Viroses Oncogênicas - HTLV

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Acad. Pedro Paulo Brito 19.1 
 
RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
 
Viroses Oncogênicas – 
HTLV / Mielopatia 
 
 
introdução 
• Infecção viral é um dos muitos fatores envolvidos no processo de 
oncogênese 
Vírus oncogênicos 
• Vírus que participam do processo de transformação celular 
• Cria condições para manter seu ciclo replicativo, ao invés de destruir a 
célula infectada 
 
 
Vírus linfotrópicos para células T de humanos 
 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
Histórico 
• 4 tipos de HTLV 
▪ HTLV-1: associada a um tipo de Mielopatia progressiva 
denominada paraparesia espásticas tropical (PET) e Mielopatia 
associada ao HTLV-1 (MAH). (são a mesma coisa PET/MAH) 
▪ HTLV-2: encontrado em células T derivada do baço, com uma 
forma rara de leucemia em células pilosas 
▪ HTLV-3: geneticamente semelhante aos outros 2 
▪ HTLV-4: deltaretrovirus que não apresenta um STLV (símio, 
macaco) correspondente 
Classificação 
• Retroviridae, Orthoreovirinae, deltaretrovirus 
• Subtipos do HTLV-1: cosmopolita (A>mundo, B> japonês, C> África e 
caribe, D> norte africano ), Melanésia, Zaire 
• Subtipos do HTLV-2: drogas injetáveis na 
américa (HTLV-2a/MO), indígenas da América 
(HTLV-2 NRA) e brasil (HTLV-2c) 
• 100 a 140nm de diâmetro, core central denso 
80 a 100nm, morfologia semelhante ao 
retrovírus C 
• Núcleocapsídeo com 2 cópias de RNA de fita 
simples associadas a um RNAt (inicia síntese 
de DNA) 
• Transcriptase reversa, integrasse e protease. 
• Envolvimento do genoma 
▪ P15 (proteína associada ao núcleocapsídeo) 
▪ P24 (proteína do capsídeo) 
▪ 219 (proteína matriz) 
• Envelope lipoproteico oriundo da célula infectada 
Biossíntese viral 
• Proteínas receptoras para o HTLV no hospedeiro: 
▪ neuropilina 1 (NRP-1) 
▪ GLUT-1 
• Interação da proteína de superfície viral (gp46) à NRP-1 facilita interação 
com GLUT-1 
• Fusão do envelope viral com a membrana celular: intermediada pela 
protreína transmembrana (gp21). 
• Liberação do genoma viral 
• Transcrição do RNA em DNA de fita dupla pela TR 
▪ atividade de DNA polimerase-RNA dependente: transcreve uma 
fita de DNA de polaridade negativa usando RNA como molde 
 
 
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▪ atividade de ribonuclease H (RNAse H): digere a fita de RNA do 
híbrido RNA-DNA 
▪ atividade de DNA polimerase-DNA dependente: sintetiza a fita 
complementar de polaridade positiva 
▪ fita dupla transportada para o núcleo e inserido pela IN viral 
(integrasse) 
• Não se insere em locais específicos 
• Estratégias de expressão gênica que influenciam na codificação dos 
genomas do HTLV 
▪ Frameshifting ribossomal (gera poliproteína Gag-Pol) 
✓ Região Gag é traduzida e clivada por uma protease viral 
✓ Dá origem à proteína matriz, proteína do capsídeo e 
proteína associada ao núcleocapsídeo) 
✓ Gag-Pol (região da 3’ e 5’) codificam as 
enzimas virais (PR TR IN) 
▪ Splicing alternativo (produz RNAm distintos que 
codificam para Env 
✓ Traduzido em um precursor glicosilado (61 
a 69 kDa) 
✓ Precursor sintetizado por polirribossomos 
associados ao REG 
✓ No final de tudo, pra resumir, dão origem às 
glicoproteínas de superfície, gp46 e às transmembrana, 
gp21 (golgi) 
• A extremidade 3’ do provírus é conhecida como pX 
▪ No HTLV-1 e 2 contém 4 ou 5 sequencias de 
leitura aberta (ORF, open Reading frames) X-I à 
X-V 
▪ X-III e IV codificam rex e tax pelo Splicing duplo 
de um RNAm biscistrônico 
✓ Tax (p40 e p37) é uma fosfoproteína 
transativadora da transcrição viral 
✓ Rex (p27 e p26) é uma fosfoproteína 
reguladora pós-transcricional 
✓ Esses são mecanismos regulatórios virais 
Patogênese 
HTLV-1 
• Transmissão ocorre principalmente mãe-filho 
• Transfusão, contato sexual 
• Infecta principalmente TCD4, mas também TCD8 
• Disseminação do vírus se dá por contato celular, e não por partículas 
virais livres (não são detectados no soro) 
Percebam: 
Basicamente, tudo 
isso aqui, tem os 
pré-requisitos para 
formar um novo 
Vírus 
Relembrar é 
viver: 
Splincing: retira 
introns 
Transcrição: 
DNA > RNA 
 
