Mucopolissacaridoses: Doenças Raras

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Mucopolissacaridoses
Matheus Henrique Sena Ursi | LAGEM | UFR
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Introdução:
As MPSs estão enquadradas nos grupos:
Doenças Lisossomais (DL)
Erros Inatos do Metabolismo (EIM).
Doenças Raras (DR).
São heranças autossômicas recessivas ou heranças recessivas ligadas ao X.
São um conjunto de 11 doenças raras caracterizadas pela deficiência de enzimas lisossômicas que degradariam GAGs, levando ao acúmulo de glicosaminoglicanos (GAGs) em órgãos e tecidos. 
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Características Gerais:
MPS:
São crônicas, degenerativas e debilitantes, com acometimentos sistêmicos generalizados significativos. 
Podem ser classificadas de acordo com a enzima deficiente.
Clinicamente estas doenças se caracterizam por alguns achados em comum, dependendo do substrato acumulado.
Lisossomos:
Organela ubíqua, que contém hidrolases.
Deficiência gera doenças multissistêmicas.
Resuma a pesquisa entre três e cinco tópicos.
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Características Gerais:
Resuma a pesquisa entre três e cinco tópicos.
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Mecanismos Patológicos:
Acúmulo de GAGs.
Pele infiltrada, a hepatomegalia, o espessamento das válvulas cardíacas, alterações traqueais e do ouvido.
Hidrocefalia e a compressão espinhal, acúmulo nas meninges
Acúmulo de Metabólitos Secundários.
Principalmente gangliosídeos GM1 e GM2, ligados a neurodegeneração.
Alterações no Metabolismo do Cálcio.
Existe maior liberação de cálcio pela membrana lisossômica e pelo reticulo endoplasmático.
Problemas ósseos e calcificação de válvulas cardíacas.
Resuma a pesquisa entre três e cinco tópicos.
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Mecanismos Patológicos:
Superexpressão de Proteases:
Aumento nas expressão de castepsinas S, K e B.
Envolvidas na apresentação de antígenos, remodelação óssea e morte celular mediada por lisossomo.
Ativação do Sistema Imune:
GAGs não degradados ou parcialmente degradados ativam principalmente sistema imune inato.
Alteração nas Vias de Sinalização:
GAGs possuem uma série de ligantes, sendo capazes de modular diversas citocinas e processos celulares.
Heparan Sulfato altera a ligação do fator de crescimento de fibroblasto com seu receptor  Menos proliferação celular e aumentando morte celular
Resuma a pesquisa entre três e cinco tópicos.
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Sinais e Sintomas:
Sintomas sensoriais, viscerais, ortopédicos, neurológicos, dimorfismos, respiratórios e otorrinolaringológicos
Anomalias respiratórias; 	Apneia do sono;	Roncos;
 Infecções do trato respiratório inferior; 	Deficiência intelectual;
 Infecções repetidas das vias aéreas; 		Macroglossia; 
 Otorreia;	Perda auditiva;	 Rinite crônica; 		Organomegalia; 
 Espessamento de traqueia; 	Dimorfismos ósseos;	STC;
 
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Mucopolissacaridose Tipo I
Síndrome de Hurler
(Doença Grave)
Dividida em variantes, de acordo com sua gravidade: Síndrome de Scheie (branda), Hurler-Scheie (intermediária) e Hurler (grave).
É considerada a doença lisossômica prototípica.
Causada por mutações que afetam o gene da alfa-L-iduronidase (IDUA), no cromossomo 4 (4p16.3).
Ocasiona acúmulo de dos GAG heparan e dermatan sulfato
Início aos 8 meses.
Primeiros sintomas: hérnias inguinais, deformidades ósseas e atraso no desenvolvimento neural.
Sintomas posteriores: opacificação de córnea, perdas auditivas, esplenomegalia, infecções pulmonares repetidas, coração dilatado, rigidez articular, baixa estatura, fáscie típica, pele infiltrada, macroglossia.
