HTLV: Vírus Oncogênico

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O HTLV é um vírus oncogênico, ele 
estabelece uma associação com a célula 
infectada, não a destrói e mantém o ciclo 
replicativo dela. 
Família: retroviridae 
Subfamília: orthoreovirinae 
Gênero: deltaretrovirus 
HTLV-1 (tipos) 
o Cosmopolita 
- A ou transcontinental 
- B ou japonês 
- C (África e Caribe) 
- D (norte da África) 
o Melanésia 
o Zaire 
HTLV-2 (tipos) 
o Htlv-2a ou HTLV-2 Mo (usuários de 
drogas injetáveis na américa do 
norte) 
o HTLV-2b ou HTLV-2 NRA 
o HTLV-2c 
O HTLV é um vírus envelopado com um core 
denso (nucleocapsídeo). Dentro dele, 
existem: 
o 2 cópias de RNA fita simples (+) 
associada a uma molécula de RNAt 
(ele que vai começar a síntese de 
DNA). 
o Enzimas: transcriptase reversa (TR), 
integrasse (IN) e protease (PR). 
O genoma está envolto pela proteína 
associada ao nucleocapsídeo p15, proteína 
do capsídeo p24 e proteína matriz p19. 
Possui um envelope lipoproteíco oriundo da 
célula infectada. Nele, existem 
heterodímeros de glicoproteínas gp46 (de 
superfície) e gp21 (transmembrana). 
(isso é um HTLV 1, olhe direitinho pq mostra 
todas as proteínas) 
Existem 2 proteínas na superfície da célula 
hospedeira que podem ser receptores pro 
HTLV: NRP-1 (neuropilina 1) e GLUT-1 
(transportador de glicose 1). 
1. Adsorção: a proteína de superfície 
g46 interage com a NRP-1 → isso 
muda a conformação da gp (facilita a 
interação com GLUT-1). 
2. É formado um complexo gp-NRP-1-
GLUT-1 → isso induz uma mudança 
conformacional. 
3. Essa mudança permite que o 
envelope viral se funda a membrana 
celular e tem intermédio da gp21. 
4. O genoma viral é liberado dentro da 
célula. 
5. O RNA é transcrito em DNA de fita 
dupla pela enzima TR (ela consegue 
fazer o trabalho de várias enzimas e 
meio que faz o processo todo). 
6. Depois da síntese, esse DNA vai pro 
núcleo e a enzima IN viral insere ele 
no DNA celular. Isso não tem um 
lugar específico pra acontecer. 
A partir daí, esse provírus integrado começa 
a produzir várias coisas: proteínas, enzimas 
etc. 
Nas extremidades 5’ e 3’ do genoma viral 
existem 2 sequências terminais repetidas 
longas (LTR), que tem promotores virais e 
elementos regulatórios. 
Os genomas dos HTLV tem uma capacidade 
muito boa de codificação porque eles usam 
estratégias de expressão gênica, como o 
frameshifting ribossomal (gera a 
poliproteína Gal-Pol) e splicing alternativo. 
Região Gag: é transcrita em → poliproteína 
precursora, que é clivada originando a → 
p19, p24 e p15. 
Uma parte da região Gag se junta com uma 
parte de outra região chama Pol e forma o 
precursor Gag-Pol. 
Essa junção de regiões dá origem as enzimas 
virais PR, TR e IN. 
Gene Env: passa por diversos processos e 
acaba originando as gp46 e gp21 (isso 
acontece no complexo de Golgi). 
A extremidade 3’ é a região pX, ela tem 
sequências de leitura aberta (ORF) que 
codificam fosfoproteínas chamadas rex e tax 
e proteínas acessórias. Ela faz isso a partir de 
um splicing duplo de um RNAm bicistrônico. 
Tax: transativadora da atividade viral. 
HTLV1 → p40; HTLV2 → p37 
Rex: atua como regulador pós-
transcricional. HTLV1 → p27; HTLV2 → p26. 
 
