Talassemias: tipos e sintomas

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Hematologia Amanda Távora 
 
Constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas que resultam de 
diminuição da velocidade de síntese de cadeias α ou β (Figura 7.3; Tabela 7.2). 
A β-talassemia é mais comum na região do Mediterrâneo, e a α-talassemia, no 
Extremo Oriente. 
Clinicamente, as principais síndromes são: talassemia dependente de 
transfusão (talassemia maior), talassemia com anemia moderada, não 
dependente de transfusão (talassemia intermédia), devida a defeitos 
genéticos variados e o estado de portador de α ou β talassemia (talassemia 
menor). 
 
 
S ÍNDROMES Α-TALASSÊMICAS 
São causadas por deleções, mais raramente por mutações, de genes α-globínicos. Havendo quatro cópias do gene de α-globina, 
a gravidade clínica é dependente do número de genes que faltam ou estão inativos. A perda de todos os quatro genes suprime 
por completo a síntese de cadeia α, e, como esta é essencial, pois faz parte tanto da hemoglobina fetal como da hemoglobina 
do adulto, esse defeito é incompatível com a vida e leva à morte in utero. Três deleções do gene α provocam anemia microcítica 
e hipocrômica moderadamente grave (hemoglobina 7-11 g/dL) com esplenomegalia, que é conhecida como doença da 
hemoglobina H, pois a hemoglobina H (β4) pode ser detectada nos eritrócitos desses pacientes por eletroforese ou em 
preparações de reticulócitos. Na vida fetal, ocorre a Hb Barts (γ4). 
Os traços α-talassêmicos são causados por perda de um ou dois genes e, em geral, não se associam à anemia, embora o volume 
corpuscular médio (VCM) e a hemoglobina corpuscular média (HCM) sejam baixos e a contagem de eritrócitos esteja acima de 
5,5 × 106/mL. Cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) e eletroforese de hemoglobina são normais e é necessária a análise 
de DNA para a certeza do diagnóstico. Formas incomuns de α-talassemia não delecional são causadas por mutações pontuais 
que produzem disfunção dos genes ou, raramente, por mutações que afetam a terminação da tradução, resultando em cadeia 
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alongada e instável (p. ex., Hb Constant Spring). Duas formas raras de α-talassemia estão associadas à deficiência intelectual e 
são causadas por mutação em um gene no cromossomo 16 (ATR-16) ou no cromossomo X (ATR-X), que controlam a transcrição 
do gene da α-globina e de outros genes. 
Α-TALASSEMIA 
Os indivíduos normais têm quatro genes α ativos. As α−talassemias classificam-se em quatro quadros clínicos e de laboratório: 
portador silencioso (três genes ativos), traço α-talassêmico (dois genes α), enfermidade por HbH (resta apenas um gene α ativo) 
(Tabela 28.2). Como há menor síntese de cadeias α, ocorre um excesso de cadeias não α que se tetramerizam formando a HbH 
(b4) no adulto ou Hb Bart’s (γ4) no recém-nascido. 
➔ Hidropisia fetal por Hb Bart’s. No homozigoto de α0-talassemia, como não há síntese de cadeias α, não há HbA nem 
HbF; o hemolisado contém unicamente Hb Bart’s e pequenas quantidades de HbH e Hb Portland (ξ2γ2). Ocorre morte 
intrauterina ao final da gestação ou poucas horas depois do nascimento. Há uma grande hepatoesplenomegalia e edema 
semelhantes aos observados na enfermidade hemolítica do recém-nascido. A enfermidade é frequente no sudeste da Ásia, China 
e Filipinas, não tendo sido observada na América Latina. 
➔ Doença por HbH. Nesses pacientes somente um dos quatro genes α está ativo (Figura 28.3). Na vida adulta predomina 
a HbA, acompanhada de 5-30% de HbH. No período neonatal predomina a HbF com 10-20% de Hb Bart’s e pouca quantidade de 
HbH. A HbH pode ser identificada por eletroforese ou pela coloração supravital de sangue com azul brilhante de cresil. O quadro 
clínico é de uma talassemia maior ou intermediária: anemia hemolítica crônica de gravidade variada, esplenomegalia e 
alterações ósseas. O esfregaço sanguíneo mostra hipocromia e poiquilocitose. A enfermidade foi descrita esporadicamente na 
América Latina, em Portugal e na Espanha. 
➔ Traço α-talassêmico. Corresponde aos heterozigotos de α0-talassemia ou homozigotos α+-talassemia. São clinicamente 
normais, porém apresentam microcitose e hipocromia no sangue, e no período neonatal têm cerca de 5-10% de Hb Bart’s. Na 
vida adulta têm hipocromia, e ferro sérico normal; somente podem ser diagnosticados pela medida da relação sintética α/b de 
0,7 ou por métodos de análise de DNA. 
➔ Portador silencioso. Os heterozigotos de α+talassemia podem ter 1-2% de Hb Bart’s no período neonatal e na vida 
adulta podem ter ligeira hipocromia de detecção difícil, ou o sangue periférico pode ser perfeitamente normal. O único meio 
seguro de detecção é por métodos de DNA. 
Fonte: tratado de hematologia 
GENÉTICA POPULACIONAL DAS TALASSEMIAS – EPIDEMIOLOGIA GERAL 
A distribuição geográfica das talassemias está relacionada a dois fatores: 
a) a origem e a vantagem seletiva das mutações talassêmicas nas regiões onde ocorre malária; 
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b) os movimentos migratórios. 
As talassemias, as hemoglobinopatias estruturais (HbS, HbC, HbE) e a deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase constituem 
variações genéticas das hemácias que conferem aos heterozigotos uma proteção seletiva frente à malária por Plasmodium 
falciparum. Assim, tiveram origem e foram selecionadas diferentes mutações que têm efeito protetor semelhante, alcançando 
altas taxas de prevalência em países mediterrâneos (sul da Europa, Oriente Médio, norte da África), África Tropical, sudeste da 
Ásia, Índia e sul da China. 
Entre as grandes correntes migratórias responsáveis pela introdução dessas enfermidades em outras regiões, podemos apontar: 
a) os escravos negros da África que foram trazidos à América Latina, Caribe e Estados Unidos nos séculos XVI a XVIII, 
responsáveis pela introdução dos genes de HbS, HbC e α-talassemia por deleção; 
b) a migração italiana para os Estados Unidos, Brasil e restante da América do Sul no século XIX e princípio do século XX; 
c) as recentes migrações de caribenhos e africanos para a Inglaterra e França; 
d) os grandes contingentes de cipriotas, indianos e paquistaneses radicados na Inglaterra; 
e) os asiáticos orientais chegados mais recentemente aos Estados Unidos, Canadá e Europa, especialmente originários do 
sudeste asiático. 
A Organização Mundial da Saúde calcula que ocorrem anualmente de 10 mil a 20 mil novos casos de α-talassemia homozigótica, 
e o nascimento de 20 mil a 40 mil crianças com b-talassemia homozigótica, mais da metade deles na Ásia. Na Europa, as maiores 
prevalências de heterozigotos b-talassêmicos ocorrem na Itália (2-15%), Grécia (8%) e Chipre (18%). Na península ibérica a 
distribuição é heterogênea, variando a frequência na população de 0,1 a 2,0%. Estima-se em mais de 4 milhões o número de 
heterozigotos no sul da Europa, e por volta de 200 mil em Portugal e Espanha. Antes da introdução dos programas de diagnóstico 
intrauterino, nasciam anualmente ao redor de 650-700 talassêmicos maiores no sul da Europa, número que já vem diminuindo 
sensivelmente nos últimos anos. A distribuição na América Latina e no Caribe é também bastante heterogênea, sendo os valores 
1-2% os mais frequentemente obtidos na busca de detecção de heterozigotos. Nesses países, a b-talassemia foi introduzida 
principalmente pelos portugueses, espanhóis e italianos. 
