Aula 4 - Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo

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Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo
- Sistema nervoso subdividido;
- Periférico: fibras aferentes e eferentes;
- Sistema Nervoso Periférico (Motor): Sistema Nervoso Somático (voluntário) e Autônomo (involuntário);
- Sistema Nervoso Autônomo se divide em: Parassimpático, Simpático e Entérico;
- É no Simpático e Parassimpático são anátomo-funcionais;
Divisão Anátomo-Funcional do Sistema Nervoso Autônomo
- Nervos do Parassimpático saem apenas da emergência craniana ou da sacral. Conhecido como divisão crânio-sacral do sistema nervoso.
- Nervos Simpáticos saem apenas da emergência torácica ou lombar. Conhecido como divisão tóraco-lombar.
Unidades Funcionais do Sistema Nervoso Autônomo:
- Via autonômica é estruturada a base de duas fibras;
- Uma que deixa o SNC (neurônio pré ganglionar) e faz inervação com o segundo neurônio (neurônio pós ganglionar);
- Comunicação é chamada de gânglio autonômico (conjunto de corpos celulares fora do SNC).
- Parassimpático: fibra pré-ganglionar é maior, fibra pós-ganglionar é menor;
- Simpático: fibra pré-ganglionar é menor, fibra pós-ganglionar maior.
- Todos os neurônios que deixam a medula são colinérgicos (liberam acetilcolina), fibra pós-ganglionar parassimpática também;
- Fibras pós-ganglionar simpática liberam noradrenalina;
- Fibra pré-ganglionar do parassimpático (porção tóraco-lombar) mais longa que libera acetilcolina na glândula adrenal, liberando adrenalina. Porção do simpático hormonal.
SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
NEUROTRANSMISSORES
- Adrenalina não é neurotransmissor, vem da medula suprarrenal, age como hormônio. Tem grupo metil;
- Noradrenalina é neurotransmissor, vem das terminações nervosas simpáticas. Não tem grupo metil;
- Ambas são catecolaminas (esqueleto básico com grupo catecol e amino);
- Dopamina também é catecolamina, mas não tem muita importância no momento.
Junção Neuroefetora:
- Qualquer catecolamina vem do aminoácido Tirosina;
- Tirosina é captada e entra no neurônio;
- É convertida em noradrenalina;
- Noradrenalina armazenada por um transportador (VMAT – Transportador Vesicular de Monoaminas) para dentro da vesícula sináptica;
- Noradrenalina é liberada por demanda (estímulo) para que a vesícula permita que ela vá para o espaço sináptico;
- Potencial de ação = abertura de canais de cálcio, favorecendo fusão das vesículas na terminação nervosa. Ou seja, o cálcio medeia a exocitose do neurotransmissor;
- Noradrenalina no espaço sináptico ativa receptor para produzir efeito;
- Após ativar o receptor, é removida da sinapse por recaptação por transportador (NET – Transportador de Noradrenalina) que internaliza a noradrenalina novamente;
- Quando é recaptada, já chegou o estímulo na célula pós-sináptica;
- Noradrenalina volta para dentro da vesícula por um processo de reciclagem;
- Resumindo: noradrenalina é sintetizada a partir de tirosina e reciclada depois que liberada;
- Duas vias: síntese e reciclagem. Aumentam a concentração de noradrenalina dentro da vesícula, por isso precisa de uma válvula de escape para evitar o acúmulo desta;
- Válvula de escape mediada pela enzima (MAO – Monoamina Oxidase) que degrada a noradrenalina para um metabólito inativo;
- Noradrenalina ativa receptores adrenérgicos (também ativados pela adrenalina);
- Receptores α: α1, α2;
- Receptores β: β1, β2, β3;
- Variam conforme a localização e efeito causado por eles.
AdrenoReceptores
Receptor adrenérgico β1:
- Localização: miocárdio, no nó sino-atrial (proteína G permite a entrada de cálcio);
- Nó sino-atrial: aumento da frequência cardíaca (efeito cronotrópico positivo);
- Miocárdio (ventrículo esquerdo): aumento da força de contração (efeito inotrópico positivo);
- É um receptor cardio estimulante. 
 
- Localização: células justaglomerulares;
- Libera a secreção de renina, liberando aldosterona (mineralocorticoide), que irá aumentar a retenção hídrica (sódio e água);
- Sistema ativado em situações de hemorragia, desidratação.
