aumentam de tamanho.
Estágio 3 -  Carcinoma in situ, mutação em TP53, SMAD 4 e BRCA2 (famoso no câncer de mama). Displasia de alto grau.
A partir do estágio 3 tem-se carcinoma invasivo. 
O tumor se apresenta como uma massa neoplásica pálida.
Observa-se obstrução do ducto. A neoplasia emerge do epitélio ductal.
Formações de aspecto glandular invadindo o estroma, alta reação desmoplásica, atipia nuclear, mitoses frequentes.
Fatores de risco:
Tabagismo, obesidade, alta digestão de lipídios saturados.
Homens (60-80 anos) → negros e judeus Ashkenazi;
Síndromes hereditárias - pancreatite hereditária, câncer de mama hereditário, síndrome de Peutz-Jeghers ( aula de intestino - pólipos adenomatosos intestinais, alterações melanocíticas).
Pancreatite crônica
          -----> Qual das duas vem primeiro?
Diabetes mellitus
pergunta sem resposta ainda.
Aspectos Clínicos:
Síndrome de Trousseau - pequenas áreas de trombose na pequena circulação. Há alteração isquêmica, edema, vermelhidão, porém o trombo se dissolve, reverte espontaneamente.
Estadiamento: