Doenças Monogênicas

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Beatriz Castro e Silva de Albergaria Barreto Medicina - UNIFACS Turma XV 
Os distúrbios monogênicos são causados por mutações 
patogênicas em genes individuais. A mutação pode 
estar presente em ambos os cromossomos de um par 
(um de origem paterna e outro de origem materna) ou 
em apenas um cromossomo do par (combinado com 
uma cópia normal do gene na outra cópia 
cromossômica). 
• Frequentemente causam doenças que seguem um 
dos padrões de herança clássicos em famílias 
(autossômico recessivo, autossômico dominante ou 
ligado ao X). E são referidas como mendelianas 
porque ocorrem em uma proporção 
aproximadamente fixa e previsível na prole de tipos 
específicos de cruzamentos, como as ervilhas de 
jardim estudadas por Gregor Mendel. 
• Em alguns casos, a mutação ocorre no genoma 
mitocondrial, e não no nuclear. 
• A causa é um erro crítico na informação genética 
transportada por um único gene. 
• Distúrbios monogênicos, tais como a fibrose cística, 
a anemia falciforme e a síndrome de Marfan, 
geralmente apresentam padrões de heredogramas 
evidentes e característicos. 
• A maioria desses transtornos é rara, com uma 
frequência que pode ser de até um em 500 a 1.000 
indivíduos, mas em geral muito menos. 
• são responsáveis por uma proporção significativa 
de doenças e mortes. 
Um distúrbio monogênico é aquele determinado 
principalmente pelos alelos de um único locus. 
Doenças Monogênicas: 
 
 ALBINISMO 
Erro na enzima tirosinase, que 
transforma tirosina em Melanina 
(proteína responsável pela 
pigmentação normal da pele 
humana). 
• indivíduos vão apresentar ausência de 
pigmentação. 
• doença autossômica recessiva → par 11. 
 
 
 
 
• Ambos os pais têm que ser pelo 
menos portadores do gene mutado. 
• 3 genótipos possíveis: AA, Aa, aa. 
➢ Afetado: aa 
➢ Normais: AA, Aa. 
Gene Tipos de 
Albinismo 
• Tyrosinase gene OCA1 (OCA1A and OCA1B) 
• P gene OCA2 
• TRP1 gene OCA3 
• HPS gene Hermansky-Pudlak Syndrome 
• CHS gene Chediak Higashi Syndrome 
• OA1 gene X-linked ocular albinism 
É uma DOENÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
 
 
 
 
ACONDROPLASIA 
popularmente conhecida como 
nanismo. É uma condição de 
crescimento ósseo reduzido que 
leva a uma baixa estatura 
• Faz com que o paciente tenha 
os membros curtos, tronco 
largo e estreito, entre outras 
características comuns, que 
podem ser reconhecidas no 
nascimento. 
Beatriz Castro e Silva de Albergaria Barreto Medicina - UNIFACS Turma XV 
• É um distúrbio autossômico 
dominante causado por 
mutações específicas no gene 
FGFR3. 
• O FGFR3 está localizado no 
braço curto (p) do cromossomo 
4, banda p16.3 
• Aproximadamente 80% dos 
casos aparecem como mutações espontâneas. 
• Baixa estatura, membros curtos (rizomelia); 
extremidade proximal (parte superior do braço e 
coxa), cabeça de aparência grande, pode estar 
associada a um pé torto e outras anormalidades 
esquelética dos membros. 
• Mais de 97% dos pacientes com acondroplasia 
apresentam a mesma mutação, uma transição G à A 
no nucleotídeo 1138 do DNA (G1138A), levando à 
substituição de uma glicina por arginina no domínio 
transmembranar do receptor do fator 
decrescimento fibroblástico 3 (FGFR3). 
• A segunda mutação, vista em aproximadamente 
2,5% dos casos, é uma transversão G à C na mesma 
posição 1138 (G1138C) levando à mesma 
substituição de aminoácidos 
• Hipocondroplasia: Rizomelia causada pela mutação 
C1620A também no gene FGFR3. 
• Em homozigose é letal (Alelos letais). 
Existem 3 genótipos possíveis: CC, Cc, cc. 
➢ Normal: cc. 
➢ Afetados: Cc. 
➢ Letal (“nasce morto”): CC 
é uma DOENÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
 
 
 