Receptor adrenérgico β2:
- Localização: músculo liso (brônquios, trato genitourinário, músculo liso vascular) e nos vasos sanguíneos dos músculos esqueléticos;
- Efeito de relaxamento muscular;
- Fator relaxante de músculo liso;
- Promove bronquiodilatação nos brônquios;
- Promove vasodilatação nos vasos que irrigam o músculo esquelético;
- Promove diminuição da motilidade do útero.
- Localização: fibras musculares esqueléticas;
- Efeito oposto do músculo liso;
- Aumenta a contratilidade (quando ativado pela adrenalina);
- Animais: aumento da força muscular. Humanos: tremor de ansiedade.
Receptor adrenérgico α1:
- Localização: músculo liso vascular, músculo dilatador da pupila, músculo liso prostático, músculo uterina;
- Efeito de contração do músculo liso (oposto ao β2)
- Vasoconstrição: manutenção da pressão arterial (vasos sanguíneos cutâneos e vísceras;
- É por conta dele que a pressão arterial não cai, por causa do tônus que permite a constância;
- Músculo dilatador da pupila com muito receptor α1, levando ao processo de contração, encurtando o músculo e “abrindo”, dilatando a pupila, ou seja, promove a midríase;
- Reação importante em animais de fuga ou luta: pupila aumentada aumenta o campo visual;
- Animal não responsivo na midríase pode ser causado por intoxicação de fármaco que promova a constante contração da pupila;
- Induz contração uterina;
- Importante na hora do parto.
Receptor adrenérgico α2:
- Localização: membrana pré-sináptica de neurônios adrenérgicos;
- Efeitos: diminuição da liberação de noradrenalina periférica e diminuição da descarga simpática (bulbo);
- α2 fecham canais de cálcio, desestimulando a liberação de noradrenalina;
- Feedback negativo: receptor inibitório sobre a liberação de noradrenalina.
FáRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
Classificação:
- Simpaticomiméticos:
· Ação direta: agonistas de adrenoceptores. α1, α2, β1, β1;
· Ação indireta: aumenta liberação de NA, diminui recaptação de NA, diminui metabolismo de NA.
- Simpaticolíticos:
· Ação direta: antagonistas de adrenoceptores. α1, β1, β2.
Simpaticomiméticos de ação direta:
Agonistas de receptores β1:
- Efeito cronotrópico positivo e efeito inotrópico positivo;
- Aumenta a frequência e compensação cardíaca;
- Usos clínicos:
· Descompensação cardíaca (insuficiência cardíaca aguda, pós-cirurgia);
· Estimulante cardíaco em equinos anestesiados;
· Agonistas de receptores β1: isoproterenol e dobutamina.
Agonistas seletivos de receptores β2:
- Relaxamento de músculo liso;
- Promove a broncodilatação em casos de obstrução aérea recorrente (DPOC) por broncoconstrição. 
- Utilizado na interrupção de parto prematuro (tocolítico) que relaxa o músculo liso uterino;
- Agonistas de receptores β2: metaproterenol, formoterol, fenoterol, salbutamol, ritodrina, elembuterol;
- Clembuterol: pode promover tremor muscular;
- Fibras musculares esqueléticas: aumento da contratilidade;
- Em animais aumenta a força muscular;
- Melhora de desempenho e massa muscular em equinos;
- Ganho de massa muscular em animais;
- Se deposita na crina e pelos da causa e é detectável por até 360 dias após a interrupção do uso;
- Nas aves, se deposita nas penas.
Agonistas seletivos de receptores α1:
- Metoxamina, fenilefrina, nafazolina (neosoro);
- Utilizado em casos de vasoconstrição de músculo liso vascular;
- Vai desobstruir, ou seja, promover vasoconstrição;
- Descongestionante nasal, promovendo vasoconstrição, desobstruindo as vias aéreas;
- Utilizado em hipotensão postural crônica;
- Reduz absorção de substâncias anestésicos locais. Diminuição de fluxo sanguíneo minimiza a absorção do fármaco;
- Pode haver toxicidade, causando hipertensão arterial, por exemplo;
- Utilizado para fazer midríase.
- Ergotoxina, ergotamina, ergometrina;
- Ocitócicos: tem capacidade de aumentar motilidade uterina;
- Uso clínico: pós parto, pós-abortamento, metrorragias, retenção de plancenta.
Agonistas seletivos de receptores α2:
- Metildopa, clonidina, xilazina, medetomidina;
- Diminui a liberação de noradrenalinanas terminações simpáticas;
- SNC: diminui a atividade simpática, sedação;
- Humanos: agentes anti-hipertensivos;
- Animais: contenção química (xilazina).
Agonistas não seletivos de receptores α e β:
- Adrenalina (IM ou endovenosa);
- Uso clínico: choque anafilático (vasodilatação sistêmica, causando edema na glote e obstruindo vias aéreas, podendo parar até o coração);
- Atividade alfa: reversão de edema de glote, prevenção de choque;
- Atividade beta: broncodilatação, cardio-estimulante;
- Noradrenalina não produz o mesmo efeito;
- Adrenalina é a substância menos seletiva de todas, pois tem grupo metil:
· α1 = α2
· β1 = β2
· α = β
- Noradrenalina não tem o grupo metil, reduzindo a afinidade pelo receptor β2:
· α1 = α2
· β1 >>> β2
· α > β
Simpaticomiméticos de Ação Indireta:
- Ações farmacológicas:
1. São transportadas para o interior da terminação nervosa pelo transportador de noradrenalina;
2. Sofrem internalização na vesícula;
3. Expulsam a NE da vesícula;
4. Extrusão da NE pelo transportador de noradrenalina;
5. Inibem a MAO
Enquanto o fármaco entra, a NE sai.
- Efedrina, pseudoefedrina (presentes em formulações de antigripais;
- Efeitos clínicos: descongestivo nasal e broncodilatação;
- Uso veterinário: mefentermina; 
- Pode causar efeitos cardiovasculares tóxicos: hipertensão arterial.
Sistema nervoso parassimpático
Neurotransmissores
- Acetilcolina com ação nas terminações pós-ganglionares;
- Junções neuroefetoras parassimpáticas;
- Receptores colinérgicos > efeitos periféricos;
Fisiologia da transmissão colinérgica:
- Precursor de Acetilcolina é a Colina;
- Enzima (ChAT – Colina Acetiltransferase) transfere grupo acetil para a colina, formando a acetilcolina;
- Transportador (VAT – Transportador Vesicular de Acetilcolina) coloca acetilcolina para dentro da vesícula sináptica;
- Liberação ocorre por estimulação;
- Calcio promove exocitose de acetilcolina;
- Acetilcolina atinge o espaço sináptico para atingir os colinoceptores;
- Após ser utilizada, precisa ser removida;
- Remoção da acetilcolina não ocorre por recaptação, mas sim por destruição enzimática/metabolismo;
- Acetilcolinesterase quebra a acetilcolina em colina e acetato;
- Ocorre a reciclagem apenas da colina, que é recaptada e serve de base para a formação de uma nova molécula de acetilcolina;
- Acetato sofre difusão, caindo na corrente sanguínea, indo para o fígado para ser degradado. 
- Receptores colinérgicos: 
· Receptores nicotínicos (presentes na sinapse entre a fibra pré e pós-ganglionar e na medula suprarrenal);
· Receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5) > M2 e M3 são os mais importantes.
colinoceptores
Receptor M2:
- Localização: células do nó sino-atrial;
- Efeitos: diminuição da FC, inibitório;
Receptor M3:
- Localização: músculo liso (brônquios, trato gastrointestinal, genitourinário, constritor da pupila), glândulas e células secretoras (trato respiratório, gastrointestinal, olhos);
- Ativação causa efeito oposto ao M2, ou seja, é excitatório;
- Contração do músculo liso e aumenta secreção de glândulas;
- No brônquio, promove broncoconstrição e secreção de muco;
- No útero, aumenta a motilidade para favorecer o espasmo e fluxo menstrual, causando cólicas;
- No rim, promove a contração de músculo liso, aumentando a secreção glandular. Ex.: eliminação de pedra no rim ocorre por contração do ureter, causando dor;
-No TGI, promove o aumento de secreção salivar, aumenta a motilidade TGI e aumenta a secreção de ácido estomacal;
- Músculo constritor da pupila;
- Promove a contração da pupila, chamada de miose;
- Quando ativado também promove o aumento da secreção lacrimal.
Fármacos que atuam no sistema nervoso parassimpático
Classificação:
- Parassimpaticomiméticos:
· Ação direta: agonistas de colinoceptores;
· Ação indireta: diminui metabolismo de acetilcolina.