 
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• RNAm podem não ser detectáveis, mesmo com sequencias do HTLV 
presentes na célula (infecção silenciosa). Isso perdura caso o genoma 
viral não seja inserido em genes críticos 
• Por isso, a grande maioria das infecções é assintomática e uma pequena 
porcentagem desenvolve leucemia/linfoma de células T do adulto 
(LLcTAA), paraparesia espástica tropical/Mielopatia, uveíte e dermatite 
infecciosa 
• Patogênese da LlcTA 
▪ Células leucêmicas são derivadas de linfócitos T helper ativados 
(CD4CD25), que atuam mediante produção de citocinas 
▪ Agem como T reguladores (suprimem resposta imunológica 
excessivas 
▪ Proteína tax possivelmente age no processo inicial da 
leucemogênese pela ativação de vários genes celulares (c-fos,c-
cis, erg-1, egr-2, MHC, IL-15, IL-2, TNF-B 
▪ Expande o pool da TCD4 (condição favorável à malignidade celular) 
▪ A produção de TNF-B induz resistência 
▪ Translocação cromomssomial (cromossomo 14), mutações nos 
genes supressores de tumor (p53 e p16) contribuem para 
instabilidade genético 
• Existem mecanismos para perder a expressão da tax, que são o alvo de 
células T Citotóxicas do SI (metilação/deleção da LTR 5’ do DNA) 
• LTR 3’participa da leucemogênese: um gene codificado pela fita negativa 
do genoma proviral (HBZ), promove proliferação de células T, e a proteína 
formada suprime a transcrição viral mediada por tax. 
• PET/MAH: 
▪ pacientes com elevada carga proviral (participação da tax e 
fatores genéticos que regulam a resposta imune 
▪ Citocinas liberadas por células infectadas e linfócitos reagindo 
com antígenos virias (pele, pulmão, intestino, medula) induzem 
danos teciduais que caracterizam a PET/MAH e outras doenças 
inflamatórias 
▪ Linfócitos TCD4 infectados migram para o SNC, ativando 
astrócitos, que leva a uma reação inflamatória, com citocinas pro 
inflamatórias, desregulando a barreira hematocefálica e lesando 
a bainha de mielina com destruição axonal 
HTLV-2 
• Estimula a proliferação de linfóticos TCD8 
Manifestações clínicas 
HTLV-1 
• Leucemia/linfoma de células T do adulto 
▪ LlcTA ocorre de 1 a 5% (mais em homens) 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
▪ 30 anos para o desenvolvimento após infecção 
▪ Sobrevida de 6 meses 
▪ Mal-estar, febre, linfoadenopatia, hipercalcemia, 
hepatoesplenomegalia, icterícia, envolvimento medular e 
infiltrado pulmonar 
▪ Formas clínicas 
✓ Indolente: 5% ou mais de linfócitos anormais. Ausência de 
linfocitose, sem hipercalcemia ou linfoadenopatia 
✓ Crônica: ausência de hipercalcemia, ascite ou derrame 
pleural 
✓ Linfomatosa: sem linfocitose, 1% ou menos de linfócitos 
anormais 
✓ Aguda: agressiva, com elvoluçao rápida para óbito 
▪ 
• Paraparesia espástica tropical 
▪ Doença desmielinizante progressiva crônica causade por danos 
no cordão torácico-espinhal, atinge de 0,2 a 5% (mais em 
mulheres) 
▪ Fraqueza e rigidez dos MMII, dor lombar, perda sensorial e 
incontinência fecal e urinária 
▪ Pode demorar até 4 a 8 anos após o aparecimento dos primeiros 
sintomas para acometimentos graves 
▪ No LCR: grande número de citocinas pró-inflamatórias, IFN, TNF, 
IL-1, IL-6, além de linfócitos ativados 
▪ Eventual resposta à corticoterapia 
• Uveíte 
▪ Processo inflamatório que afeta tecidos intraoculares 
▪ Opacidade vítrea associada a irite e vasculite branda 
• Dermatite infecciosa 