 FIBROSE CÍSTICA 
Também chamada 
de mucoviscidose, é 
um distúrbio 
causado por 
mutações no gene 
CFTR, que interfere 
na secreção 
glandular (aumento 
na viscosidade da 
secreção). 
O CFTR é um canal iônico que conduz cloreto e 
bicarbonato. Ele é regulado pelo ATP e pela 
fosforilação pela proteína quinase dependente de 
AMPc. O CFTR facilita a manutenção da hidratação das 
secreções das vias aéreas, através do transporte de 
cloreto e inibição da captação de sódio. A disfunção de 
CFTR pode afetar muitos órgãos diferentes, 
particularmente os que secretam muco, incluindo os 
tratos respiratórios superior e inferior, pâncreas, 
sistema biliar, genitália masculina, intestino e 
glândulas sudoríparas. 
As secreções desidratadas e viscosas nos pulmões dos 
pacientes com Fibrose Cística interferem na depuração 
mucociliar (remoção de impurezas), inibem a função 
dos peptídeos antimicrobianos que ocorrem 
naturalmente, proporcionam um meio de crescimento 
para organismos patogênicos e obstruem o fluxo de ar. 
Durante os primeiros meses de vida, essas secreções e 
as bactérias que nelas colonizam iniciam uma reação 
inflamatória. A liberação de citocinas inflamatórias, 
enzimas antibacterianas do hospedeiro e enzimas 
bacterianas prejudica os bronquíolos. Ciclos 
recorrentes de infecção, inflamação e destruição 
tecidual promovem a redução da quantidade de tecido 
pulmonar funcional e por fim levam à insuficiência 
respiratória. 
A perda do transporte de cloreto pelo CFTR no ducto 
pancreático prejudica a hidratação de secreções e leva 
à retenção de enzimas exócrinas no pâncreas. O dano 
provocado por essas enzimas retidas causa, por fim, a 
fibrose do pâncreas. O CFTR também regula a captação 
de sódio e de cloreto do suor à medida que se 
movimenta por todo o ducto sudoríparo. Na ausência 
de CFTR funcional, o suor apresenta um conteúdo de 
cloreto de sódio aumentado, e essa é a base histórica 
da “síndrome de bebê salgado” e do teste diagnóstico 
de cloreto no suor. 
Beatriz Castro e Silva de Albergaria Barreto Medicina - UNIFACS Turma XV 
Em resumo: é um 
distúrbio 
autossômico 
recessivo do 
transporte iônico 
epitelial causado 
por mutações no 
gene do regulador 
da condutância 
transmembrana CF 
(CFTR); 
 
 
 
 
com CFTR 
 
 
 
sem CFTR 
 
 
 
 
 
 
 
É uma DOENÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
- Mutação presente no par 7. 
- Genótipos possíveis são: FF, Ff, ff. 
➢ Normal: FF, Ff. 
➢ Afetado: ff. 
- Os pais têm que ser pelo menos portadores do gene 
mutado. 
 
 
 NEUROFIBROMATOSE TIPO I 
é uma condição pan-étnica 
autossômica dominante, com 
sintomas mais frequentemente 
expressos na pele, olhos, 
esqueleto e sistema nervoso. A 
NF1 resulta de mutações no gene da 
neurofibromina (NF1); 
 
 
• É causada por uma mutação no gene NF1 – 
Cromossomo 17 
• O NF1 é um gene grande que codifica a 
neurofibromina, uma proteína expressa em quase 
todos os tecidos, porém mais abundante no 
cérebro, medula espinal e sistema nervoso 
periférico. 
• Acredita-se que a neurofibromina regule diversos 
processos intracelulares, incluindo a ativação da Ras 
GTPase, controlando, portanto, a proliferação 
celular e atuando como supressor de tumor. 
• A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma doença 
comum do sistema nervoso e apresenta tanto 
penetrância dependente de idade quanto 
expressividade variável dentro da mesma família. 
Alguns adultos podem ter apenas máculas cutâneas 
hiperpigmentadas de formato irregular, conhecidas 
como manchas café com leite, e pequenos tumores 
benignos (hamartomas) 
de íris chamados nódulos 
de Lisch. Outros 
membros da família 
podem apresentar esses 
sinais, além de tumores 
cutâneos benignos 
múltiplos 
(neurofibromas). 
Beatriz Castro e Silva de Albergaria Barreto Medicina - UNIFACS Turma XV 
Mais ainda, outros 
afetados podem 
apresentar um 
fenótipo muito 
mais grave, que 
inclui deficiência 
intelectual, 
neurofibromas 
plexiformes difusos 
ou tumores malignos 
dos músculos ou do 
sistema nervoso, além 
das manchas café com 
leite, nódulos de Lisch e 
neurofibromas. 
os sinais da NF1 podem levar vários anos para surgir. 
Noperíodo neonatal, menos da metade dos 
recém-nascidos afetados exibe sinais sutis da doença, 
como aumento no número de manchas café com leite. 
Ocasionalmente, porém, surgem manchas café com 
leite múltiplas e os nódulos de Lisch, de modo que, na 
vida adulta, os heterozigotos sempre apresentam 
algum sinal da doença. 
Genótipos possíveis: NN, Nf, nn. 
➢ Normal: nn. 
➢ Afetado: NN, Nf. 
 