 
 
 
 
 
 
 
A transmissão pode ser: 
o Mãe -> filho (via leite materno) 
o Transfusão sanguínea 
o Contato sexual (principalmente do 
homem para a mulher) 
OBS: a primeira é mais comum em áreas 
endêmicas, como o Japão. 
Infecta principalmente células TCD4+, mas 
também pode infectar TCD8+. 
A disseminação do HTLV ocorre por 
contato celular (célula-célula) e não por 
partículas virais livres. As partículas livres 
por si só já tem uma baixa infecciosidade, 
mas além disso elas não são encontradas no 
soro de indivíduos com HTLV-1. 
A infecção no genoma das TCD4+ pode ser 
silenciosa, isso acontece quando o RNAm 
está na célula, mas não é detectado. Lembre 
que a enzima IN não tem um lugar específico 
pra encaixar no DNA viral no DNA celular, 
então se ela encaixa em um gene que não é 
crítico (importante), a célula continua 
funcional, mesmo estando infectada. 
 
 
 
Ao alterar a funcionalidade da célula TCD4+, 
o patógeno pode modificar a tolerância do 
nosso sistema imune, o que pode levar a 
doenças autoimunes. 
A maioria das infecções por HTLV-1 são 
assintomáticas, mas uma parcela pode 
desenvolver algumas condições (vou falar 
mais pra frente). 
 
 
 
