PATOLOGIA - Doenças Neurodegenerativas

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Doenças Neurodegenerativas 
 
Definição 
• Grupo de doenças não relacionadas que são 
caracterizadas por uma deterioração progressiva dos 
neurônios no SNC, resultando em uma variedade de 
sinais e sintomas neurológicos e psiquiátricos. 
 
Doença de Alzheimer 
• Doença neurodegenerativa caracterizada por uma 
perda progressiva de habilidades cognitivas, 
incluindo memória, pensamento e habilidades de 
linguagem, bem como mudanças no 
comportamento. 
• É a causa mais comum de demência correspondendo 
a mais de 50% dos casos. 
• Acomete 5-10% dos pacientes acima de 65 anos e 20-
40% daqueles acima de 85 anos. 
• A trissomia 21 (síndrome de Down) tem forte 
associação com a doença de Alzheimer (40 anos). 
 
Subdivisões: 
• Tipo esporádico de início tardio da doença de 
Alzheimer (Mais comum). 
• Tipo esporádico de início precoce (antes dos 65 
anos). 
o Relacionado a um defeito no gene da 
apolipoproteína E (ApoE), alelo ε4 
o ApoE é produzida principalmente por 
astrócitos. 
o ApoE transporta colesterol para neurônios 
por meio de receptores ApoE. 
o ApoE aumenta a degradação proteolítica de 
β-Amilóide. 
 Tipo familiar de início precoce (<1% dos casos) 
o Mutações da Proteína Precursora de 
Amiloide (PPA) no cromossomo 21. 
o Mutações na presenilina 1 no cromossomo 
14. 
o Mutações na presenilina 2 no cromossomo 1 
 
1. Papel da proteína β-amilóide (Aβ) na causa da doença 
de Alzheimer: 
– A proteína precursora de amilóide (PPA): 
• É o precursor da proteína Aβ. 
• É normalmente codificado no cromossomo 21. 
• É endocitada em endossomos em neurônios, 
onde o ambiente ácido favorece a formação de 
Aβ. 
o O antiepilético Levetiracetam previne 
esta endocitose. 
 
o Defeitos no metabolismo de APP por secretases 
causam um aumento em Aβ e um aumento 
correspondente na neurotoxicidade. 
o α-Secretases clivam APP em fragmentos que 
não podem produzir Aβ. 
o As β-Secretases seguidas por γ-secretetases 
(a presenilina é a unidade catalítica) clivam a 
APP em fragmentos que são convertidos em 
Aβ. 
LOCAIS DE CLIVAGEM 
 
Locais de clivagem da proteína precursora de amilóide. As 
α-secretases clivam a proteína precursora de amiloide em 
fragmentos que não podem produzir Aβ. As β- secretases 
seguidas por γ-secretetases (presenilina é a unidade 
catalítica) clivam a proteína precursora de amiloide em 
fragmentos que são convertidos em Aβ. 
PROTEINA BETA AMILOIDE 
 Aβ é neurotóxica e danifica os neurônios nos 
seguintes locais: 
o Estruturas do lobo temporal medial 
o Córtex frontal, especialmente o córtex 
entorrinal (perda de olfato) e 
hipocampo. 
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o Os lobos occipitais geralmente são 
poupados. 
• Aβ também se deposita na parede dos vasos cerebrais 
(angiopatia amilóide). 
• Aβ cora positivamente com vermelho Congo na luz 
normal e tem birrefringência verde-maçã com 
polarização (quando uso luz polarizada). 
 
Papel central da glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β) 
na neurotoxicidade do Aβ: 
– A ativação de GSK-3β causa fosforilação de Aβ, que por 
sua vez causa: 
• Disfunção neuronal e sináptica. 
• Sinalização para apoptose neuronal. 
 
– O Aβ fosforilado também tem um feedback positivo 
sobre GSK-3β, que mantém o ciclo de neurotoxicidade. 
– A ativação de GSK-3β está relacionada com disfunção 
dentro da via de sinalização Wnt, que é uma família de 
genes normalmente envolvidos em: 
• Desenvolvimento neuronal durante a 
embriogênese. 
• Função neuronal normal. 
• Tem feedback negativo com GSK-3β, o que 
impede a fosforilação de Aβ e seu efeito deletério 
nos neurônios. 
 