▪ Forma de eczema com caráter crônico 
▪ Dermatite exudativa grave, com crostas no couro cabeludo, 
pescoço, orelhas axilas e virilha 
• Outras desordens 
▪ Doenças inflamatórias (artrite, alveolite) 
▪ Anemia e dermatite seborreica (crianças) 
HTLV-2 
• Associação atípicaà leucemia de celulas T pilosas 
• DNA viral encontrado predominantemente nos TCD8 
Diagnóstico laboratorial 
• Realizado pela pesquisa de anticorpos no soro do indivíduo (ensaio 
imunoenzimático EIA ou de aglutinação de partículas de látex ou gelatina) 
• Confirmado por Western Blotting 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
• Métodos moleculares como a reação em cadeia da polimerase (PCR) são 
empregados para detecção do DNA proviral em células no sangue 
periférico 
Isolamento viral 
• Cocultivo de células infectadas com células mononucleares do sangue 
(não infectadas) 
• Demora muito 
Sorologia para pesquisa de anticorpos 
• Inicialmente utiliza EIA para triagem sorologia 
• Teste confirmado pelo teste de WB 
• Critérios: presença de anticorpos para p24 e para um dos produtos do 
Env: gp46 ou gp61 
Detecção do antígeno viral 
São empregados após Cocultivo 
Detecção do ácido nucleico 
• Baseado no DNA (vírions não são facilmente detectados, reduz 
sensibilidade da PCR) 
• PCR: confirmar casos de WB indeterminada, diferenciar HTLV 1 e 2, 
determinar carga proviral no sangue 
Epidemiologia 
• 15 a 20 milhões pelo mundo 
• A maioria de infecção assintomática 
• Transmissão: necessita de contato entre célula infectada e T alvo 
• Apesar de importante, transmissão sexual é menos eficiente 
• Infecção homem-mulher é maior (60%) que mulher-homem (0.4%) 
• Exposição à sangue (PET/MAH) e exposição mucosa (LTA) (probab.) 
• Taxa de prevalência aumenta de acordo com a idade 
• Práticas sexuais anais e soropositividade (IST pode ser ou não fator de 
risco, não se sabe) 
• HTLV-1 e 2 mostram grau de conservação 
• Sudeste e Bahia apresentam a maior prevalência, Norte e Sul menor 
• HTLV-2 já foi associado à pneumonia, bronquite, infecção do SU 
Prevenção, controle e tratamento 
• Variabilidade genética baixa, porém, não existe vacina disponível 
Prevenção 
• Preservativos 
• Agulhas e seringas esterilizadas 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
• Triagem sorológia em doadores de sangues e órgãos 
• Campanhas de esclarecimento (principalmente ao leite materno) 
Controle e tratamento LLcTA 
• LlcTA é refratária à terapias convencionais (prognóstico ruim) 
• Utilização de quimioterapêuticos citotóxicos ou citostáticos 
(ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina [Oncovin], prednisona 
– terapia CHOP) 
• Citocina GM-CSF como suporte, melhora o tratamento 
• Mesmo com remissões, os pacientes morrem em 8 meses média 
• Quimioterapia combinada: resultado insatisfatório 
• Inibidores da topoisomerase quando combinadas com interferon – alfa 
Controle e tratamento da PET/MAH 
• Não existe terapia de efeito significativo 
• Baixa incidência e imprevisibilidade 
• Pela doença inflamatória, glicocorticoides estão entre as drogas 
empregadas (não alteram progressão da doença até então) 
• Zidovidina e lamivudina apresentam melhora clínica no quadro 
• Esteroides, TNF-alfa, fosfomicina, vitamina C, eritromicina e mizoribina 
tem sido usado para os danos motores 
• Corticosteroide tópico ou sistêmico para uveíte 
• Antibióticos para dermatite (sulfametoxazol e trimetoprima) 
 
