Raiva DIP

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Raiva DIP
Profº Walter Tavares
· É uma doença pouco frequente entre os seres humanos.
· Ao longo dos anos, tivemos um surto em 2004-05 no Pará e na fronteira com o Maranhão.
· Em linha geral, são poucos casos por ano, com a maioria dos últimos com o animal agressor sendo o morcego.
· No RJ, tivemos o primeiro caso de raiva em 14 anos no ano de 2020, na cidade de Angra dos Reis. O caso foi em um adolescente de 14 anos, que foi mordido por um morcego ao tentar pegá-lo (UMA MULA!!!!!!!!!!!!!!!).
· Infelizmente, ele acabou falecendo.
· A raiva se trata de uma zoonose que é transmitida por diversos animais, em particular o morcego, cão e gato, podendo atingir os mais diversos animais.
· Acomete 150 países pelo mundo, morrendo cerca de 55000 pessoas por ano.
· 40% das pessoas mordidas por animais suspeitos de raiva são crianças < 15 anos.
· O tratamento do ferimento e a imunização realizados poucas horas após a agressão de um animal com raiva, podem evitar a doença e a morte causada por ela.
· Mais de 15 milhões de pessoas no mundo recebem, anualmente, a profilaxia pós-exposição.
· Estima-se que essa PEP evite 327000 mortes por ano.
· Se trata de uma encefalomielite viral aguda, com prognóstico fatal na maioria dos casos.
· Provocada pelo vírus rábico, que é um vírus de RNA em forma de filamento helicoidal simples.
· Família: Rhabdoviridae // Gênero: Lyssavirus.
· A forma de suas partículas remete a de um projétil de arma de fogo.
· A partícula é envolvida por um envelope lipídico do qual emergem espículas formadas por glicoproteínas, PTNs G.
· Ele se dirige até o SNC pelos nervos, através do eixo piramidal.
· Não possui viremia, isso quer dizer que não se detecta o vírus por hemocultura, sendo detectado apenas nos nervos.
· Pode ser encontrado no SNC, saliva, urina, leite, fezes, vísceras e folículo piloso.
· Ele retorna para a periferia (folículo piloso) através do sistema nervoso parassimpático.
· Uma das formas de se fazer o diagnóstico em uma pessoa com vida é fazer uma biópsia de folículo piloso, quase sempre ao nível da nuca.
· Lá, pode-se ver uma lesão típica do vírus rábico que é uma inclusão intracitoplasmática chamada corpúsculo de Negri.
· É visualizado por meio da histopatologia ou por meio da imunofluorescência direta.
· O imprint de córnea via ID também pode ser feito para diagnóstico.
· Multiplica-se no citoplasma das células.
· Toda encefalite de causa desconhecida deve se considerar o diagnóstico de raiva.
· Transmissão: Mordedura, arranhadura (importante no gato, por ele ficar se lambendo), lambedura (em mucosa ou ferimento) de animais infectados; Transplante de órgãos; Inalação de aerossol de fezes e secreções de morcegos.
· Se a transmissão se der por qualquer animal silvestre é considerado evento de alto risco, logo, se indica a profilaxia com soro e vacinação.
· Lesões em regiões mais inervadas (cabeça, mãos, pés), possuem maior risco, por conta da velocidade com a qual o vírus chega ao SNC.
· A espécie de morcego mais relevante, no Brasil, para transmissão é a Desmodus rotundus.
· O morcego pode ser tanto insetívoro, frugívoro ou hematófago.
· Eles ainda podem transmitir entre si, porque eles se apalpam e se lambem.
· Quando raivoso, ele altera seus hábitos com: Voo diurno; Colisão contra objetos; Agressividade; Paralisia para o voo; Movimentos no solo.
· Sua mordida é indolor, sendo descoberta após o amanhecer (ocorre a noite).
· A transmissão entre seres humanos é muito rara, porque, quando infectados, não atacamos ninguém, a não ser que ele seja muito estimulado ou use a agressão como forma de defesa.
· Na imagem, podemos observar os possíveis ciclos da doença.
Os animais, uma vez infectados, podem vir a ser capazes de realizar a infecção.
· Manifestações clínicas no cão: O período de incubação, assim como no homem, é longo, durando, em média, 60 dias (momento da infecção até surgimento das manifestações clínicas).
· Fase prodrômica: 1-2 dias.
· Fase clínica: Pode se manifestar de 2 formas.
· Raiva furiosa: 3-5 dias (animal fica agressivo).
· Sintomas: Olhos com aspecto vítreo; Contrações musculares involuntárias; Incoordenação da marcha; Hidrofobia; Aerofobia; Crises convulsivas; Paralisia; Morte.
· Pode-se ter agitação, agressividade, sialorreia (por conta da hidrofobia), afonia, alteração do latido, estimulação sexual.
· Raiva muda ou paralítica: 3-5 dias (muitas vezes passa despercebida).
· Pode acontecer no homem também, nesses casos, o diagnóstico é de difícil confirmação.
· No gato, é sempre furiosa, evoluindo para paralisia em 2-4 dias.
· No gado, desenvolve-se da forma paralítica.
· Os morcegos tendem a se alimentar sempre no mesmo lugar.
Patologia e patogenia
· A inoculação se dá por uma ferida ou lambedura de mucosa.
· No local de inoculação, o vírus da raiva fixa-se às células dos tecidos conjuntivo e muscular locais, através de suas espículas de glicoproteínas.
· O vírus multiplica-se nas células desses tecidos durante muitos dias (aproximadamente 60 dias), não sendo detectado nos nervos.
· Depois desse tempo, ele penetra as terminações nervosas e parte para o SNC.
· Por conta desse tempo, conseguimos ter eficiência na vacina ou no soro.
· No entanto, se a inoculação atingiu uma terminação nervosa, o vírus rapidamente migra pelos nervos até o SNC (subindo através de sinapses).
· Quando chega ao encéfalo, desenvolve o quadro de encefalite aguda, mas de evolução crônica, por demorar um tempo até chegar no encéfalo.
· Uma vez iniciadas as manifestações clínicas, a evolução é rápida, o paciente falece em 4-5 dias (a evolução para o óbito é rápida).
· Por conta do vírus ficar nos músculos, não há viremia.
· Portanto, qualquer forma de hemocultura, é nula.
· A penetração do vírus no sistema nervoso se dá pelas placas mioneurais musculares.
· Ele até pode penetrar diretamente em nervos, mas isso ocorre apenas em casos muito específicos, nos quais a lesão se dá na face ou em regiões com elevada inervação.
· Uma vez iniciadas as manifestações clínicas, a evolução é rápida, o paciente falece em 4-5 dias (a evolução para o óbito é rápida).
· Após a infecção do SNC, ocorre uma disseminação centrífuga do vírus, principalmente pelo sistema parassimpático, levando à presença de vírus nas glândulas salivares, pele, miocárdio, rim e outros órgãos.
· Se fizermos uma imunofluorescência direta da biópsia de folículo piloso ou de córnea, conseguimos diagnosticar o paciente ainda em vida.
· Por ficar nas glândulas salivares, os animais (humanos inclusos) podem transmitir a raiva através da saliva.
· Nenhuma etapa do trânsito viral acontece pela sangue, apenas por terminações nervosas do SN parassimpático!!
· O vírus produz uma inclusão intracitoplasmática eosinofílica específica nas células nervosas infectadas chamada de corpúsculo de Negri.
· Se trata de um aglomerado viral visto no citoplasma das células.
· Sua visualização em células do SNC fecha o diagnóstico.
· Imunidade: As espículas que contêm a glicoproteína viral, estimulam a produção de anticorpos neutralizantes.
· É importante nas tentativas de se tratar o paciente com raiva.
Clínica
· Se manifesta com um quadro parecido com o dos animais, com algumas diferenças por conta da consciência do homem.
· No homem, a doença se manifesta em 40-60% dos indivíduos agredidos por animais raivosos, dependendo de: Imunidade natural ou envolvida; Animal envolvido; Tipo de agressão do animal; Quantidade de vírus inoculada (variação na eliminação de vírus pela saliva); Proteção da pele por roupa.
· Ou seja, nem todos os pacientes mordidos desenvolveram a clínica da doença.
· No morcego, possui 100% de risco de infecção.
· Clinicamente, há uma encefalite aguda, fulminante, habitualmente fatal.
· O período de incubação tem média de 1-3 meses, mas pode variar de 7 dias a vários anos.
· Em geral, é mais curto nas crianças do que nos adultos.
· Possui 3 formas clínicas básicas:
· 1. Raiva furiosa: Ocorre na maioria das pessoas, levando a espasmos, cefaleia, hidrofobia, sialorreia, aerofobia (não tolera o vento porque isso estimula espasmosna garganta),
· 2. Raiva paralítica: Aparece em cerca de 30% dos casos.
· O diagnóstico é mais difícil de ser realizado.
· 3. Formas atípicas: Síndrome de Guillain-Barré; Síndrome de Horner; Coréia; Mioclonias; Convulsão.
· Alerta: Deve-se considerar a possibilidade de raiva em qualquer caso de encefalite ou mielite de causa desconhecida.