Do ponto de vista molecular, apesar de existir grande número de mutações que causam as b-talassemias, apenas um pequeno 
número delas ocorre em cada população. Deste modo, foram descritas cerca de vinte mutações b-talassêmicas entre os 
mediterrâneos, das quais oito são comuns e somente quatro são responsáveis por mais de 80% dos casos observados. No 
entanto, a frequência de cada uma das quatro mutações é diferente nas diversas populações mediterrâneas. O estudo molecular 
das b-talassemias no Brasil corrobora sua origem no mediterrâneo, sendoas três mutações mais comumente observadas no 
país: 
a) a b-talassemia resultante da troca C→T, que produz um código de término prematuro no sítio do aminoácido 39 da cadeia b 
(b39); 
b) a troca G→ A no primeiro nucleotídeo do primeiro íntron (IVS-I nt 1), que impede o processamento do RNA para retirar o 
íntron, impedindo a síntese de cadeias b (b0 – talassemia); 
c) a substituição A→T no sexto nucleotídeo do primeiro íntron (IVS-I nt 6) (chamada inicialmente de b-talassemia portuguesa), 
que determina uma forma benigna de b-talassemia em que a supressão da síntese da cadeia b é apenas parcial. No entanto, no 
nordeste brasileiro (observações iniciais em Pernambuco) há elevada ocorrência da mutação IVS-I nt6 (chamada “portuguesa”), 
fazendo com que a forma clínica mais frequente nessa região do Brasil seja a talassemia intermediária; este quadro populacional 
é, pois, completamente diferente do observado no sul-sudeste. 
Os dados populacionais das α-talassemias são mais complexos. 
As formas sintomáticas graves (hidropisia fetal e hemoglobinopatia H) são comuns na Ásia (Tailândia, China, Indochina). Ao redor 
de 20% dos negros são heterozigotos para a deleção α3.7; no entanto, a doença de HbH é rara e a hidropisia fetal não foi 
observada nesta raça, pois a αo-talassemia (ou seja, a deleção dos dois genes α do mesmo cromossomo) é muito rara entre os 
negros. Nos países mediterrâneos ocorrem αo-talassemia e α+-talassemia por deleção e formas sem deleção; por conseguinte, 
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numerosos exemplos de doença de HbH foram descritos na Grécia, Itália, Espanha e Portugal. No Brasil há descrições de alguns 
casos de doença de HbH (genes de origem negra e mediterrânea). 
A prevalência de α-talassemia heterozigótica do tipo deleção de α3.7 compromete cerca de 20% dos brasileiros negros e dos 
pacientes negros com anemia falciforme. Finalmente, as talassemias e as hemoglobinopatias estruturais não foram até agora 
identificadas em populações de ameríndios não miscigenados, provavelmente devido ao fato de a malária ter sido introduzida 
recentemente na região, depois da chegada dos europeus no século XV. 
S ÍNDROMES Β-TALASSÊMICAS 
Β-TALASSEMIA MAIOR 
A chance de ocorrência em filhos de pai e mãe portadores do traço β-talassêmico é de 1 em 4. Ou não há síntese de cadeia β 
(β0) ou só é sintetizada uma pequena e insuficiente quantidade de cadeias β (β+). O excesso de cadeias α precipita nos 
eritroblastos e nos eritrócitos 
maduros, causando séria 
eritropoese ineficaz e intensa 
hemólise, comuns da doença. 
Quanto maior o excesso de 
cadeias α, mais grave a anemia. A 
produção de cadeias γ ajuda a 
“limpar” o excesso de cadeias α e 
atenua a doença. Mais de 400 
defeitos genéticos já foram 
detectados (Figura 7.8). 