Leitura do artigo Immune Response and Autoimmunity 
• Interação entre genes e o ambiente são importantes na quebra da 
tolerância imune das células corporais 
• Mudanças comportamentais nas células TCD4 geram respostar 
inflamatórias que quebram a tolerância do sistema imune 
(autoimunidade) 
• TEP: proliferação espontânea de TCD4 infectado, aumento da capacidade 
migratória de leucócitos circulantes, e aumento de citocinas 
inflamatórias (neurotóxicas, como IFN-y e TNF-a. mais IFN-y e menos IL-
10 (anti-inflamatórios), facilita a difusão de células pela barreira 
hematocefálica até o SNC, gerando inflamação no tecido nervoso 
• A hipótese mais aceita é que é um processo inflamatório desmielinizante 
citotóxico, induzido por vírus, de natureza crônica e progressiva 
• Outra teoria relacionada com o mecanismo citotóxico: os linfócitos TCD8 
citotóxicos – HTLV-1 atravessam a barreira e destroem células da glia 
infectada (por toxicidade ou produção de citocinas) 
• Proteína TAX afeta em fatores de transcrição: isso gera uma proliferação 
e ativação das células infectadas, além da expressão de citocinas 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
• FOXP3 é um fator de transcrição essencial para homeostasia, função e 
diferenciação das células Treg. Irregularidades na expressão pode 
causar uma menor tolerância imune, exacerbando o processo da doença, 
perturbando a resposta imune e perpetuando o processo inflamatório 
• Seleção de via clonal e destruição de células auto reativas faz com que a 
regulação da resposta imune seja organizada, fazendo com que a 
homeostasia seja mantida, mesmo com o paciente. 
 
