Endocrinologia - Eixo somatotrófico

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Sistema Endócrino (módulo I) Maria Eduarda Prado - 110
Eixo somatotrófico
GH
OBJETIVOS:
- Compreender mecanismos
reguladores do eixo
somatotrófico
- Biorritmo do GH, proteínas
transportadoras
- Receptores envolvidos no eixo
somatotrófico
- Efeitos metabólicos do GH e
efeitos indiretos das IGFs
SISTEMA DE REGULAÇÃO:
Hormônio estimulador: GHRH
Hormônio inibidor: Somatostatina
Hormônio que pode ser estimulador:
grelina, do estômago
Como funciona? O hormônio cai na
circulação e vai para o seu tecido alvo,
que é o fígado inicialmente, lá ele
induz a produção das somatomedinas
ou IGFs - que quer dizer Insulin-like
growth factor - responsáveis pelo
crescimento osteoarticular
(crescimento linear do indivíduo).
IGF-1 é uma mediadora de algumas
ações do GH
Defeito hipofisário com o aumento da
célula somatotrófica: ↑ GH circulante,
↑ IGF-1 circulante, isso caracteriza um
quadro de gigantismo na infância ou
acromegalia na vida adulta.
OBS.: Não é o GH que influencia no
crescimento, e sim a IGF-1 que é um
produto sintetizado a partir da ordem
do GH.
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Eixo somatotrófico
GHRH:
- Síntese no núcleo arqueado
- Efeito - estimula secreção GH
- Peptídeo derivado de precursor
108 aa’s
- Formas moleculares:
. 1-44 NH2 (forma bio ativa)
. 1-40 OH
.1-37 OH
- Não cai na circulação sistêmica,
e sim na circulação restrita
hipotálamo-hipofisária e assim
o sistema porta consegue
transportá-lo do hipotálamo
para estimulação da célula
somatotrófica.
Quando o GHRH é transportado pelo
sistema porta hipofisário, ele vai
atingir o seu receptor na hipófise - um
receptor para proteína G.
- reconhecimento do hormônio
pelo receptor
- alteração conformacional
(dissociação das subunidades
alfa, beta e gama)
- ativação de um efetor que gera
um segundo mensageiro que
permite a ativação das quinases
Seu efetor é a adenilato ciclase,
portanto, existe a produção ao AMP
cíclico e ativação da proteinoquinase
A.
Caso de Itabaianinha
População com baixa estatura devido a
defeitos no receptor pro GH.
Cada bolinha dessa representa uma
mutação inativadora do receptor pra
GHRH da população estudada.
Deficiência do hormônio de
crescimento devido a uma não ação do
GHRH sobre a hipófise.
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Eixo somatotrófico
SOMATOSTATINA:
- Síntese no núcleo
periventricular pâncreas, TGI e
células C tireoide
- Efeito - inibe secreção GH,
TSH
- Peptídeo derivado de precursor
116 aa’s
- Formas moleculares:
. SMS-14
. SMS-28 (no trato digestivo ele
inibe a produção de insulina e
de glucagon)
RECEPTORES PARA
SOMATOSTATINA:
Peso
Molecular
N° AA’s
GH 21500 191
Prolactina 22000 198
HORMÔNIO DE CRESCIMENTO - GH
- Cromossomo 17
- Estrutura quimica:
.191 aa’s, 2 pontes dissulfeto
. crescimento fetal: HLP, GHv
(produzido pela placenta, já que
a hipófise ainda não está
desenvolvida)
- Isoformas circulantes:
. 22 kd (bio ativa)
. 20 kd
PROTEÍNAS DE LIGAÇÃO:
Quando o GH cai na circulação ele vai
ser transportado por uma proteína de
ligação (binding protein)
- GHBP1:
. 61 kd, afinidade pelo GH 22 kd
. Homologia com a porção extra
membranária do receptor
Jak-tir-kinase
Teorias:
1: essa porção extra membranária do
receptor Jak-tir-kinase ela se
descolaria do receptor e iria como um
imã buscar a isoforma de 22 kd para
que ela consiga agir.