 
Ao contrário da α-talassemia, as 
lesões genéticas são, em sua maioria, mutações pontuais, em vez de deleções de genes. Essas mutações podem ocorrer dentro 
do complexo do próprio gene ou nas regiões promotoras ou amplificadoras. Certas mutações são particularmente frequentes 
em algumas comunidades, o que pode simplificar o diagnóstico pré-natal dirigido para a detecção de mutações no DNA fetal. A 
talassemia maior várias vezes resulta de herança de duas mutações diferentes que afetam a síntese de β-globina (heterozigotos 
compostos). Em alguns casos, ocorre supressão dos genes β, δ e β ou até mesmo β, δ e γ. Em outros, um cruzamento (crossing-
over) desigual produz fusão dos genes δβ, a chamada síndrome Lepore, assim denominada devido ao sobrenome da primeira 
família na qual foi diagnosticada. 
ASPECTOS CLÍNICOS DA B-TALASSEMIA MAIOR 
1- Anemia grave começa a ser notada 3 a 6 meses após o nascimento, quando deve ocorrer a mudança de produção de 
cadeia γ para β. A criança, em geral, passa a apresentar atraso no desenvolvimento, palidez progressiva e abdome 
inchado. 
2- Aumento do fígado e do baço ocorre como resultado da destruição excessiva de eritrócitos, de hematopoese 
extramedular e, posteriormente, da sobrecarga de ferro. O baço grande aumenta as necessidades hemoterápicas, uma 
vez que a destruição e a sequestração de eritrócitos são maiores, além de causar expansão do volume plasmático. 
3- Expansão dos ossos, causada pela intensa hiperplasia eritroide da medula óssea, leva a uma “fácies talassêmica” 
(Figura 7.9) e ao adelgaçamento do córtex de muitos ossos, com tendência a fraturas e à formação de bossas no crânio, 
com aspecto radiológico de “fios de escova” (Figura 7.10). 
4- A talassemia maior é a doença que causa, com maior frequência, sobrecarga transfusional de ferro. Há necessidade 
de transfusões por toda a vida, desde o primeiro ano, salvo se houver cura por transplante de células-tronco. Além 
disso, a absorção de ferro está aumentada pelo baixo nível de hepcidina dependente da liberação de proteínas, como, 
por exemplo, a GDF 15 do número aumentado de eritroblastos primitivos na medula óssea. Na infância, são comuns 
retardos de crescimento e da puberdade; sem tratamento quelante de ferro, há morte por dano cardíaco, 
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precocemente, na adolescência. Os aspectos clínicos, decorrentes da sobrecarga de ferro cardíaca, hepática e 
endócrina, serão discutidos no Capítulo 4. 
5- Infecções ocorrem frequentemente. Na primeira infância, sem reposição transfusional adequada, a anemia predispõe 
a infecções bacterianas. A esplenectomia causa suscetibilidade ao pneumococo, ao Haemophilus e ao meningococo. 
Infecção por Yersinia enterocolitica ocorre particularmente em pacientes com sobrecarga de ferro em tratamento com 
desferroxiamina, e pode causar grave gastrenterite. A sobrecarga de ferro também predispõe a outras infecções 
bacterianas, como, por exemplo, Klebsiella, e a infecções fungais. Pode haver contaminação de vírus pelas transfusões. 
Em decorrência do melhor tratamento quelante atual, as mortes por sobrecarga cardíaca de ferro diminuíram, e as 
infecções passaram a predominar nas estatísticas de mortalidade da talassemia maior. 
6- Doença hepática geralmente se deve à hepatite C, mas a hepatite B também é comum em áreas onde o vírus é 
endêmico. O vírus da imunodeficiência humana (HIV) tem sido transmitido a alguns pacientes por transfusão sanguínea. 
A sobrecarga de ferro também pode causar dano hepático. 
7- Osteoporose pode ocorrer em pacientes bem transfundidos. É mais comum em pacientes diabéticos com anomalias 
endócrinas. 