 
 
VÍDEOS 
 
Infecção pelo htlv 
• É preciso do contato célula-célula para que a transmissão ocorra 
• Por conta desse processo, o curso é mais lento 
 
• O vírus infecta a TCD4 e essa se expande de forma clonal 
• O nosso sistema imune entra em alerta e produz citocinas inflamatórias 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
• Mas são tóxicas tanto para nosso organismo quanto para as células 
infectadas, gerando assim lesões no local 
Transmissão do HTLV 
• Transmissão sexual 
▪ Importante no Brasil (inicio condizente com a atividade sexual) 
▪ Elevado número de IST associades 
▪ Homem -> Mulher (60%) Mulher -> Homem (0,4%) 
▪ Uso de preventivo é uma das prevenções para transmissão 
• Contato com sangue e tecido contaminados com o vírus 
▪ Doadores de sangues são testados para HTLV 
▪ Triagem de doadores de órgãos 
▪ Doadores de células germinativas 
• Compartilhamento de seringas entre usuários 
▪ Aumento do número de casos 
• Transmissão vertical (mãe-filho) 
▪ Doença que perdura em diversas gerações 
por conta disso 
▪ Infectado criança pode favorecer a leucemia 
▪ Ocorre principalmente pelo aleitamento 
materno 
▪ Sem leite, o risco é de 2,5% 
▪ Políticas públicas evitam esse quadro 
▪ Amamentação pode ser substituída por 
fórmulas lácteas e pode-se utilizar 
inibidores de lactação 
• Não existe tratamento nem vacina. Previnir um caso bloqueia uma 
cadeia de casos 
Diagnóstico da infecção por HTLV 
• Janela imunológica: período que o organismo leva a partir de uma 
infecção para produção de anticorpos para ser detectado em exames de 
sangue, sorológicos 
• No HTLV pode variar entre 1 e 90 dias após infecção 
• IgM primeiro anticorpos, seguido pelo IgG. Pode identificar a carga viral 
(proviral) 
• Técnicas imunológicas Elisa + Western Bloting 
• ELISa (da pra fazer pro covid) 
▪ Ensaio de imunoabsorcao enzimática (detecta anticorpos 
específicos contra o agente infeccioso 
▪ Valor abaixa do valor de corte = negativo 
▪ Valor acima do valor de corte = positivo 
• Western Blott 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
▪ Detecta anticorpos específicos, mas também proteínas virais 
específicas, que vao interagir com os anticorpos específicos 
▪ Cada banda representa uma proteína viral específica 
▪ Sem bandas = negativo 
▪ Com bandas = positivo 
▪ Permite subtipar o vírus 
• Técnicas moleculares PCR convencional ou em tempo real 
• PCR convencional 
▪ Reação da cadeia da polimerase (amplificar um alvo dentro do 
DNA, podendo identificar a presença de um vírus) 
▪ Técnica muito sensível de análise 
▪ Construção de primers que se ligam ao alvo pesquisado 
▪ Ela complementa o que acha (como chave e fechadura) 
▪ 1 PCR diz positivo e negativo, a outra confirma o tipo 
▪ Encontra o vírus 
• PCR em tempo real 
▪ Construção de sondas específicas, mais automatizado 
▪ Permite quantificar o vírus, e diferenciá-lo 
• Elisa > western blot> PCR-convencional ( se negativa, e solicitada 
segunda amostra para confirmar) > RFLP (2ª parte do PCR, para 
identificar qual tipo) 
Mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP) 
• 1 a 5% desenvolve doenças ao longo da vida (ATL, HAM/TSP, outras 
doenças inflamatórias) 
• Espasticidade progressiva, fraqueza de MMII, dor lombar e problemas 
urinários, infiltração linfocítica perivascular da medula espinhal 
• Pode evoluir rapidamente ou lentamente , podendo ir desde cadeira de 
rodas, até muleta 
• Fatores de risco: carga proviral, diversidade viral, fatores genéticos, 
idade, sexo e forma de aquisição 
• Regiao toracolombar (aumento dos linfócitos infectados nessa região 
(amentando a carga proviral) 
• O SI gera um processo inflamatório exacerbado, gerando danos no 
sistema nervoso, bainha de mielina e nervo 
• Dificulta a passagem de sinal adequada 
• Diagnóstico: paraparesia espástica progressiva, sem remissão, com 
marcha prejudicada. Sintomas ou sinais sensoriais podem estar 
presentas. Sinais relacionados aos esfíncteres urinário e anal. Presença 
de Ac anti-HTLV-1 no soro e no LCR. Exclusão de outras doenças 
semelhantes 
• PROVAVEL CASO: espasticidade, hiper-reflexia nos MMII, sinal de 
babinski positivo, bexiga neurogênica e presença de anticorpo 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
• POSSÍVEL: algum dos sintomas anteriores. Ac no líquor e exclusão de 
doenças 
Neurologista ou infectologista 
 
 
E agora, será que dá para responder?? 
 