2: quando o receptor Jak-tir-kinase é
sintetizado aquela porção extra
membranária ela é produzida de uma
forma extra pra ficar na circulação e
reconhecer 22 kd e trazê-lo até o seu
receptor
- GHBP2:
. 100 kd, afinidade pelo GH 20
kd
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Eixo somatotrófico
BIORRITMO DE SECREÇÃO GH:
- Secreção pulsátil
- Maior pico de liberação no sono
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE
GH
1. SONO: Ondas lentas -
receptores muscarínicos no
hipotálamo inibem a
somatostatina, ↑ GH
2. EXERCÍCIOS: ↑ a amplitude
dos pulsos de GH
3. NUTRIÇÃO:
. Hiperglicemia: ↓ GH
. Hipoglicemia: estimula
agudamente o GH (ajuda a
aumentar a síntese de glicose)
. Arginina: inibe a liberação de
somatostatina
4. PUBERDADE:
. ↑ a amplitude dos pulsos de
GH
. Estrogênio: estimula a
produção de GH e aumenta a
responsividade ao GH
OBS.: Altas doses de estrogênio: inibe
ação óssea do GH, aumenta maturação
esquelética
ESTÍMULO PARA SECREÇÃO DE
GH:
- GHRH, Grelina, melatonina
- Estrogênio, testosterona em
baixas doses
- Sono fases III e IV
- Exercícios
- Aminoácidos
- Estresse agudo
- Hipoglicemia
INIBIÇÃO PARA SECREÇÃO DE
GH:
- Somatostatina, NPY, CRH
- Sono REM
- Hiperglicemia
- Aumento de ácidos graxos
- Cortisol
- Hipotireoidismo
- Privação social
ESTÍMULO PATOLÓGICO:
- TRH
- GnRH
- Glicose
- Anorexia nervosa
- Insuficiência renal
- Insuficiência hepática
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Eixo somatotrófico
O GH age sobre o receptor
Jak-tir-kinase, que também é um
receptor de membrana.
Específico pra GH, prolactina e
citocinas no sistema
imunológico.
Diferença entre o receptor
tirosina kinase: ocorre uma pré
dimerização, antes da ligação do
hormônio. Então é necessária a
presença de 2 receptores.
Aqui é necessária a presença da
proteína JAK2 para permitir a
fosforilação, mudança
conformacional e ativação do
receptor.
.Distribuição transmembranária
.Proteína de 638 aminoácidos
Resumo: o GH sai da hipófise
estimulado pelo GHRH, cai na
circulação, é reconhecido no
fígado por receptor específico
que é o Jak-tir-kinase, esse
receptor é dimerizado, após ter
o reconhecimento dessa
proteína, vai haver o
recrutamento da JAK-2, das
STATs e por fim, a produção de
IGF-1 que é o produto final no
fígado.
AÇÕES DO GH:
1. DIRETAS (matabólicas):
. ↑ lipólise, inibe lipase
lipoproteica
. ↑transporte de aminoácidos
para síntese proteica -
anabolismo
2. INDIRETAS - via
somatomedinas ou IGFs:
. Crescimento das epífises
. Estimula osteoblastos e
osteoclastos
SOMATOMEDINAS: IGF-1 E IGF-2
- IGF-1: 70 aa’s
- IGF-2: 67 aa’s (expressa em
tecidos fetais)
- Transporte: IGFBPs 1 a 6
- IGFBP3 - maior afinidade pelo
IGF-1
Como avaliar o eixo somatotrófico?
GHRH e somatostatina nao
conseguimos dosar porque são
hormônios hipotalâmicos
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Eixo somatotrófico
Conseguimos dosar o hormônio de
crescimento, a sua proteína
transportadora, IGF-1 e a IGFBP3.
Receptores tirosina kinase:
fatores de crescimento/insulina
Quando esse receptor tirosina
kinase recebe o seu ligante ele
sofre uma dimerização
resultando em uma fosforilação
(mudança conformacional) no
resíduo de tirosina
OBS.: O eixo somatotrófico
ilustra os 3 tipos de receptores
de membrana: GHRH que agem
em receptores pra proteína G
(assim como a somatostatina),
GH age sobre receptores
Jak-tir-kinase no fígado e em
tecidos periféricos e a IGF-1 age
sobre o receptor Tirosina
kinase.
ACROMEGALIA:
Tumor benigno da hipófise secretor de
GH
↑ GH → ↑ IGF-1 → ↑
crescimento linear ou
crescimento de extremidades e
de partes moles (língua,
estruturas de mãos e pés)
Como o GH é um hormônio
anabolizante pra músculo, um excesso
do crescimento causa hipertrofia
muscular, inclusive do coração e das
artérias
SHREK: acromegálico]
TRATAMENTO:
- Com agonistas da somatostatina
- Bloquear receptor do GH
- Usar agonistas da dopamina que
tem um discreto efeito sobre a
regulação do GH em condições
patológicas
SOMATOSTATINA E ANÁLOGOS
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Eixo somatotrófico
SOMATOPAUSA:
Declínio fisiológico da secreção de GH
14% a cada década a partir dos 20 anos
Consequências:
- Modificação da composição
corporal
- Perda óssea de cálcio
- Variações do humor
- Diminuição na renovação
celular
REPOSIÇÃO DO GH RETARDA O
ENVELHECIMENTO?
- Efeitos indesejáveis:
. ↑ da massa muscular (coração)
. intolerância à glicose
. hipertensão
desenvolvimento de tumores