8- O carcinoma hepatocelular tem a incidência aumentada em pacientes com sobrecarga de ferro e hepatite crônica B 
ou C. Ultrassonografia (ecografia abdominal) e dosagem de alfa-fetoproteína sérica são recomendados nesses pacientes 
a cada 6 meses 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA B-TALASSEMIA MAIOR 
Há uma grave anemia microcítica e hipocrômica, com aumento da contagem de reticulócitos e com eritroblastos, células-alvo 
e pontilhado basófilo na distensão sanguínea. A cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) atualmente é o método de 
primeira linha para diagnosticar distúrbios da hemoglobina. A HPLC ou a eletroforese de hemoglobina mostram ausência ou 
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diminuição extrema de Hb A; quase toda a hemoglobina circulante é Hb F. A porcentagem de Hb A2 é normal, baixa ou levemente 
aumentada. Utiliza-se análise do DNA para identificar o defeito em cada alelo importante no diagnóstico pré-natal. 
TRATAMENTO B-TALASSEMIA MAIOR 
− São necessárias transfusões regulares de glóbulos para manter a hemoglobina sempre acima de 10 g/dL. Em geral, 
são necessárias 2 a 3 unidades a cada 4 a 6 semanas. Sangue fresco, filtrado para remoção de leucócitos, resulta em 
maior sobrevida dos eritrócitos transfundidos e menos reações adversas. O genótipo dos pacientes deveser 
determinado no início do programa de transfusão, para o caso de surgirem anticorpos contra eritrócitos transfundidos. 
− A terapia quelante de ferro é essencial, e a disponibilidade de fármacos aumentou consideravelmente a expectativa 
de vida. 
− Ácido fólico (p. ex., 5 mg/dia) é administrado regularmente se a dieta for pobre. 
− Esplenectomia pode ser necessária para diminuir as necessidades de sangue. Deve ser adiada até que o paciente 
ultrapasse 6 anos de idade, devido ao alto risco de infecções graves após a esplenectomia. 
− Tratamento endocrinológico é feito como reposição, por falência dos órgãos periféricos, ou para estimular a hipófise, 
se a puberdade for retardada. Diabéticos necessitam de tratamento com insulina. Pacientes com osteoporose podem 
necessitar de tratamento adicional com aumento de cálcio e de vitamina D na dieta, administração de bifosfonato e 
terapia endócrina adequada. 
− Imunização contra a hepatite B deve ser feita em todos os pacientes não imunes. O tratamento da hepatite C 
transmitida por transfusão é indicado se forem detectados genomas virais no plasma. 
− Transplante de células-tronco alogênicas oferece uma perspectiva de cura permanente. O índice de sucesso 
(sobrevida a longo prazo livre de talassemia) em pacientes jovens bem quelados, sem fibrose hepática ou 
hepatomegalia, é superior a 80%. O doador é um irmão ou, raramente, outro membro da família ou doador voluntário 
não relacionado com HLA compatível. O fracasso desse tratamento geralmente decorre de recidiva da talassemia, de 
morte (p. ex., por infecção) ou por doença do enxerto versus hospedeiro crônica. 
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TRAÇO Β-TALASSÊMICO (TALASSEMIA MENOR) 
É uma condição comum, em geral assintomática, caracterizada (como o traço α-talassêmico) por um quadro hematológico 
microcítico e hipocrômico (VCM e HCM muito baixos), mas com contagem de eritrócitos alta (> 5,5 × 106/mL) e anemia leve 
(hemoglobina 10-12 g/dL). Em geral, a anemia é mais grave do que no traço α-talassêmico. O aumento de Hb A2 (> 3,5%) 
confirma o diagnóstico. É importante estabelecer e lembrar desse diagnóstico em todos os casos para indicação de 
aconselhamento pré-natal. Se o parceiro também for portador de traço β-talassêmico, há um risco de 25% de nascer uma criança 
com talassemia maior. 