A maioria das proteínas regulatórias e 
acessórias dos 2 vírus tem homologia 
estrutural e funcional, menos: 
p13 e p18 → exclusivas de HTLV1 
p11 → exclusiva de HTLV2 
Mesmo em infecções assintomáticas o 
HTLV-1 provoca alterações na resposta do 
sistema imune. 
A proliferação das células TCD4+ infectadas 
acontece pelo contato célula-célula (a 
célula infectada entra em contato com uma 
célula saudável e a infecta) e de forma 
clonal (as células já infectadas geram outras 
e assim por diante). 
 Quando esse número começa a aumentar, o 
nosso sistema imune começa a produzir 
citocinas inflamatórias. Essas células, no 
entanto, são tóxicas para o nosso corpo e 
para as células infectadas, e por isso gera 
lesões locais ao combatê-las. 
As células leucêmicas dessa patologia são 
derivadas de linfócitos T helper ativados 
(CD4+CD25+). Eles tem um papel 
importante, porque produzem citocinas e 
atuam como linfócitos T reguladores. 
A leucemia nesse caso se desenvolve a partir 
de uma instabilidade genética, que é causada 
por mutações nos genes supressores de 
tumor (p53 e p16) e cromossomo 14. 
A tax é essencial pro aparecimento dessa 
condição. Só que essa proteína é muito 
“procurada” pelo sistema imune. Então as 
próprias células que tem tax, começam a 
diminuir sua quantidade. Isso faz com que 
elas passem meio “despercebidas” pelo 
nosso sistema imune e possam se proliferar. 
FOXP3: aumento de FOXP3, causando 
aumento de Treg, IL-10 e TGF-B. isso tudo 
gera imunossupressão. 
Acontece em 1 a 5% dos infectados, é mais 
frequente em homens. Normalmente, essa 
leucemia acontece uns 30 anos depois da 
infecção. 
Estudos mostram que a leucemia se 
desenvolve principalmente em indivíduos 
infectados no nascimento, ou seja, a idade 
que a pessoa contrai a doença pode ter 
relação com desenvolvimento da leucemia. 
Tem 4 formas clínicas: 
o Indolente: 5% ou mais de linfócitos T 
anormais no sangue; envolve o 
fígado, baço, SNC, ossos e TGI; pode 
afetar pele e/ou pulmões 
o Crônica: linfocitose; pode envolver 
linfonodos, fígado, baço, pulmões etc. 
o Linfomatosa: linfonodomegalia 
o Aguda: linfoademamegalia, 
hepatoesplenomegalia, lesões do 
SNC, cutâneas etc. 
OBS: existe a forma tumoral primária de 
pele, com envolvimento de linfonodos e 
outros órgãos. 
Mesmo com tratamentos, tem prognóstico 
ruim, com sobrevida entre 6-8 meses. 
A proteína tax participa do processo inicial 
da leucemogênese (= início da leucemia): 
o ativa a transcrição de váriiios genes 
celulares. 
o Bloqueia a atividade de reparo do 
DNA 
o Reprime a transcrição do gene que 
forma a proteína B-polimerase que é 
importante no reparo do DNA 
o Expande o pool de células TCD4. Isso 
é importante porque aumenta a 
chance de eventos genéticos 
acontecerem e esses eventos levam a 
malignidade das células. 
o Ela torna as células T (que 
obviamente estão infectadas pelo 
HTLV-1) resistentes à inibição do 
crescimento (ou seja, elas podem 
crescer indefinidamente). 
A superexpressão da tax é desfavorável pra 
célula infectada. Mas ela não é importante 
pra malignidade da célula? É, mas ela chama 
muita atenção das células T citotóxicas do 
sistema imune. Por isso, a própria célula 
leucêmica que contém a tax, tem fatores que 
controlam e podem inibir essa produção. 
HBZ é um outro fator viral que tem funções 
bimodais em 2 formas moleculares 
diferentes (o RNAm para HBZ tem uma 
função e a proteína HBZ tem outra). Ele 
participa da leucemogênese do HTLV-1 
porquena forma de RNAm para HBZ 
promove a proliferação celular. 
A FOXP3 é um fator de transcrição 
relacionado a diferenciação, função e 
homeostase dos linfócitos T regulatórios 
(Treg). Sua expressão também é alterada 
pelo HLTV-1. 
LTA → aumento de FOXP3, causando 
aumento de Treg, IL-10 e TGF-B. isso tudo 
gera imunossupressão. 
PET/MAH → diminuição de FOXP3, IL-10 e 
TGF-B. Essa perda da imunossupressão pode 
aumentar a expressão de doenças porque o 
processo inflamatório causado não é 
controlado. 
Significa paraparesia espástica 
tropical/mielopatia associada ao HTLV-1 
aka PET/MAH. 
Tem progressão rápida e associada a 
processos inflamatórios ativos. 
Carga proviral é a “quantidade” de vírus no 
genoma de uma célula infectada (essa 
definição não tá no livro). 
Uma pessoa com a carga proviral muito 
grande tem maior risco de PET/MAH. 
Carga proviral + proteína tax + fatores 
genéticos que regulam a resposta 
imunológica = desenvolvimento de 
PET/MAH. 
Na PET/MAH e outras doenças inflamatórias 
associadas ao HTLV-1, as células infectadas 
liberam citocinas que induzem danos 
teciduais característicos de cada doença. 
FOXP3: diminuição de FOXP3, IL-10 e TGF-B. 
Essa perda da imunossupressão pode 
aumentar a expressão de doenças porque o 
processo inflamatório causado não é 
controlado. 
A hipótese mais aceita pra PET/MAH é: 
1. Os linfócitos TCD4+ infectados 
migram pro SNC 
2. infectam a população local de células 
3. ativam astrócitos e células da 
micróglia 
4. causa uma reação inflamatória com 
indução de citocinas pró-
inflamatórias e síntese de 
quimiocinas 
5. as células inflamatórias migram pro 
SNC, o que causa uma desregulação 
da barreira hematoencefálica, lesão 
da bainha de mielina e destruição 
axonal 
É uma doença desmielinizante progressiva 
crônica. Entre 0,2 e 5% dos infectados, mais 
frequente em mulheres. 
Sintomas iniciais: fraqueza e rigidez dos 
MMII. 
Outros sintomas: dor lombar, certa perda 
sensorial, incontinência fecal e urinária. 
No liquor de indivíduos com PET/MAH 
existem muitas citocinas pró-inflamatórias e 
linfócitos ativados. 
Uveíte = processo inflamatório nos tecidos 
intraoculares. A uveíte causada por HTLV-1 
é intermédiaria e causa opacidade vítrea 
associada a irite (inflamação da íris) e 
vasculite brandas. 
É uma forma de eczema com caráter crônico 
recidivante. É uma dermatite exsudativa 
grave, que causa crostas no couro cabeludo, 
pescoço, orelhas, axilas e virilha. 
Como a gente já viu, tem várias doenças 
inflamatórias associadas ao HTLV-1 (ex: 
alveolite, artrite etc.). HTLV-1 também pode 
causar manifestações oculares. 
Crianças infectadas podem ter quadros 
relacionados a anemia grave, dermatite 
seborreica, degeneração da retina etc. 
Também podem apresentar: poliomiosite, 
disfunção erétil, bexiga neurogênica, 
síndrome seca etc. 
O HTLV-2 estimula a proliferação de 
linfócitos TCD8+. Existe diferença entre a tax 
do HTLV 1 e 2. Uma das diferenças é que a 1 
tem um domínio que a 2 não tem, só que 
quando implantam esse domínio na tax 2, ela 
adquire características oncogênicas (ou seja, 
esse domínio PDZ pode ser o responsável 
pela ação do HTLV-1). 
Está associada ao HTLV-2. Nela, o DNA 
proviral é encontrado predominantemente 
em células TCD8. 
OBS: existem associações do HTLV-2 com 
síndromes neurológicas tipo PET/MAH, mas 
em um número pequeno de pacientes. 
Triagem sorológica: normalmente é feita por 
ensaio imunoenzimático (EIA/ELISA), que 
pesquisa anticorpos no soro do indivíduo. Só 
que o EIA tem baixa especificidade, podendo 
resultar em falso-positivo. 
Se EIA/ELISA positivo ou indeterminado→ 
confirmação com teste WB. Esse teste além 
de confirmar, consegue diferenciar se é 
HTLV 1 ou 2. 
Critérios do WB: presença de anticorpos 
para p24 e para um produto do gene Env, 
gp46 ou gp61 (a gp61 não é um produto final 
da Env, é intermediário). 
Os virions de HTLV não são facilmente 
detectados no sangue circulante e isso 
diminui a sensibilidade do RT-PCR a ele. 
 