· Inicialmente, a pessoa começa a ter uma sensibilidade “estranha” no local da mordedura, sente umas parestesias no membro atingido.
· Ainda sente cefaleia, adinamia, mal-estar, fotofobia, febre alta.
· Essas são manifestações prodrômicas (iniciais), que duram de 2-7 dias.
· A evolução ocorre para uma fase neurológica aguda.
· Temos períodos de atividade motora excessiva (inquietude); Alucinações; Confusão; Aberrações do pensamento (intercalados de períodos de lucidez); Convulsão.
· Hiperatividade simpática generalizada (lacrimejamento, sialorreia, midríase, taquipneia, hipertensão arterial).
· Acometimento dos nervos cranianos (diplopia, paralisias focais, neurite óptica e dificuldade de deglutição).
· Quadro clássico de encefalite: Espasmos dolorosos dos músculos da garganta; Hidrofobia (50% dos casos); Aerofobia; Terror; Sialorreia; Agitação; Hiperestesias; Priapismo (ejaculação espontânea).
· As vezes o barulho da água já é suficiente para o paciente reagir.
· A sialorreia ocorre porque o paciente tem dificuldade em deglutir a própria saliva.
· O paciente apresenta desidratação, já que não toma água.
· Evolui para coma, paresias + paralisias, acometimento do centro respiratório causando apneia e morte.
· O período de sobrevida, em geral, é de 4-5 dias, a menos que se instituam medidas de suporte artificiais (intubação, por exemplo).
· O grande problema clínico é o espasmo, provocado pelo vírus ao nível de SNC.
· Provoca dor intensas, hidrofobia (paciente recusa a água, pois sabe que, se tomar, terá espasmos dolorosos da glote) e aerofobia (mecanismo similar ao da hidrofobia).
· Se trata de crises de hipertonia muscular, seguidas de momentos de relaxamento.
· Difere-se no tétano aqui, já que nele, ocorre convulsões nesse momento, além de que não há períodos de relaxamento.
· Habitualmente, não da febre, diferente da raiva e da meningite.
· Por conta da agitação, muitas vezes, recomenda-se deixar o paciente contido.
Diagnóstico laboratorial
· Habitualmente, é feito após a morte.
· O diagnóstico é firmado pelo encontro de corpúsculos de Negri no sistema nervoso.
· Particularmente no hipocampo e no cerebelo.
· Se trata de um achado patognomônico da doença. 
· Existem técnicas sorológicas, mas não são muito utilizadas porque o paciente acaba morrendo antes.
· Testes específicos: Pesquisa de antígenos e ácido nucléico do vírus em tecidos (via imunofluorescência ou imunoperoxidase); Pesquisa de corpúsculos de Negri em tecidos; Isolamento do vírus; Sorologia (pouco efetiva).
· A imunofluorescência pode ser de bulbo piloso obtido por biópsia da pele da região da nuca ou imprint de córnea.
· Na sorologia, os anticorpos séricos podem ser detectados por testes de imunofluorescência, fixação do complemento ou reação de neutralização.
· Pode-se verificar o desenvolvimento desses anticorpos em indivíduos e animais infectados durante a evolução da doença.
· Não são de grande importância, poque até que o diagnóstico possa ser certeiro, o paciente já faleceu.
· Em animais mortos, o diagnóstico patológico definitivo baseia-se no achado de corpúsculos de Negri no cérebro (hipocampo), cerebelo e medula espinhal.
· A cabeça do animal suspeito deve ser levado para um centro veterinário que faça a pesquisa de corpúsculos de Negri.
· Observação do animal: Todos os animais raivosos devem ser imediatamente sacrificados para exame laboratorial dos tecidos.
· Animais com suspeita, devem ser observados durante 10 dias.
· Testes inespecíficos: 
· Leucograma: Apresenta-se com intensa leucocitose, com neutrofilia e desvio à esquerda;
· Eletroencefalograma: Mostra ondas de atividade lenta ou isoelétrica difusa;
· Tanto a TC de crânio, quanto a RM são normais.
· Acaba que o diagnóstico é mais clínico e epidemiológico.
Tratamento
· Ele era um tratamento sintomático e de respeito ao paciente, no qual ele morreria sem sofrimento, no conforto.
· Servia para garantir a tranquilidade e dignidade do paciente.
· Para isso fazíamos: Isolamento; Deixávamo-nos em um ambiente tranquilo e com pouca luminosidade; Evitar substâncias odoríferas para que o paciente não reaja com espasmos; Mobilizar ao mínimo o enfermo.
· A terapia de suporte consiste em: Hidratação; Monitorização de função respiratória, cardíaca e do balanço hidroeletrolítico; Barbitúricos, fenotiazinas, diazepínicos e paraldeído podem ser usados na sedação.