 
 
 
 PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE 
Penetrância: Porcentagem de indivíduos de uma 
população com um determinado genótipo e que 
exibem um fenótipo associado. 
É o percentual de pessoas em uma determinada idade, 
com um genótipo de predisposição, que se mostram 
afetadas, independentemente da gravidade. Em alguns 
distúrbios, a penetrância é dependente da idade, ou 
seja, pode acontecer em qualquer momento, desde o 
desenvolvimento intrauterino precoce até os anos 
pós-reprodutivos. 
Ex. Algumas condições apresentam letalidade 
pré-natal, enquanto outras podem ser identificadas no 
período pré-natal; alguns distúrbios podem ter seu 
início de forma típica ou exclusiva na infância e na vida 
adulta; 
A penetrância pode ser: 
• Completa: Quando o gene produz o fenótipo 
correspondente sempre que estiver presente em 
condições de se expressar. 
• Incompleta: Quando apenas uma parcela dos 
indivíduos com o mesmo genótipo expressa o 
fenótipo correspondente. 
Um determinado genótipo pode não expressar o 
fenótipo correspondente devido à genes epistáticos ou 
ao efeito do ambiente; 
Expressividade: Corresponde ao modo de expressão 
do alelo, que pode ser uniforme ou variável. 
Se refere à gravidade da expressão do fenótipo entre 
os indivíduos que têm o mesmo genótipo deletério. 
• Uniforme: Ocorre quando um alelo expressa 
sempre um único tipo de fenótipo, de fácil 
reconhecimento. 
• Variável: 
Quando a 
expressão do 
alelo resulta 
no 
aparecimento 
de vários 
padrões de 
fenótipos ou 
vários níveis de 
expressão. 
 
Beatriz Castro e Silva de Albergaria Barreto Medicina - UNIFACS Turma XV 
 EXEMPLO 1: POLIDACTILIA 
(6 dedos)  dominante sobre número normal de 
dedos (5 dedos): 
• penetrância incompleta (60%)  nem todos os 
indivíduos que apresentam o genótipo favorável 
manifestam o fenótipo correspondente (no caso em 
questão, apenas 60% o manifestam); 
• expressividade variável  alguns indivíduos 
possuem dedos extras nas mãos e nos pés; outros, 
apenas nas mãos ou apenas nos pés; outros ainda, 
apenas em uma das mãos ou em um dos pés. 
 
EXEMPLO 2: OSTEOGÊNESE IMPERFEITA 
Também conhecida como doença dos ossos de vidro. 
É uma doença genética e hereditária que se destaca 
por provocar fragilidade nos ossos. Esse defeito 
genético acomete um dos genes que codificam porções 
do colágeno, causando, portanto, deficiência na 
produção dessa proteína. 
 PLEIOTROPIA 
• (do grego pleion e tropos, 
muitas mudanças) 
• é quando várias 
características são 
determinadas pelo mesmo 
gene. 
ex: síndrome de marfan e anemia falciforme 
 SÍNDROME DE MARFAN 
É uma alteração no gene FBN1 
codificador da proteína 
fibrilina, ocasionando a 
dificuldade de visão, tórax 
afundado em funil, ancas largas 
e saídas para a frente, dedos, 
braços e pernas longas. 
Estrutura da fibrilina é alterada, 
perde a função no tecido e 
compromete órgãos e sistemas 
→ Efeito multisistêmico 
 
 ANEMIA FALCIFORME 
• É a mutação no gene 
codificador da hemoglobina, substituindo a 
glutamina por valina (aminoácido que não tem 
efeito sobre a capacidade de transporte de oxigênio 
da hemoglobina falciforme), gerando cegueira, 
falência hepática, 
ataque cardíaco, 
dentre outros. 
• resulta na presença de 
hemácias em formato 
de foice, o que 
compromete o 
transporte de oxigênio e ferro pelo corpo. Afirma-
se que esta doença é um caso de pleiotropia porque 
ela pode desencadear anemia em níveis diferentes, 
sendo a última a que ocasiona o óbito. é 
caracterizada pela alteração dos glóbulos 
vermelhos do sangue, tornando-os parecidos com 
uma foice, daí o nome falciforme. Essas células têm 
sua membrana alterada e rompem-se mais 
facilmente, causando anemia. 
 
Referência: 
Thompson & Thompson genética médica. 8. ed. ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2016.