Quando não tratados vão à óbito na primeira década de vida
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Mucopolissacaridose Tipo I
Síndrome de Hurler-Scheie
(Doença Intermediária)
Início de sintomas entre 3 e 8 anos.
Pouca disfunção intelectual.
Sinais e sintomas têm um grande espectro.
Sobrevida até a idade adulta.
Síndrome de Scheie
(Doença Branda)
Não existe disfunção intelectual associada. 
Estatura preservada.
Anormalidades ósseas, cardíacas e oculares (glaucoma) estão presentes
Podem apresentar apneia do sono e compressão da medula óssea.
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Mucopolissacaridose Tipo I
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Mucopolissacaridose Tipo II – Síndrome de Hunter
Afeta principalmente indivíduos do sexo masculino (Herança recessiva ligada ao X).
Deficiência ou da ausência da enzima iduronato-2-sulfatase (I2S), no gene IDS (Xq28).
Sintomas surgem no final do primeiro ano de vida.
Incluem hérnias inguinais, infecções de ouvido, coriza e resfriados.
Características faciais grosseiras típicas, entre elas testa saliente, ponte nasal rebaixada (nariz em “sela”) e macroglossia.
Infecções recorrentes em ouvido e trato respiratório;
Espessamento de valvas e paredes cardíacas;
Capacidade pulmonar limitada.
Hepato e Esplenomegalia.
Comprometimento articular.
Dismorfismos ósseos e baixa estatura.
Expectativa de vida: 20 a 30 anos.
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Diagnóstico:
Níveis Urinários de GAGs
Dosagem da atividade Enzimática
Também contribui para acompanhamento
Diagnóstico definitivo
Feito em plasma, fibroblasto ou leucócitos
Suspeita Clínica
Pesquisa mutações no Gene IDUA e I2S
(IDUA) ou (I2S).
Relacione todas as etapas usadas para concluir a experiência.
Lembre-se de numerar as etapas.
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Tratamento:
Transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
Terapia de Reposição Enzimática (TRE).
Ablação da medula + Transplante não autólogo.
Reconstituição do sistema hematopoiético.
Distribuição de enzimas aos diferentes tecidos.
Tratamento de escolha para síndrome de Hurler.
Prolonga sobrevida e reduz sintomas.
Aldurazyme®
Administração IV de um recombinante da Alfa-L-iduronidase.
Pode ser semanal ou quinzenal.
Melhora estado clínico de 94% dos pacientes
Medidas Gerais
Fisioterapia: problemas articulares e respiratórios.
Cirurgias: troca de valvas, STC, hérnias.
Analgésicos.
Antibióticos.
Relacione todas as etapas usadas para concluir a experiência.
Lembre-se de numerar as etapas.
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Referências:
INSERM US14 -- TODOS OS DIREITOS RESERVADOS. Orphanet: Síndrome de Scheie. Orpha.net. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=PT&Expert=93474>. Acesso em: 5 Jul. 2021.
‌ INSERM US14 -- TODOS OS DIREITOS RESERVADOS. Orphanet: Mucopolissacaridose tipo 1 (MPS1). Orpha.net. Disponível em: <https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=PT&Expert=579>. Acesso em: 5 Jul. 2021.
‌BALDO, Guilherme. Mucopolissacaridoses: mecanismos patogênicos e abordagens terapêuticas baseadas em terapia gênica e reposição enzimática. 2012. 287. Programa de pos-graduacao em ciencias biologicas: bioquimica - Universidade federal do rio grande do sul – UFRGS. Rio Grande do Sul. 
Informações ao Paciente Mucopolissacaridose tipo II (MPS II). [s.l.]: , [s.d.]. Disponível em: <https://www.saudedireta.com.br/docsupload/1340459387signs_and_symptoms.pdf>.
Thompson & Thompson genética médica. 8. ed. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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