· Não se intubava ou fazia traqueostomia no paciente.
· Essa forma de tratamento continuou assim até um caso, em 2005, nos EUA, no qual a moça reagiu, saiu do coma e conseguiu ter alta após uns dias internada.
· A partir desse caso, que demonstrou que um paciente com raiva pode sim ser tratado, desenvolveram o protocolo de Milwaukee.
· Ele passou a ser utilizado em outros pacientes, como forma de tratamento.
· Temos um caso brasileiro que foi tratado com esse protocolo.
· O protocolo brasileiro (de recife, como passou a ser chamado) consiste em: Midazolan (induz ao coma) + Amantadina (antiviral) + Biopterina (funciona como um hormônio que facilita a neurotransmissão) + Ketamina.
· Atualmente, não se sabe quantos pacientes foram tratados, mas, sabe-se que 5 pacientes sobreviveram.
Profilaxia
· No Brasil, existe um protocolo que deve ser seguido quando nos deparamos com um caso.
· Em cada estado brasileiro, tem um hospital de referência para o tratamento da doença.
· Como o tratamento é quase inexistente, a profilaxia é muito importante, com vacinas e soros.
· Todas as vacinas utilizadas no homem usam vírus inativos.
· Vacina de células diploides humanas: Dada em 5 doses pela via intramuscular (deltoide, vastolateral da coxa, supraescapular).
· Não deve ser dada no glúteo, por conta da quantidade de gordura presente.
· Assim, não há ativação imune.
· Possui concentrado de vírus inativados por β-propiolactona.
· O risco de reações anafiláticas é mínimo.
· Tipos de soro antirrábico
· HRIG: Imunoglobulina antirrábica humana extraída de plasma humano hiperimunizado.
· Feito em dose única de 20 UI/kg na via intramuscular (glúteo).
· Soro equino antirrábico: Soro concentrado de cavalos hiperimunizados.
· Dose única de 40 U/kg pela via intramuscular.
· Prevenção pré-exposição: Indicada em veterinários, espeleólogos (trabalhadores de grutas e cavernas), certeiros, garis e cientistas.
· Feita com 3 doses da vacina diploide, nos dias 0, 7 e 28.
· Controle sorológico após 14 dias (se títulos de anticorpos forem inferiores a 0,5 UI/ml, deve-se aplicar uma nova dose).
· Medidas para lesão: Lavar abundantemente com água e sabão; Não suturar com tensão, apenas aproximar as bordas; Instituir soro-vacinação de acordo com o caso; A profilaxia de tétano deve ser feita.
· O sabão serve para destruir a cápsula lipídica viral.
· Esquema para acidentes leves: 
· São considerados acidentes leves:
· Ferimentos superficiais, pouco extensos, geralmente únicos, em troncos e membros decorrentes de mordeduras ou arranhaduras causadas por unha ou dente.
· Com exceção de mãos, cotovelos, tornozelos, oco poplíteo, região plantar.
· Lambedura de pele com lesões superficiais.
· O animal é mantido em observação durante 10 dias (quando não suspeito)
· Se ele permanecer sadio, encerramos o caso.
· Se ele morrer/desaparecer/ficar raivoso, administramos 4 doses da vacina no paciente (dias 0, 3, 7, 14).
· Quando suspeito, iniciamos o tratamento do paciente com 2 doses (uma no dia 0 e outra no dia 3).
· Se o animal morrer, completamos o esquema vacinal de, até, 4 doses (aplicar uma dose entre o 7º e 10º dia e outra no 14º).
· Quando certeza de raiva, além da lavagem feita em todos os casos, já iniciamos a vacinação com 4 doses.
· Tanto a vacina, quanto o soro devem ser administrados por via intramuscular no deltoide ou no vastolateralda coxa.
· Devem ser administrados em locais diferentes (assim como a aplicação da vacina antitetânica deve ser em local diferente).
· Devem ser aplicados o mais rápido possível, com infiltração ao redor dos ferimento em volume calculado.
· Objetiva bloquear o vírus no local, impedindo a proliferação.
· A aplicação do soro (ideal que seja a HRIG) deve ser realizada em, até, 7 dias. 
· Depois disso, ele não é mais necessário.
· Esquema para acidentes graves:
· São considerados acidentes graves: Ferimentos na cabeça, face, pescoço e nas exceções dos acidentes leves; Ferimentos profundos, múltiplos ou extensos, em qualquer região do corpo; Lambedura de mucosas; Lambedura de pele onde já existe uma lesão grave; Ferimento profundo causado por unha de gato.
· Nesses casos, além da vacinação, fazemos a soroterapia.