 
Afeta de 15 a 20 milhões de pessoas, sendo a 
maioria assintomática. 
Em regiões endêmicas, a principal via de 
transmissão do HTLV-1 é mãe-filho via leite 
materno, como no Japão. 
Em áreas não endêmicas, a principal via de 
transmissão é por células sanguíneas 
infectadas, tanto pro tipo 1 quanto pro 2. 
A transmissão sexual é a menos eficiente. 
Práticas sexuais anais tem associação com a 
soropositividade. Já a relação com DSTs não 
é muito clara. 
Exposição HTLV-1 via sanguínea: favorece o 
desenvolvimento de PET/MAH 
Exposição HTLV-1 via mucosas: pode estar 
ligada ao desenvolvimento de LTA. 
HTLV-1 
o A taxa de prevalência aumenta com a 
idade da população. 
o Região sudeste e Bahia: maior 
prevalência no Brasil. 
HTLV-2 
o É endêmico na região amazônica, 
sendo o principal subtipo HTLV-2c. 
Ainda não existe vacina. 
Prevenção e controle: utilização de 
preservativos, agulhas e seringas 
esterilizadas; triagem sorológica em 
doadores de sangue e órgãos; campanhas de 
esclarecimento sobre aleitamento. 
Aleitamento materno: a transmissão pode 
ser reduzida pelo congelamento e 
descongelamento do leite (destrói as células 
infectadas) ou pela adoção de leite 
industrializado. 
Fatores de risco no aleitamento materno: 
o Duração 
o CPV do HTLV-1 no sangue 
o CPV do HTLV-1 no leite 
o Quantidade de anticorpos maternos 
o Fatores genéticos 
o PET/HAM 
o Co-infecção por strongyloids