Enzima degradadora de insulina (IDE): 
– Envolvido na depuração de Aβ. 
– As síndromes de resistência à insulina (DM tipo 2, 
síndrome metabólica) apresentam um risco aumentado 
de desenvolver a doença. 
 
 
Papel da proteína tau: 
– A função normal da proteína tau é manter e apoiar os 
microtúbulos nos neurônios. 
– A glicogênio sintase quinase (GSK) ativada aumenta a 
hiperfosforilação da proteína tau. 
• Este processo faz com que a proteína mude de 
forma e se agrupe em fibras. 
• As fibras aparecem como emaranhados 
neurofibrilares no citoplasma. 
• Estes são melhor visualizados com colorações a 
base de prata. 
• Neurofibrilas causam disfunção neuronal, 
incluindo a morte do neurônio. 
• A enzima Pin 1 (prolil isomerase) normalmente 
retira o excesso de moléculas de fosfato das 
Neurofibrilas, restaurando-o à sua forma original. 
– Em alguns casos de doença de Alzheimer, essa enzima 
está ausente ou disfuncional. 
 
A. Emaranhado neurofibrilar. A coloração mostra um 
neurônio com neurofilamentos (seta) composto de 
proteína tau hiperfosforilada. B. Placa senil (seta) mostra 
um centro eosinofílico com processos neuronais 
distendidos localizados perifericamente. 
 
A doença de Alzheimer é uma demência do tipo cortical. 
• Depleção de Acetilcolina e neurotransmissores 
em neurônios do córtex cerebral: 
o – Lobos parietais e temporais. 
o – Hipocampo. 
o – Núcleo basal de (presente na região 
septal do lobo frontal). 
• É a principal fonte de acetilcolina cerebral e 
possui importantes conexões com o sistema 
límbico (hipocampo). 
– Geralmente não cursa com distúrbios motores. 
 
A hipótese colinérgica: 
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– Tenta explicar muitos dos déficits cognitivos na doença 
(particularmente distúrbios de memória) por deficiência 
de neurotransmissão colinérgica. 
– As evidências incluem o fato de que a memória fraca 
pode ser induzida em pessoas normais por drogas 
anticolinérgicas. 
– A perda de neurônios de projeção colinérgica no núcleo 
basal de Meynert e a perda da atividade da colina 
acetiltransferase em todo o córtex de pacientes com a 
doença se correlacionam com a gravidade da perda de 
memória. 
Achados Macro e Microscópicos: 
– Atrofia cerebral com dilatação dos ventrículos 
(hidrocefalia ex vácuo). 
• A atrofia é causada pela perda de neurônios nos 
lobos temporal, frontal e parietal. 
• O lobo occipital geralmente é poupado na doença 
de Alzheimer. 
– Presença de Neurofibrilas no citoplasma dos 
neurônios. 
• Podem ocorrer em outros distúrbios; incluindo 
pacientes adultos mais velhos sem demência, 
doença de Huntington e doença de Niemann-
Pick. 
 
– Placas senis (neuríticas). 
• Consiste em um núcleo de Aβ rodeado por 
processos celulares neuronais contendo proteína 
tau, células microgliais e astrócitos localizados na 
substância cinzenta do córtex cerebral. 
• Aβ cora com vermelho Congo e é melhor 
visualizado com manchas de prata. 
• Embora presentes em idosos normais, as placas 
senis estão marcadamente aumentadas na 
doença de Alzheimer. 
 
– Angiopatia amilóide. 
• A presença de Aβ em vasos cerebrais. 
• Provoca enfraquecimento dos vasos com maior 
risco de hemorragia. 
 
• A vista lateral mostra atrofia severa do lobo 
temporal com atrofia menos severa dos lobos 
parietal e frontal. O lobo occipital é poupado. 
• Emaranhados neurofibrilares em paciente 
com doença de Alzheimer (coloração de 
prata). 
 
• Cortes de dois cérebros. À esquerda está um 
cérebro normal de uma pessoa de 70 anos; à 
direita está a mesma região de uma pessoa 
de 70 anos com DA. 
• O cérebro doente é atrófico com perda de 
córtex e substância branca, mais acentuada 
na região hipocampal (H). 
 
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• Placa senil (coloração de prata). 
 
