Via das Pentoses Fosfato

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Luan� T Kawakam�
Vi� da� Pent�se� F�sfat�
BCM (J� � Hel�) 21.09.21
- Também chamada de via de fosfogliconato ou desvio da
hexose-monofosfato
- Lembrar que: para 1 molécula de glicose ser metabolizada, precisa
ser fosfolorizada.
- Existe a oxidação do NADP+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo
fosfato **) é o, entra de forma oxidada, é o aceptor de elétrons,
gerando NADPH
NAD + -> NADH
NADP+ -> NADPH
oxidada -> reduzida
- As células que se dividem rapidamente (medula óssea, pele, mucosa
intestinal, tumores), se dividem mais vezes, ou seja, estão fazendo
mais replicação e utilizam a pentose ribose-5-fosfato para fazer
RNA, DNA e coenzimas como ATP, NADH, FADH2 e coenzima A.
- Nesta via que a célula obtém a ribose para formar nucleotídeos.
- Em antineoplásicos, é possível controlar a divisão das células.
- Ocorre na maioria das células
- O principal destino catabólico (via de oxidação) da glicose-6-fosfato
é a degradação glicolítica até piruvato, cuja maior parte é oxidada
pelo ciclo de Krebs -> levando formação de ATP
- A glicose-6-fosfato tem outros destinos catabólicos, que levam a
produtos especializados, necessários para a célula
- Via das pentose-fosfato, no final a célula obterá NADPH (atuará
indiretamente com molécula antioxidante) e biossínteses redutoras
(síntese endógena, em que a molécula que está sendo sintetizada
está sendo reduzida, ocorre na síntese de ácidos graxos e esteróis)
e ribose-5-fosfato (componente de nucleotídeos e coenzimas), NADPH
atua também na proteção celular contra espécies reativas de
oxigênio e na produção de óxido nítrico
- A vias das pentoses fosfato ocorre no CITOSOL.
- Os tecidos em que ocorre a síntese de grande quantidade de ácidos
graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias ou síntese muito
ativa de colesterol e hormônios esteróides (fígado, glândulas supra
renais e gônadas) utilizam o NADPH produzido por essa via.
Luan� T Kawakam�
- Os eritrócitos e as células da córnea e do cristalino estão
diretamente expostos ao oxigênio, e por isso, aos efeitos danosos
dos radicais livres gerados pelo oxigênio
- Por manter um ambiente redutor (alta relação de NADPH para
NADP+ assim como a forma reduzida para a forma oxidada da
glutationa), essas células podem impedir ou recuperar o dano
oxidativo de proteínas, lipídeos e outras moléculas sensíveis
- 2 fases: Fase Oxidativa e Fase não oxidativa
● Fase Oxidativa: Ocorre oxidação
● Fase não Oxidativa: Não ocorre oxidação
FASE OXIDATIVA
Inicia-se com a fase oxidativa, a chegar Glicose na célula, é fosforilada em
Glicose-6-fosfato, que pode seguir diversos caminhos (ex: Via glicolítica
(oxidada até piruvato, se a célula precisa de ATP; o destino depende da
necessidade celular) ou entrar na Via das Pentose-fosfato.
Glicose-6-fosfato é oxidada a um intermediário 6-fosfogliconato -> Há
participação da coenzima NADP+ (sai de NADP+ para NADPH, ou seja, o
NADP é reduzido na Via das Pentoses), (sei que se a molécula é reduzida,
está ganhando elétrons, quem perde OXIDA, quem ganha REDUZ)
6-fosfogliconato -> reduz em Ribulose-5-fosfato (também há oxidação do
NADP+ em NADPH)
Ribulose-5-fosfato forma Ribose-5-fosfato -> Nucleotídeos, coenzimas, DNA,
RNA.
Importância do NADPH mantém os níveis de uma molécula chamada
Glutationa na forma reduzida, que é o GSH! Essa glutationa, que é uma
molécula antioxidante, é importante para células que sofrem dano
oxidativo, como hemácias, células da córnea, células do cristalino, para
proteger desse dano.
NADPH é um doador de elétrons, importante para células que sintetizam
lipídeos: como fígado (colesterol e ácidos graxos), tecido adiposo
(produção ácidos graxos), glândulas mamárias (ácidos graxos), glândulas
supra renais (esteróis) e gônadas (esteróis)
Luan� T Kawakam�
Inicia-se com a Glicose-6-fosfato -> oxidada em 2 reações, formando
6-fosfogliconato -> forma Ribulose-5-fosfato
A partir de Ribulose-5-fosfato -> forma Ribose-5-fosfato
Todas as reações da fase oxidativa são IRREVERSÍVEIS (até a 4)
principalmente a primeira, que é catalisada pela principal enzima da via,
que é a ENZIMA GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE (G6PD), onde é feito
o ponto de controle.
Essa enzima retira do substrato: HIDROGÊNIO! Este hidrogênio que ela
está retirando, é recebido pelo NADP+ e será reduzido em NADPH.
FASE NÃO OXIDATIVA (REVERSÍVEIS)
Ocorre rearranjo de átomos de C, formando intermediários importantes
para outras vias metabólicas (reciclagem), não há oxidação.
A Ribulose-5-fosfato pode se transformar em Ribose-5-fosfato ou na
Xilulose-5-fosfato. Porém, posso rearranjar os intermediários, contanto
que tenha 5 carbonos em cada no final (depende de quantas
ribuloses-5-fosfato) ou seja, se tiver 2 Ribuloses-5-fosfato -> posso formar
2 Riboses-5-fosfato ou 2 Xilulose-5-fosfato, ou 1 Ribose-5-fosfato e
1-Xilulose-5-fosfato; assim como, 2 Ribose-5-fosfato ou outro rearranjo,
pode formar: 1 Sedoeptulose-7-fosfato e 1 Gliceraldeído-3-fosfato e assim
por diante, o importante é o número de carbonos ser igual, podendo
haver rearranjos.
A célula utiliza a Glicose-6-fosfato pois está precisando de NADPH (ativa
via das pentoses), porém por ex: também precisa de ATP (não formada
nessa via, podendo rearranjar as moléculas na fase não oxidativa, para
coincidir de algum intermediário entrar na via glicolítica, para formar o
ATP/Piruvato)
FASE OXIDATIVA
- Chegando à molécula de Glicose-6-fosfato, que sofre oxidação até
chegar em Ribulose-5-fosfato que é isomerizada em Ribose-5-fosfato,
com redução de 2 NADPH.
- Todas essas reações são irreversíveis.
- A principal enzima da via é a enzima que catalisa a primeira reação,
chamada GLICOSE-6-FOSFATO-DESIDROGENASE (G6PD)
- Glicose-6-fosfato (1,2) -> 6-Fosfogliconato (ex 1,2 mostra que há 2
reações)
Luan� T Kawakam�
- Paciente com deficiência de G6PD, ou seja, não consegue catalisar a
conversão de glicose-6-fosfato em , e a
reação ocorre de maneira reduzida ou não ocorre. Assim, não
produzimos NADPH, e também a própria ribulose-5-fosfato, pois se
há bloqueio na primeira reação.
- A lactona é hidrolisada a ácido livre 6-fosfogliconato por uma
lactonase específica, que sofre oxidação e descarboxilação pela
6-fosfogliconato-desidrogenase, para forma a cetopentose
ribulose-5-fosfato;
-
Equação Geral da fase Oxidativa:
Reação de Redução do NADP+
NADPH -> Importante para ác graxos e colesterol, e manter os níveis
glutationa em sua forma reduzida (antioxidante), esta, é tripeptídeo (3 AA)
Glutationa pode estar oxidada ou reduzida.
Glutationa Redutase (GR): Atua reduzindo a glutationa. Quando ela atua, a
ponte dissulfeto é desfeita (S-H) entrou H + (reduzindo), esse H+ veio do
NADPH, que veio pela fase oxidativa da via das pentoses. Se não houver o
NADPH não tem como manter a glutationa na forma oxidativa.
OBS: Se há deficiência da G6PD, não há glutationa reduzida. O stress
oxidativo aumenta! Diminui a ação antioxidante.
Glutationa Oxidada: Ponte dissulfeto (S-S).
Caso Clínico: Hematócrito em 21%, a referência é de 42-50%, perdeu
muitas hemácias.
Poucas hemácias -> pouca hemoglobina -> oxidação tecidual ineficiente ->
menos transporte de oxigênio.
FAVISMO: Condição desencadeada a partir da deficiência da G6PD,
pronunciada quando há ingestão de feijão fava. Os eritrócitos sofrem lise
de 24h a 48h a partir da ingestão do feijão fava, liberando hemoglobina
livre no sangue, podendo resultar em icterícia (aumenta a bilirrubina) e
algumas vezes em falência renal.
Precisa do NADPH -> Produzido na via das pentoses, pelo G6PD.
Se há NADPH -> níveis de glutationa reduzida -> é antioxidante.
Feijão Fava -> Divicina -> aumenta a quantidade do radical livre hidroxil
(que reage com moléculas de lípidos de membrana celular, proteína, DNA).
Luan� T Kawakam�
Ou seja, quanto mais divicina, mais radical hidroxila na hemácia -> Maior o
dano oxidativo.
Dim nos níveis de G6PD -> Não tem níveis compatíveis de NADPH para
manter os níveis fisiológicos de glutationa reduzida. Assim, antes de comer
o feijão fava estava suficiente para manutenção do stress oxidativo da
hemácia!Ingestão de feijão fava, que um dos metabólitos é a divicina, que
contribui para stress oxidativo, assim, faltou glutationa reduzida para
bloquear os danos do stress oxidativo na hemácia, que aumenta.
Aumento de stress oxidativa no eritrócito -> pode acarretar em Anemia
Hemolítica, a hemólise das hemácias)
Def na G6PD, sem NADH não mantém glutationa reduzida, e com isso, pouca
molécula oxidante. Menos GSH -> conteúdo de peróxido de hidrogênio
(H2O2) aumenta, aumento da hidroxila, e consequentemente. Quando
aumenta o peróxido de hidrogênio reage com compostos da bicamada
fosfolipídica, por isso a lise da hemácia.
O oxigênio oxigena o ferro, metahemoglobina. Essa hemoglobina oxigenada
Corpos de HEINZ: Radical livre presente na hemácia, oxida o ferro,
presente na hemoglobina -> formando a metahemoglobina (hemoglobina
oxidada) -> forma os corpos de Heinz.
A atividade da G6PD - Diminui conforme a hemácia envelhece
(hemácias/eritrócitos têm vida útil de 120 dias).
● Precisamos de TIAMINA (Vitamina B1) para formar TPP (coenzima)
que participa da transcetolase.
Síndrome de Wernicke-Korsakoff
Distúrbio causado por uma deficiência grave de tiamina, componente da
TPP. É uma síndrome mais comum entre pessoas etilistas do que na
população em geral, pois o consumo crônico e intenso do álcool interfere
com a absorção intestinal de tiamina.
Etanol -> Diminui absorção de tiamina (vitamina B1) -> Via das pentoses
comprometida pois precisa de tiamina para formar TPP que é ação da
enzima transcetolase.
Não ocorre só em etilistas, pode ocorrer em pessoas com mutação no gene
que codifica a enzima transcetolase, levando menor afinidade à sua
coenzima.
Luan� T Kawakam�
Diversos prejuízos, podendo acarretar em encefalopatia, perda de
coordenação motora, confusão mental.
OBS: Em um paciente com coma alcoólico, esse paciente também terá
quadro de hipoglicemia também, por inibição da gliconeogênese. Recebe
glicose na veia, e junto com a glicose tem vitamina B1, pois com a oferta de
glicose, quando for captada pelas células, deve ser metabolizada pela via
glicolítica e formar piruvato -> Acetil CoA para rodar ciclo de Krebs
Se não tem Tiamina, não tem como converter piruvato em Ach, e esse
piruvato irá formar e acumular mais ácido láctico.
Ofertar B1 para garantir que a glicose também faça conversão do piruvato
em Ach, para não causar acidose láctica no paciente.
Regulação da via das pentoses fosfato
Em jejum, pouco ATP, muito ADP: Pouca energia
Pouca energia -> célula ativa a via glicolítica (glicólise) para aumentar a
produção de ATP!
Pouca energia, e aumento da síntese de ATP, não fazemos síntese de ácido
graxo (ocorre lipólise)
Não uso o NADPH, tenho acumulo de NADPH (não estou sintetizando lipídio)
e pouco NADP+, esse aumento de NADPH inibe a via das pentoses (pois na
via das pentoses, o NADPH é produzido, se já tem acúmulo de NADPH, não
tem por que ativar essa via e produzir ainda mais)
Pós-absortivo: Após a alimentação, a quantidade de ATP na célula está
aumentada, e menos ADP. Consequentemente, tenho mais energia.
Se tenho muito ATP, a glicólise é diminuída, pois não preciso de mais ATP
ainda, diminuindo a via glicolítica.
o AcetilCoa acumula, utilizo para formar ácido graxo. Ou seja, se diminuo a
via glicolítica, sintetizo ácido graxo (citrato acumulado), faço biossíntese
redutora, utilizando NADPH.
Se sintetizar ácido graxo, utilizo NADPH, diminuindo sua concentração, e
aumentando o NADP+. Porém, se aumento NADP+ e pouco NADPH, a inibição
feita na via das pentoses é abolida. Assim, a via das pentoses é estimulada.
- A célula consegue regular pela necessidade celular. Ex: Célula
precisa mais de ribose-5-fosfato do que NADPH, assim, “desliga” fase
oxidativa, e faz somente glicólise e reações da fase não oxidativa.
Luan� T Kawakam�
- Quando são necessários NADPH e Ribose-5-fosfato: Somente a fase
oxidativa está ativada, isomerase converte a ribulose-5-fosfato ->
ribose-5-fosfato
- Célula necessita apenas NADPH: Ambas as fases estão ativadas,
R-5-fosfato é convertido em G-6-fosfato pela via não oxidativa e
reações da glicólise.
Efeitos Warburg
Células tumorais, principalmente as mais agressivas. Oxidam glicose pela
via glicolítica, e ao invés de fazer piruvato formar Ach, faz com que se
forme mais lactato (produz apenas 2 ATPs). Há medicamentos como o
Imatinib, que diminuem a expressão da hexoquinase, bloqueando a via das
pentoses/glicólise.
Tratamento da leucemia mielóide crônica/tumores estromais
gastrointestinais.