- Anticolinérgicos:
· Antagonistas de receptores muscalínicos.
Parassimpaticomiméticos de ação direta:
Agonistas não seletivos de receptores muscarínicos:
- Ésteres de colina:
· Acetilcolina: meia-vida sináptica (acetilcolinesterase) e plasmática (butirilcolinesterase) muito curtas (ms). Uso terapêutico muito reduzido, pois é facilmente degradada/hidrolisada;
· Metacolina e betanecol: mais resistentes à hidrólise (possuem grupo metil).
- Alcaloides naturais:
· Pilocarpina: meia-vida mais longa, melhor absorção;
Tem ocorrência natural em plantas.
Parassimpaticomiméticos de ação indireta:
- Diminui o metabolismo da acetilcolina na sinapse;
- Inibem a acetilcolinesterase, prolongando o tempo de ação da acetilcolina nos receptores;
· Álcoois (ação curta): endrofônio. Uso terapêutico;
· Carbamatos (ação intermediária): neostigmina.;
· Organofosforados (ação longa): escotiofato, sarin, paration, paraoxon, malationa, malaoxon. São tóxicos pois possuem ligações covalentes muito fortes, são inibidores irreversíveis.
Efeitos do aumento no nível de ativação de receptores muscarínicos:
- Aumento da secreção glandular (efeito colateral);
- Favorecimento da contração de músculo liso (pode ter uso terapêutico).
Aplicações clínicas:
- Aumentam o nível de ativação de receptores M3 > favorecimento da contração de músculo liso > atonia de musculo liso:
· Retenção urinária (pós-operatória ou pós parto) que acontece por bexiga neurogênica (perda de contratilidade por lesão medular) > fármaco vai aumentar o tônus;
· Íleo paralítico > fármaco aumenta a atividade intestinal.
Fármacos de ação direta:
- Betanecol: agonista de receptores muscarínicos;
- Neostigmina: inibidor de acetilcolinesterase;
- Ambos possuem ações parecidas;
Toxicidade causada por m2:
- Bradicardia (hipotensão).
Toxicidade causada por m3:
- Cólicas abdominais, diarreia, acidez estomacal;
- Salivação excessiva;
- Incontinência urinária;
- Falta de ar (broncoconstrição, produção de muco);
- Miose, lacrimejando.
Antimuscarínicos:
- Interagem com receptores muscarínicos sem ativá-los;
- Impedem a ligação da acetilcolina;
- Antagonistas competitivos;
- Não tem seletividade;
- Protótipo: substância natural (atropina, vem da planta Atropa Belladona);
- Podem ser naturais ou sintéticos;
- Antimuscarínicos: escopolamina (natural), tolterodina, propantelina, ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio, homatropina (sintéticos);
- Todos possuem o mesmo mecanismo de ação;
- Nenhum deles irão ser seletivos por receptores muscarínicos;
- Escopolamina está dentro da formulação do Buscopan.
Consequência do antagonismo de receptores muscarínicos:
- Bloqueio de receptores M2: aumenta a frequência cardíaca;
- Bloqueio de receptores M3: promove o relaxamento do músculo liso e a redução da secreção glandular;
- Todos eles possuem uso clínico;
- São mais utilizados que os parassimpaticomiméticos.
Aplicações clínicas:
- Bloqueio de M2:
· Parada cardíaca – atropina.
- Bloqueio de M3: 
· Incontinência urinaria, cólica renal e cólica menstrual (diminuem motilidade TGU) – uso de propantelina , escopolamina;
· Obstrução aérea recorrente (promove broncodilatação) – uso de ipratropio;
· Cólica intestinal, diarreia (diminuição da motilidade intestinal) – uso de escopolamina;
· Midríase (Relaxamento de musculo liso) – uso de atropina, hompatropina, tropicamina;
· Obstrução aérea recorrente/DPOC (redução da secreção glandular e redução da produção de muco pelo epitélio brônquico) – uso de ipratrópio.
Bloqueio muscarínico:
- Aumentam a frequencia cardíaca;
- Broncodilataçao;
- Diminui secreçao pulmonar e salivar;
- É uma medicação pré-anestésica.
Toxicidade de antimuscarínicos:
- Bloqueio de M2:
· Taquicardia.
- Bloqueio de M3:
· Constipação;
· Retenção urinaria;
· Boca seca;
· Olhos secos;
· Midríase.
Escopolamina não é recomendada em gatos!