TALASSEMIA INTERMÉDIA (TALASSEMIA NÃO DEPENDENTE DE TRATAMENTO TRANSFUSIONAL ) 
Esta é uma talassemia de gravidade moderada (hemoglobina 7-10 g/dL) sem necessidade de transfusões regulares. Trata-se de 
uma síndrome clínica, pois pode ser causada por uma variedade de defeitos genéticos: 
o β-talassemia homozigótica com produção de mais Hb F do que o normal (p. ex., devido a mutações do gene BCL11A ou 
a defeitos leves na síntese de cadeia β) 
o traço β-talassêmico isolado de gravidade incomum (β-talassemia “dominante”) 
o traço β-talassêmico com leves anomalias na globina, como a Hb Lepore. 
 A coexistência de traço α-talassêmico melhora o nível 
de hemoglobina na β-talassemia homozigótica pela 
diminuição do grau de desequilíbrio de cadeias α : β e, 
assim, de precipitação de cadeias α e da eritropoese 
ineficaz. Ao contrário, pacientes com traço β-
talassêmico e excesso (5 ou 6) de genes α tendem a ser 
mais anêmicos que o normal. 
Pacientes com talassemia intermédia podem apresentar 
deformidades ósseas, hepatomegalia e esplenomegalia, 
eritropoese extramedular (Figura 7.13), úlceras de 
perna, litíase vesicular, osteoporose e tromboses 
venosas. A sobrecarga de ferro é causada por aumento 
de absorção e transfusões ocasionais de ferro (p. ex., 
durante gestação ou infecções, ou indicadas para 
diminuir deformidades ósseas). Quelação de ferro, 
geralmente com fármacos orais, pode mostrar-se 
necessária se a ferritina estiver acima de 800 mg/mL ou 
o ferro hepático acima de 5mg/g. Esplenectomia pode 
ser útil para evitar a necessidade de transfusões. 
Hemoglobinopatia H (α-talassemia com deleção de três genes) é um tipo de talassemia intermédia sem sobrecarga de ferro ou 
hematopoese extramedular. 
ΔΒ-TALASSEMIA 
Envolve falta de produção de cadeias δ e β. A produção de hemoglobina fetal aumenta a 5 a 20% no estado heterozigótico, que 
se assemelha hematologicamente à talassemia menor. No estado homozigótico, está presente apenas Hb F, e o quadro 
hematológico é de talassemia intermédia. 
HEMOGLOBINA LEPORE 
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É uma hemoglobina anormal causada pelo cruzamento (crossing-over) desigual dos genes δ e β, produzindo uma cadeia 
polipeptídica que consiste em uma cadeia δ aminoterminal e uma cadeia β carboxiterminal. A cadeia de fusão δβ é sintetizada 
de maneira ineficiente, e a produção normal de cadeias δ e β é abolida. Os homozigotos apresentam talassemia intermédia, e 
os heterozigotos, traço talassêmico. 
PERSISTÊNCIA HEREDITÁRIA DA HEMOGLOBINA FETAL 
Trata-se de um grupo heterogêneo de doenças genéticas causadas por deleções ou crossing-over, afetando a produção de 
cadeias β e γ, ou, nas formas sem deleção, por mutações pontuais a jusante dos genes de γ-globina ou no gene BCL11A. 
ASSOCIAÇÃO DO TRAÇO Β-TALASSÊMICO COM OUTROS DISTÚRBIOS GENÉTICOS DA HEMOGLOBINA 
A combinação do traço β-talassêmico com o traço de Hb E, em geral, provoca uma síndrome de talassemia maior, dependente 
de transfusão, mas alguns casos apresentam-se como talassemia intermédia. O traço β-talassêmico com o traço de Hb S produz 
um quadro clínico mais próximo de anemia de células falciformes do que de talassemia. O traço β-talassêmico com o traço de 
Hb D causa anemia microcítica e hipocrômica de gravidade variável.