 Estudo dirigido HTLV-1 
1. Aponte as formas de transmissão do HTLV-1. 
HTLV-1 é uma doença oncogênica com características autoimune que 
atinge as células do sistema imune (TCD4, e em alguns casos TCD8). A 
doença pode ser transmitida via relação sexual, e nessa forma vale destacar 
que a transmissão de homem para mulher é mais de sem vezes provável do 
que de mulher para homem. Além disso temos via sanguínea, como doação 
de sangue e órgãos, por isso é feito a triagem na hora de realizar as doações, 
e o uso compartilhado de seringa. Por fim, existe ainda a transmissão 
vertical, que está associada à amamentação. Por ser uma doença que por 
anos pode ser assintomática, essa via de transmissão favorece a 
transmissão de geração em geração familiar. 
2. Quais são as células preferencialmente infectadas pelo vírus? 
As células geralmente infectadas pelo vírus são as do sistema imune, 
especificamente linfócitos TD4, e em alguns casos TCD8, onde o vírus irá 
propiciar o ambiente ideal para sua sobrevivência e proliferação 
3. Por que o HTLV-1, diferente do HIV, não provoca redução significativa 
do quantitativo de linfócitos TCD4+? 
O HTLV-1 é um vírus oncogênico, ou seja, ele não destrói a célula infectada 
para se proliferar. A transmissão é feita via célula-célula. Pelo contrário, ele 
promove a proliferação (expansão clonal) dessas células (TCD4) infectadas. 
Como mecanismos, temos a não detecção do RNAm viral, o que gera uma 
infecção silenciosa dificultando a resposta imune, além de mecanismo para 
impedir a expressão da tax (que é uma proteína viral que o SI utiliza para 
reagir e destruir a célula infectada). Por isso, diferentemente do HIV, o 
HTLV-1 não provoca redução quantitativa de linfócitos TCD4 
4. Discorra sobre o perfil da resposta imune contra o patógeno. (VIDEO 
AULA) 
 
 
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As células infectadas (TCD4) estão imersas no corpo, e realizam expansão 
clonal, além de liberar citocinas, quimiocinas, como INF-y e fatores pró-
inflamatórios. Como resposta, células citotóxicas (TCD8) específicas liberam 
também citocinas e quimiocinas no local. Porém, devido à redução da ação 
dos Treg (liberam IL-10) ocorre um processo inflamatório e uma resposta 
imune desregulada. Dessa forma, o próprio sistema imune destrói não 
apenas células infectadas, mas células sadias, inclusive do tecido local, 
como articulações, e sistema nervoso central, que caracteriza alguns 
agravos que o HTLV-1 pode trazer ao paciente. 
5. Quais os principais quadros clínicos desencadeados pela infecção? 
O HTLV por muitas vezes é assintomático, ou pode demorar anos para 
produzir algum agravo. Apesar de ser uma porcentagem muito baixa (1 a 
5%), a doença pode desencadear leucemia das células T adulto (LTA), 
HAM/TSP (Mielopatia), dentre outros quadros inflamatórios, como artrite 
reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, uveíte. 
6. Quais as manifestações clínicas observadas nos pacientes portadores 
da HAM/TSP? (aprofundar pelo artigo) 
Pacientes que apresentam a paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) 
possuem um comprometimento nervoso, devido às ações autoimunes na 
região lombar. Devido a isso, o paciente pode cursar com merda de 
movimento e sensibilidade dos membros inferiores, disfunções 
esfincterianas, como bexiga neurogênica, além de dor lombar, sinais 
clínicos como Babinski positivo. 
7. Explique os mecanismos hipotéticos associados aos danos no sistema 
nervoso pelo vírus. 
Existem algumas teorias para essa dano ao sistema nervoso provocado pelo 
vírus. Uma teoria afirma que devido à liberação exacerbada de citocinas 
pró-inflamatórias e quimiotáticas, associado à redução da ação do Treg, 
favoreça a passagem de linfócitos TCD4 pela barreira hematocefálica e este 
adentre ao SNC. Com isso, a mesma liberação de substâncias irá gerar a 
destruição das células gliais, e posteriormente os neurônios, com ativação 
dos astrócitos . Ou seja, um processo inflamatório citotóxico autoimune 
provocado pelo vírus. Outra teoria seria a de que os próprios linfócitos TCD8 
citotóxicos destroem o sistema nervoso, que se apresenta infectado. 
 
 
 
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RODÍZIO: INTRODUÇÃO À SEMIOLOGIA 
8. Esquematize um fluxograma para o diagnóstico laboratorial do 
vírus. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Referências: 
• livro Virologia Humana cap 20 (viroses oncogênicas) arquivo enviado