 
• Angiopatia amilóide nas doenças de Alzheimer. 
Observe os vasos de paredes espessas com 
aparência rosada homogênea. Parede vascular 
fica frágil e suceptivel a ruptura 
Achados clínicos: 
– Sinal precoce é o declínio da memória de curto prazo e 
perda do olfato (causado por disfunção no córtex 
entorrinal). 
– Pacientes com doença leve a moderada apresentam 
apenas defeitos cognitivos. 
– Déficits adicionais se acumulam, incluindo mudanças no 
comportamento, julgamento, linguagem e pensamento 
abstrato. 
– Eventualmente, os déficits funcionais se manifestamcomo uma capacidade reduzida para o autocuidado 
(nosoagnosia). 
– Nenhum déficit neurológico focal está presente no 
início da doença. 
– Os pacientes geralmente morrem de uma infecção 
(geralmente broncopneumonia). 
 MINIMENTAL é feito em pacientes com demência de 
alzheimer 
• A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é útil para 
o diagnóstico diferencial da demência (presença de 
densidades de Aβ). 
 
 
Doença de Parkinson 
• Um grupo de doenças neurodegenerativas 
progressivas que alteram as vias dopaminérgicas 
envolvidas no movimento muscular voluntário 
• A doença de Parkinson acomete 1% da população 
idosa. 
• A incidência aumenta com a idade. 
• A doença de Parkinson idiopática é o tipo mais 
comum de parkinsonismo. 
• Outras causas: 
o – Encefalite (inflamação do cérebro). 
o – Isquemia (diminuição do fluxo 
sanguíneo para o cérebro). 
o – Envenenamento crônico por monóxido 
de carbono (necrose do Globo Pálido). 
o – Doença de Wilson (distúrbio no 
metabolismo do cobre). 
o – Drogas antipsicóticas. 
 
PRINCIPAIS VIAS ATINGIDAS 
 
 VIA MESOLÍMBICA: sabe-se que a dopamina está 
relacionada ao pensamento. Esquizofrenia envolve 
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aumento da atividade dopaminérgica no 
mesolímbico 
 VIA NIGRO-ESTRIATAL: a dopamina estabiliza os 
movimentos. O mal de Parkinson está relacionado a 
escassez dopaminérgica nessa via 
 VIA TÚBERO-INFUNDIBULAR: a dopamina na 
hipófise inibe a prolactina. Na depressão pós-parto 
ocorre diminuição da dopamina 
Via mesocortical: a dopamina atua no controle do apetite 
Doença de Parkinson Idiopática: 
– Distúrbio neurodegenerativo progressivo caracterizado 
clinicamente por rigidez, tremor de repouso, reflexos 
posturais prejudicados e lentidão de movimento 
(bradicinesia). 
– Tipo de parkinsonismo mais comum (78%). 
– Apresenta forma esporádica (mais comum) e familiar. 
– O início ocorre entre 45 e 65 anos de idade. 
– A distribuição é igual em homens e mulheres. 
– A maior incidência é em brancos; a menor incidência é 
em asiáticos e afro-americanos. 
FISIOPATOLOGIA 
– Evento inicial: degeneração progressiva da substância 
negra mesencefálica (degeneração e despigmentação de 
neurônios na substância negra). 
– A substância negra participa do sistema extrapiramidal 
(automatismo e modulação de movimentos), composto 
também pelos núcleos da base e pelo córtex pré-motor 
frontal. 
– Os neurônios da substância negra são dopaminérgicos 
e inibem os neurônios colinérgicos do corpo estriado, 
através do feixe nigro-estriatal (hipertonia e rigidez). 
– Na doença de Parkinson, o corpo estriado (putâmen e 
núcleo caudado) e o globo pálido interno encontram-se 
ativados. 
– Este último ativa núcleos talâmicos que, por sua vez, 
mandam fibras inibitórias para o córtex pré-motor 
(bradicinesia e hipocinesia). 
– Os neurônios contêm corpos eosinofílicos 
intracitoplasmáticos chamados corpos de Lewy. 
o Contêm neurofilamentos ubiquitinados 
(danificados), bem como agregados de 
proteínas mal dobradas contendo α-
sinucleína, proteína tau e β amiloide. 
 
Componentes dos gânglios da base. O caudado faz parte 
da parede lateral do ventrículo lateral. A cápsula interna 
separa o caudado e o putâmen e o núcleo lentiforme e o 
tálamo. Observe a proximidade do núcleo subtalâmico e 
da substantia nigra com o núcleo caudado, putâmen e 
globo pálido. A cápsula interna separa o núcleo 
subtalâmico e o globo pálido 
 
Mesencéfalo com doença de Parkinson mostrando 
neurônios da substância negra diminuídos (setas) em 
comparação com o normal (imagem à direita). 
 
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Nesta seção através do mesencéfalo, neurônios 
pigmentados foram perdidos da substância negra (entre 
as linhas), que é anormalmente pálido. 
 
 
Corpos de Lewy na substantia nigra. Corpo de Lewy 
clássico com núcleo eosinofílico hialino e halo pálido. 
 
 
 
Doença de Parkinson - Achados Clínicos: 
– É caracterizada pela tétrade: 
1. Tremor de repouso do tipo “contar dinheiro” ou 
do tipo pronação-supinação. 
2. Bradicinesia. 
3. Rigidez em “roda denteada”. 
4. Instabilidade postural. 
– O tremor e a rigidez frequentemente são unilaterais ou 
assimétricos. 
– Marcha parkinsoniana: 
 
 
• Passos curtos, ausência de movimentos dos 
braços e tronco para frente (“buscando o centro 
de gravidade”). 
• Pode haver congelamento (acinesia) e fáscies de 
múmia (perda de expressão facial). 
o – Sinal de Myerson → não esgotamento 
do reflexo de piscar após sucessivos 
toques na glabela. 
o – A força muscular e os reflexos 
tendinosos e cutâneo-plantar estão 
normais. 
o – A dificuldade de parar a marcha para 
frente, para trás ou virar para o lado é 
frequente, sendo chamada propulsão, 
retropulsão e lateropulsão, 
respectivamente. 
 
 
Diagnóstico da doença de Parkinson idiopática. O 
DaTscan (injeção de Ioflupano I 123) é um agente 
radiofarmacêutico que é injetado nas veias de um 
paciente em um procedimento conhecido como imagem 
de tomografia computadorizada por emissão de fóton 
único (SPECT). A. Atividade reduzida da dopamina nos 
gânglios da base. B. normal. 
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Doença de Huntington 
• Doença neurodegenerativa autossômica 
dominante caracterizada por um declínio na 
atividade cognitiva, movimentos involuntários e 
distúrbios psiquiátricos 
• Transtorno de repetição de trinucleotídeos 
(CAG) envolvendo o cromossomo 4. 
• Aparecimento tardio dos sintomas até o final dos 
30 a 40 anos de idade; sem dominância de 
gênero. 
• Atrofia ou perda de neurônios estriados, que 
incluem o caudado, o putâmen e o Globo Pálido. 
Achados clínicos: 
• – Coréia: movimentos involuntários irregulares, 
rápidos e não estereotipados 
• Chamado coreoatetose se tiver uma qualidade de 
contorção (como uma cobra) 
o – Anormalidades oculomotoras 
(movimentos rápidos dos olhos). 
• – Parkinsonismo em estágios posteriores. 
• – Depressão 
Diagnóstico: 
– O teste genético está disponível. 
– Os estudos de imagem (TC, MRI) mostram atrofia do 
caudado e putâmen. 
 
Atrofia estriatal na doença de Huntington. Atrofia 
característica do núcleo caudado (C) e putâmen (P). Há 
também alargamento generalizado dos sulcos cerebrais. 
 
A. Substantia nigra na doença de Parkinson. A quantidade 
normal de pigmentação da substância negra é mostrada 
no mesencéfalo à esquerda. O mesencéfalo à direita 
mostra pigmentação acentuadamente diminuída na 
substância negra. B. Doença de Huntington com atrofia 
dos núcleos caudados (setas brancas) em seus lados. 
 
PROVA 
 Condições principais do Alzheimer 
 Importância da fisiopatologia das proteínas – beta 
amiloide, tau, enzimas da fosforilação 
 Quais vias são acometidas 
 O que cada doença preserva. Ex Alzheimer preserva 
os lobos occipitais 
 Achados macro e micro das doenças 
 Diferenciar Parkinson e hungtigton 
 Diferenciar de demências secundarias, inicio tardio 
 Diferenciar Parkinson farmacológico e idiopático 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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